Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by giuliana silveira (giulianagphoto@gmail.com) on 2016-04-13T20:00:53Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_QuimiorreflexoReceptoresAT1.pdf: 3761842 bytes, checksum: 8edb360fbae9ca200efb17af2f631f18 (MD5) / Rejected by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br), reason: Por favor corrija a data do documento. lembre-se a data é a de defesa e não do ano de submissão. on 2016-04-15T13:20:15Z (GMT) / Submitted by giuliana silveira (giulianagphoto@gmail.com) on 2016-04-15T16:50:18Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_QuimiorreflexoReceptoresAT1.pdf: 3761842 bytes, checksum: 8edb360fbae9ca200efb17af2f631f18 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2016-04-27T19:18:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_QuimiorreflexoReceptoresAT1.pdf: 3761842 bytes, checksum: 8edb360fbae9ca200efb17af2f631f18 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-27T19:18:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_QuimiorreflexoReceptoresAT1.pdf: 3761842 bytes, checksum: 8edb360fbae9ca200efb17af2f631f18 (MD5) Previous issue date: 2015 / Neste trabalho investigamos o quimiorreflexo arterial e o possível envolvimento de receptores AT1 na sua modulação em ratos recuperados da restrição proteica pós desmame submetidos ao treinamento físico crônico. Para tanto, ratos Fischer foram divididos em grupos controles sedentários (C105 S) e treinados (C105 T), e recuperados sedentários (R-RP S) e treinados (R-RP T). Os ratos recuperados foram alimentados com dieta hipoproteica (caseína - 8%) por 35 dias após o desmame e, em seguida, recuperados com dieta normoproteica (20%) por 70 dias. Os grupos controles receberam apenas dieta normoproteica por 105 dias. O programa de treinamento físico de natação foi realizado diariamente (5 dias por semana) durante oito semanas, cumprindo normativas de intensidade e volume progressivos. 48 horas após a cirurgia de canulação, a pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) foram registradas em ratos acordados. O quimiorreflexo foi estimulado por injeções intravenosas (i.v.) de KCN (20-160μg/kg) imediatamente antes (basal) e após 75 minutos do bloqueio de receptores AT1 com losartan (20 mg/kg, i.v.). Em ratos sedentários, as respostas pressora e bradiarrítmica evocadas pela dose de 60 μg/kg de KCN foram maiores no grupo R-RP S em relação ao grupo C105 S [25 ± 5 mmHg; -27 ± 9 bpm (C105 S) e 45 ± 4 mmHg e -76 ± 14 bpm (R-RP S)]. A administração de losartan não modificou estas respostas. Em ratos treinados, não foram observadas diferenças na resposta pressora para a mesma dose de KCN entre os grupos R-RP T e C105 T. Contudo, a resposta bradiarrítmica foi maior no grupo C105 T em relação ao grupo R-RP T [-166 ± 44 bpm (C105 T) e -44 ± 36 bpm (R-RP T). O losartan também não alterou a magnitude destas respostas. Em conclusão, a restrição proteica seguida pela recuperação alimentar eleva a sensibilidade do componente cardiovascular do quimiorreflexo arterial por mecanismos que parecem não depender de receptores AT1. O treinamento físico crônico foi capaz de normalizar a sensibilidade do componente pressor do quimiorreflexo arterial em ratos recuperados de restrição proteica pós-desmame sugerindo que o treinamento físico possa estar corrigindo ou compensando alterações do quimiorreflexo arterial geradas pela restrição/recuperação. _____________________________________________________________________________ / ABSTRACT : In the current study, we tested the effects of low protein intake after weaning followed by a recover protocol combined with exercise on cardiovascular responses to chemoreflex activation before and after systemic AT1 receptors blockade. Male Fischer rats were randomly divided into sedentary (C105 S) and trained (C105 T) control groups, and sedentary (R-RP S) and trained (R-RP T) recovered groups. Recovered rats were fed low protein (8% casein) diet for 35 days after weaning and refed normal protein (20%) diet for 70 days. Control rats received normal protein diet for 105 days. The training protocol was performed daily (5 days per week) for 8 weeks. Training volume and intensity were progressively increased along the weeks. 48 hours after cannulation surgery, mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) were acquired by digital recording system in freely moving rats. Chemoreflex was elicited by intravenous (i.v.) KCN (20-160μg/kg) just before and 75 minutes after AT1 receptors blockade with losartan (20 mg/kg, i.v.). In sedentary rats, the pressor and the bradycardic responses elicited by KCN (60 μg/kg) were higher in R-RP S than in C105 S [25 ± 5 mmHg; -27 ± 9 bpm (C105 S) e 45 ± 4 mmHg e -76 ± 14 bpm (R-RP S)]. Losartan did not affect these responses. In trained rats, pressor responses to chemoreflex activation were similar between C105 T and R-RP T. However, the bradycardic response elicited by KCN (60 μg/kg) was higher in C105 T than in R-RP T [-166 ± 44 bpm (C105 T) e -44 ± 36 bpm (R-RP T). Losartan did not affect this response. In conclusion, low protein intake after weaning followed by recover increases the sensitivity of the cardiovascular component of arterial chemoreflex independently of AT1 receptors. Exercise training normalizes the pressor component of arterial chemoreflex in recovered rats.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-12-19Bitstream added on 2014-06-13T21:03:41Z : No. of bitstreams: 1 oliveirajunior_sa_dr_botfm.pdf: 468044 bytes, checksum: fa02d887d4d2b68296ba9de563ab8cab (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Variados agentes moleculares ativam mecanismos determinantes de alterações teciduais do coração, com frequente ocorrência de interação bioquímica entre estímulos distintos, como vigente entre angiotensina II (Ang-II) e insulina. A sinalização molecular principiada pela Ang-II é carreada a partir do acoplamento com receptores do tipo 1 (AT1) e culmina na ativação de proteínas quinases ativadas do mitógeno (MAPK), como extracellular signal-regulated (ERK) e c-Jun N-terminal (JNK). Em analogia, a ação da insulina sobre o receptor de insulina ( RI) determina a estimulação de respostas proliferativas e efeitos vinculados ao metabolismo de macro e micronutrientes. Por meio da ativação de receptores AT1, a Ang-II interfere na sinalização da insulina, regulando a fosforilação de tirosina e dessensibilizando três mensageiros de estímulos metabólicos: o receptor ( RI), o substrato receptor de insulina (IRS) e o peptídeo fosfatidil inositol 3 quinase (PI3K). Embora essas manifestações configurem importantes mecanismos de resistência à insulina na obesidade, não foram encontrados estudos abordando essa relação em modelos experimentais de obesidade exógena. O objetivo deste trabalho foi testar a hipótese de que a obesidade acarreta distúrbios metabólicos, endócrinos e cardiovasculares, incluindo remodelação e resistência insulínica cardíaca, decorrentes da ativação de receptores AT1. Ratos Wistar-Kyoto foram distribuídos em dois grupos: C e OB; ambos os grupos C e OB receberam, respectivamente, dietas padrão e hipercalórica durante 30 semanas. Na sequência, os grupos foram separados em quatro grupamentos: C, C+Los, OB e OB+Los. Ambos os grupos +Los foram tratados com losartan (30 mg/kg/dia), um fármaco antagonista de receptores AT1, no decorrer de cinco semanas,. Subsequentemente, além da... / Several molecular agents trigger cytosolic mechanisms of cardiac remodeling, with common occurrence of biochemical interaction between different stimuli, as observed between angiotensin II (Ang-II) and insulin. The molecular signaling from Ang-II is carried through the coupling of the receptor type 1 (AT1) and culminates in the activation of the mitogen activated protein kinases (MAPK), including extracellular signal-regulated (ERK) and c-Jun N-terminal (JNK). Similarly, the action of insulin on the insulin receptor ( RI) determines the stimulation of proliferative responses and multiple effects linked to metabolism of macro and micronutrients. Through activation of AT1 receptors, Ang-II interferes with insulin signaling by regulating the phosphorylation of three messengers of metabolic stimuli from insulin: the receptor ( IR), insulin receptor substrate (IRS) and phosphatidil inositol 3-kinase (PI3K). Although these events configure important mechanisms of insulin resistance in obesity, there are no studies addressing this relationship in experimental models of exogenous obesity. This study investigated whether obesity causes metabolic, endocrine and cardiovascular diseases, including insulin resistance and cardiac remodeling, due activation of AT1 receptors. Wistar-Kyoto rats (n=40) were subjected to control (C) or hypercaloric diet (OB) for 30 weeks and then assigned to four groups: C, C+Los, OB, and OB+Los. Los-groups received losartan (30mg/kg/day) during five weeks. Afterward, besides the nutritional and biometric analyzes, glycemia, lipids, insulin, leptin and activity of angiotensin-converting enzyme were also evaluated. In vivo cardiovascular study included systolic blood pressure (SBP) and echocardiographic evaluation of ventricular structure and function. Post mortem cardiovascular profile integrated analysis of ventricular... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Antonio Carlos Cicogna / Banca: Julio Sérgio Marchini / Banca: Edilamar Menezes de Oliveira / Banca: Katashi Okoshi / Banca: Sérgio Alberto Rupp Paiva / Resumo: Variados agentes moleculares ativam mecanismos determinantes de alterações teciduais do coração, com frequente ocorrência de interação bioquímica entre estímulos distintos, como vigente entre angiotensina II (Ang-II) e insulina. A sinalização molecular principiada pela Ang-II é carreada a partir do acoplamento com receptores do tipo 1 (AT1) e culmina na ativação de proteínas quinases ativadas do mitógeno (MAPK), como extracellular signal-regulated (ERK) e c-Jun N-terminal (JNK). Em analogia, a ação da insulina sobre o receptor de insulina ( RI) determina a estimulação de respostas proliferativas e efeitos vinculados ao metabolismo de macro e micronutrientes. Por meio da ativação de receptores AT1, a Ang-II interfere na sinalização da insulina, regulando a fosforilação de tirosina e dessensibilizando três mensageiros de estímulos metabólicos: o receptor ( RI), o substrato receptor de insulina (IRS) e o peptídeo fosfatidil inositol 3 quinase (PI3K). Embora essas manifestações configurem importantes mecanismos de resistência à insulina na obesidade, não foram encontrados estudos abordando essa relação em modelos experimentais de obesidade exógena. O objetivo deste trabalho foi testar a hipótese de que a obesidade acarreta distúrbios metabólicos, endócrinos e cardiovasculares, incluindo remodelação e resistência insulínica cardíaca, decorrentes da ativação de receptores AT1. Ratos Wistar-Kyoto foram distribuídos em dois grupos: C e OB; ambos os grupos C e OB receberam, respectivamente, dietas padrão e hipercalórica durante 30 semanas. Na sequência, os grupos foram separados em quatro grupamentos: C, C+Los, OB e OB+Los. Ambos os grupos +Los foram tratados com losartan (30 mg/kg/dia), um fármaco antagonista de receptores AT1, no decorrer de cinco semanas,. Subsequentemente, além da... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Several molecular agents trigger cytosolic mechanisms of cardiac remodeling, with common occurrence of biochemical interaction between different stimuli, as observed between angiotensin II (Ang-II) and insulin. The molecular signaling from Ang-II is carried through the coupling of the receptor type 1 (AT1) and culminates in the activation of the mitogen activated protein kinases (MAPK), including extracellular signal-regulated (ERK) and c-Jun N-terminal (JNK). Similarly, the action of insulin on the insulin receptor ( RI) determines the stimulation of proliferative responses and multiple effects linked to metabolism of macro and micronutrients. Through activation of AT1 receptors, Ang-II interferes with insulin signaling by regulating the phosphorylation of three messengers of metabolic stimuli from insulin: the receptor ( IR), insulin receptor substrate (IRS) and phosphatidil inositol 3-kinase (PI3K). Although these events configure important mechanisms of insulin resistance in obesity, there are no studies addressing this relationship in experimental models of exogenous obesity. This study investigated whether obesity causes metabolic, endocrine and cardiovascular diseases, including insulin resistance and cardiac remodeling, due activation of AT1 receptors. Wistar-Kyoto rats (n=40) were subjected to control (C) or hypercaloric diet (OB) for 30 weeks and then assigned to four groups: C, C+Los, OB, and OB+Los. Los-groups received losartan (30mg/kg/day) during five weeks. Afterward, besides the nutritional and biometric analyzes, glycemia, lipids, insulin, leptin and activity of angiotensin-converting enzyme were also evaluated. In vivo cardiovascular study included systolic blood pressure (SBP) and echocardiographic evaluation of ventricular structure and function. Post mortem cardiovascular profile integrated analysis of ventricular... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Heitor Moreno Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-26T22:21:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paganelli_MariaOndina_M.pdf: 2571838 bytes, checksum: e889f5fa62244c3160c0a7529df8c5f1 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: o objetivo deste estudo foi avaliar se a administração aguda de nicotina altera a resposta hipotensora da bradicinina em ratos Wistar e investigar a participação do Sistema Renina Angiotensina Aldosterona nesta resposta. Curvas doses respostas à bradicinina (0,1; .0,4; 1,6; 6,3; 25 e 100~g/kg, em bolo) foram realizadas antes e após a administração de salina ou nicotina (200~g/kg, em bolo), avaliando-se a pressão arterial média. As curvas dose-resposta à bradicinina individuais gerada em cada experimento foram ajustadas para equação logística usando o programa ALLFIT. Este programa fornece uma estimativa da resposta máxima CEmax) e da dose produzindo 50% do efeito máximo (EDso). Ratos foram pré-tratados oralmente com enalapril (25mg/kgldia) ou losartan (lOmg/kgldia) por duas semanas. Após o prétratamento, os ratos foram avaliados conforme descrito acima. A bradicinina produziu resposta hipotensora dose dependente a qual não foi afetada após administração de salina. A administração de nicotina reduziu o Emax (de -73:1::2,1 para -66:1::1,0 mmHg; p<0,05), mas não alterou o EDso. O prévio tratamento oral com losartan ou enalapril não atenuou a resposta à bradicinina observado após a admi~istração de nicotina. A nicotina reduziu o Emax em ambos os grupos (de -68:1::2,3 para -63:1::1,0 mmHg e de -58:1::2,8 para -43:1::2,3 mmHg, respectivamente; p<0,05), sem alterações significativas de EDso. , porém houve desvio à esquerda da curva dose-resppsta à I BK no grupo enalapril. Assim, estes resultados sugerem que a administração aguda de nicotina pode comprometer a resposta hipotensora induzida pela bradicinina, isto é, dependente do endotélio. E este efeito agudo da nicotina não é influenciado pela inibição da enzima conversora de angiotensina ou pelo antagonista de receptor ATl / Abstract: Nicotine, one of the compounds of cigarette smoke, may contribute to smokinginduced endothelial dysfunction because of its ability to impair endothelium-dependent vasodilatation. We investigated whether the acute administration of nicotine changes the hypotensive responses to bradykinin in rats. The effects of pre-treatment with losartan or enalapril on the nicotine-induced changes in the responses to bradykinin were also evaluated. In study 1, anesthetized rats were cannulated via carotid artery for the measurement of mean arterial pressure (MAP). Dose-response curves to bradykinin (0.1, 0.4, 1.6, 6.4, 25 and 100 ~glkg) were generated before and 10 min after the injection of nicotine (200 flglkg, i. v.) or saline. The individual dose-response curves were fitted to a four-parameter logistic equation using the ALLFIT program, which provided an estimate of the the maximal response CEmax) and of the dose of bradykinin producing the half-maximal response (EDso). In study 2,' rats were pre-treated orally with losartan (10 mglkg/day) or enalapril maleate (25 mglkg/day) for two weeks. Control rats received tap water alone. Blood pressure was measured by the tail-cuff method during the study. After pre-treatment, the rats were anesthetized and used as described in study 1. In study 1, bradykinin produced dose-dependent hypotensive responses which were not affected by treatment with saline. The administration of nicotine decreased the Emax (from -73:f:2,1 to -66:f:I,0 mmHg; P<0.05) but did not affect the EDso. In study 2, orally administered losartan or enalapril did not affect the tail-cuff pressure after two weeks, nor did they affect the dose dependent hypotensives responses to bradykinin. Nicotine decreased the Emax in both groups (from -68:f:2,3 to -63:f:l,0 mmHg, and ITom -58:f:2,8 to -43:f:2,3 mmHg, respectively; P<0.05) ~ithout significantly changing the EDso. These results suggest that the acute administration of nicotine impairs the endothelium-dependent hypotensive responses to BK. This acute effect of nicotine is not influenced by chronic inhibition of the angiotensin converting enzyme or by blockade of the ATI receptors / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Eros Antonio de Almeida / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-27T18:48:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ozaki_MichikoRegina_M.pdf: 17946576 bytes, checksum: ad29577cf2ad2beda37a3618af7a5eca (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: o infarto do miocárdio é conseqüência de grave isquemia do coração, geraJmente, causada por placas ateroscleróticas que se alojam nas coronárias e podem gerar trombos. Muito já se conhece sobre este evento, não havendo segredos da sua evolução natural, desde a apresentação clínica até a terapêutica. Entretanto, a repercussão do infarto do miocárdio sobre a reatividade do aparellio circulatório, no que se refere à sua fase recente, ainda se apresenta obscura. A disfunção endotelial ocorre precocemente na aterosclerose e encontra-se presente em uma outra série de patologias, tais como: hipertensão arterial, diabetes, hipercolesterolemia, insuficiência cardíaca, etc; porém, há controvérsias se o infarto do miocárdio estaria entre elas. Com o intuito de contribuir para o entendimento deste assunto, realizamos este traballio com os seguintes objetivos: 1) Estudar a função endotelial na vigência do infarto experimental do miocárdio em ratos, em sua fase recente; 2) verificar o efeito do inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e do receptor específico de angiotensina (ATI) sobre a função endotelial;. 3) observar a influênciado IECA e do inibidor específico do ATl na mortalidade dos animais. Usou-se 80 ratos wistar machos pesando, entre 350-400 g, os quais foram divididos em oito grupos: grupo controle (RNN), grupo sham (RSS), grupo infarto médio (RIM), grupo infarto grande (RIG), grupo infarto médio e tratado com lisinopril(IECAM), grupo infarto grande e tratado com lisinopril (IECAG), grupo infarto médio tratado com losartan (ATIM) e o grupo infarto grande tratado com losartan (ATIG). O IECA e ATl escolhidos foram lisinopril e losartan, nas doses de 20 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia, respectivamente, sendo estas doses suficiente para a redução de aproximadamente 25% da pressão arterial confirmada pela medida na cauda dos animais. Os medicamentos foram administrados através de intubação orogástrica, dois dias antes de se submeterem à cirurgia e continuando por sete dias após o infarto do miocárdio. O infarto foi realizado por ligadura proximal da coronária descendente anterior esquerda, após toracotomia. Os animais operados foram mantidos em gaiolas com água e alimentação "ad libitum" e sacrificados através de inalação com éter etílico. Verificou-se a presença do infarto do miocárdio através da técnica de coloração com TTC (c1oreto de trifenil tetrazólio) a 1% e o estudo histopatológico foi realizado com coloração pela hematoxilina-eosina. Os infartosforam classificadosem ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The myocardial marction is a consequence of serious ischemia of the heart. It is usually caused by atherosc1erotic plaques which are deposited in the coronaries and generate a thrombus. Although at clinics and therapy we ftequently know what occurred during the natural evolution, what happens in the vascular endothelium in acute myocardial infarction remains obscure. The endothelial dysfunction occurs in atherosc1erosis, hypertension, diabetes, hypercholesterolemia and cardiac failure, but there is controversy whether an infarct occurs over activation of the endothelium or a decrease in endothelium response...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T10:15:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tambascia_RosaCristina_M.pdf: 17822989 bytes, checksum: c7bb549facb465f6ab7a5dc716c122e6 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: A angiotensina II é um importante hormônio regulador das funções renal, cardíaca e vascular, exercendo seus efeitos através de seus receptores transmembrana. Tem importância central no controle da pressão arterial e da volemia e pode estar envolvida na fisiopatogênese da hipertensão arterial. Por outro lado, evidências clínicas e epidemiológicas indicam que a resistência à insulina coexiste com a hipertensão em mais de 50% dos pacientes hipertensos. Esta associação tem sido interpretada como uma indicação de relação causal entre resistência à insulina e a hipertensão arterial. No presente estudo, examinamos o efeito da angiotensina II na sensibilidade à insulina e alguns dos possíveis mecanismos moleculares envolvidos. Ratos Wistar, machos, receberam infusões de angiotensina II (doses de 10 e 40 nglkg/min) e salina (controles) por 6 dias consecutivos. A pressão arterial foi monitorada batimento-batimento em registros diários de uma hora de duração e a sensibilidade à insulina avaliada pelo ITT (teste de Tolerância à Insulina) no quinto dia de infusão. Ao final do sexto dia de infusão de angiotensina II, a insulina plasmática foi dosada. Os animais receberam uma injeção aguda de insulina (6J.lg) e os tecidos (figado e músculo esquelético) foram retirados e homogeneizados após 90 segundos da injeção de insulina. Os extratos teciduais foram submetidos à imunoprecipitação com anticorpos específicos para receptor de insulina (IR) e substrato 1 e 2 do receptor de insulina (IRS-l e IRS-2). O produto desta imunoprecipitação foi separado através de eletroforese em SDS-PAGE e transferido para membrana de nitrocelulose. As proteínas foram então marcadas com anticorpos específicos e associado à proteína A ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: We have examine the influence of long-term infusion of angiotensin II (AII) on insulin sensitivity and action on liver and skeletal muscle of rats. Rats were continuously infused with saline or AlI-lO and 40 ng/kg/min for 6 consecutive days. Arterial pressure (AP) was daily monitored with a computer system (1 hour, beat-to-beat). Insulin sensitivity was evaluated by insulin tolerance test (ITT) performed at the 5th day of AII or saline infusion. Insulin plasma levels were determined at the end of the 6th infusion day. Insulin induced tyrosine phosphorylation of insulin receptor (IR), insulin receptor substrates 1 and 2 (lRSI, IRS2) were evaluated in liver (L) and skeletal muscle (M) at the 6th experimental day...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Mais estudos sobre ações neuromoduladoras das angiotensinas no Sistema Renina Angiotensina (SRA) poderiam melhorar a compreensão de muitas funções e distúrbios do sistema nervoso central. A via de sinalização de PTEN/PI3K/AKT/mTOR que pode ser ativada pela Angiotensina-(1-7) desempenha um papel essencial na regulação do crescimento, metabolismo e sobrevivência das células. Este estudo teve como objetivo identificar e descrever a(s) via(s) metabólica(s) angiotensinérgica(s) principal(is) no hipocampo de camundongos (Mus musculus); Estudar a regulação da cascata de sinalização PTEN/PI3K/Akt/mTOR a partir da ativação com a Ang-(1-7) e realizar ensaios de inibição com o antagonista do receptor Mas. Analisamos também a expressão das enzimas chave da cascata de mTOR, com foco na enzima PTEN. Inicialmente foi realizada a identificação da via metabólica angiotensinérgica no hipocampo de camundongos através do estudo da atividade proteolítica angiotensinérgica com o extrato hipocampal de camundongos Swiss para identificar as enzimas e peptídeos formados a partir de AngI e/ou inibidores em HPLC. Para o estudo da regulação da cascata de sinalização PTEN/PI3K/Akt/mTOR a partir da ativação/inibição do SRA os experimentos foram realizados em células imortalizadas de neuroblastoma denominadas SH-SY5Y e western blotting para determinação dos níveis de PTEN e S6k (total e fosforilada). Nossos resultados mostraram que a caracterização do perfil do sistema angiotensinérgico hipocampal gerou resultados preliminares, em que a partir de AngI, o principal peptídeo formado foi a Ang-(1-7) e, em menor quantidade, a Ang II. Concluímos então que a AngII pode estar sendo formada por carboxipeptidades de forma geral e a Ang-(1-7) pode estar sendo formada por endopeptidases. Além disso, a Ang-(1-7) provoca a diminuição da expressão da PTEN total, bem como, a diminuição da fosforilação da PTEN, e nesse caso, a diminuição da fosforilação significa geração de mais proteína desfosforilada e aumento da atividade fosfatase resultando em efeitos neuroprotetores. Esses resultados nos permitiram observar que em células SH-S5SY, o mecanismo pelo qual a Ang-(1-7) ativa mecanismos neuroprotetores pode estar relacionado com a ativação da enzima PTEN. / Further studies on neuromodulatory actions of angiotensins in the Renin Angiotensin System (RAS) could improve understanding of many central nervous system functions and disorders. The PTEN/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway that can be activated by Angiotensin-(1-7) plays an essential role in regulating cell growth, metabolism and survival. The aim of this study was to identify and describe the main angiotensinergic metabolic pathway(s) in the hippocampus of mice (Mus musculus); Study the regulation of the PTEN/PI3K/Akt/mTOR signaling cascade from activation with Ang-(1-7) and perform inhibition assays with the Mas receptor antagonist. We also analyzed the expression of the key enzymes of the mTOR cascade, focusing on the enzyme PTEN. Identification was initially performed of the angiotensinergic metabolic pathway in the mouse hippocampus was performed by studying the angiotensinergic proteolytic activity with the hippocampal extract of Swiss mice to identify the enzymes and peptides formed from AngI and/or inhibitors in HPLC. For the study of PTEN/PI3K/Akt/mTOR signaling cascade regulation from the activation/inhibition of RAS the experiments were performed on immortalized neuroblastoma cells called SH-SY5Y and western blotting for determination of PTEN and S6k levels (total and phosphorylated). Our results showed that the characterization of the profile of the hippocampal angiotensinergic system generated preliminary results, in which from AngI, the main peptide formed was Ang-(1-7) and, to a lesser extent, Ang II. We conclude that AngII may be formed by carboxypeptids in general and Ang-(1-7) may be formed by endopeptidases. In addition, Ang-(1-7) causes a decrease in total PTEN expression, as well as a decrease in PTEN phosphorylation, in which case the decrease in phosphorylation means generation of more dephosphorylated protein and increased phosphatase activity resulting In neuroprotective effects. These results allowed us to observe that in SH-S5SY cells, the mechanism by which Ang-(1-7) activates neuroprotective mechanisms may be related to the activation of the PTEN enzyme. / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

A prevalência do sobrepeso e da obesidade está aumentando rapidamente no mundo e está presente em indivíduos de todas as faixas etárias, incluindo em crianças, e seus efeitos deletérios tendem a se prolongar até a vida adulta. Um dos modelos experimentais utilizados para se estudar os efeitos da obesidade é a dieta da cafeteria, com alimentos ricos em calorias. O acúmulo de gordura corporal tem sido implicado em distúrbios da função reprodutiva feminina. Resultados prévios evidenciaram uma instalação da puberdade precoce, alterações no ciclo reprodutivo e nas concentrações plasmáticas dos hormônios envolvidos no controle da reprodução e, em conseqüência, redução na ovulação e ciclos anovulatórios em mulheres e ratas que apresentam sobrepeso ou são obesas. A Angiotensina II (Ang II) tem sido relacionada com alterações patológicas associadas à obesidade e está envolvida no controle da reprodução feminina. Assim sendo, o objetivo deste trabalho foi investigar uma possível participação da Ang II, através da administração intraperitoneal (ip) diária a partir do desmame do antagonista losartan do receptor AT1 de Ang II sobre parâmetros reprodutivos, incluindo a instalação da puberdade, o ciclo estral, o comportamento sexual, a ovulação e o perfil dos esteróides gonadais, do hormônio luteinizante (LH) e da prolactina ao longo da tarde do proestro em ratas submetidas à ingestão da dieta da cafeteria a partir do desmame. Para avaliar os efeitos da dieta da cafeteria sobre o metabolismo, realizamos a medida do peso das gorduras retroperitoneal e perigonadal, das concentrações de triglicerídeos e colesteróis total, HDL (lipoproteína de alta densidade) e LDL (lipoproteína de baixa densidade) e realizamos um teste intravenoso (iv) de tolerância à glicose (ivGTT). O presente estudo confirmou dados obtidos em outros protocolos experimentais sobre a antecipação na data da instalação da puberdade e a redução na ovulação de fêmeas obesas, provavelmente induzida pela ausência dos picos de progesterona e do LH. Essas fêmeas apresentaram aumento de gorduras corporais, resistência à insulina, elevadas concentrações de triglicerídeos e LDL e redução no HDL. A administração crônica de losartan evitou a redução na ovulação verificada nas fêmeas do grupo cafeteria, assim como dos picos de LH e de progesterona na tarde do proestro. O losartan parece evitar parcialmente a instalação da puberdade precoce e prolonga ainda mais a fase de diestro 2 do ciclo estral induzidas pela dieta da cafeteria. O comportamento sexual das ratas não foi alterado pelo antagonista do receptor AT1 de Ang II. Esses resultados sugerem que a associação da administração precoce do antagonista losartan de Ang II em ratas submetidas à dieta da cafeteria a partir do desmame, previne a obesidade, da resistência à insulina e do aumento de triglicerídeos e colesterol LDL. O bloqueio dos receptores de Ang II ainda parece contribuir para a antecipação da puberdade e do prolongamento do ciclo estral observado nas fêmeas submetidas à dieta da cafeteria e contribui para inibir os efeitos da dieta sobre o pico pré-ovulatório de LH e de progesterona. / The prevalence of overweight and obesity is increasing rapidly in the world and encompasses individuals of all ages, including children, and its deleterious effects tend to extend to adulthood. One of the experimental models used to study the obesity effects is the cafeteria diet offered to rodents with the objective to develop obesity by the intake of foods rich in calories. Studies have shown that the intake of hypercaloric diets like cafeteria diet induces body fat storage, insulin resistance and improvement of triglycerides and cholesterol levels. Fat pad storage has been implicated in female reproductive disfunctions. Previous results evidenced a precocious onset of puberty, alterations in reproductive cycle and in plasma levels of hormones involved in the control of reproduction as well as a reduction on ovulation and anovulatory cycles in obese or overweight women and female rats. The Angiotensin II (Ang II) has been related to deleterious alterations associated with obesity and studies shown an involvement of Ang II in the control of female reproduction. In this manner, the objective of this work was to investigate a possible participation of Ang II, through the diary intraperitoneal (ip) administration from weaning of the AT1 receptor antagonist losartan, on the effect of the intake of cafeteria diet offered in early life on reproductive parameters, including the onset of puberty, estrous cycle, sexual behavior, ovulation rates and the profile of the gonadal steroids, luteinizing hormone (LH) and prolactin through the proestrous afternoon in female rats. To verify the effects of the cafeteria diet on the metabolism, we measure the retroperitoneal and perigonadal fat pad weights, the triglycerides and total cholesterol, HDL (high density lipoprotein) and LDL (ligh density lipoprotein) and we realized an intravenous (iv) glucose tolerance test (ivGTT). The present study confirmed data obtained in other experimental protocols on the earlier onset of puberty and a reduction of ovulation rates in female rats submitted to cafeteria diet, probably due to the absence of the preovulatory surge on proestrous afternoon of progesterone and of LH observed in this group. These females presented higher fat pads weights, insulin resistance, elevated levels of triglycerides and LDL and reduced levels of HDL. Losartan administration avoided the reduction in ovulation verified in females of cafeteria group, as well as the LH surge on proestrous afternoon. Losartan seems to prevent partially the precocious onset of puberty and promotes and additional increase in the phase 2 of diestrous induced by cafeteria diet. Sexual behavior of female rats was not altered by the antagonist of AT1 receptor of Ang II. These results suggest that the association of precocious administration of antagonist losartan of Ang II in female rats submitted to cafeteria diet since weaning, inhibits the occurrence of fat pad storage, of insulin resistance and of the improvement of triglycerides and cholesterol LDL levels. The Ang II seems to contribute to the earlier onset of puberty and to the prolongation of the estrous cycle of female submitted to cafeteria diet and the administration of losartan revert the inhibitory effects of the cafeteria diet on preovulatory LH and progesterone surges and, in consequence, the ovulation rates of these female rats is reestablished.

A prevalência do sobrepeso e da obesidade está aumentando rapidamente no mundo e está presente em indivíduos de todas as faixas etárias, incluindo em crianças, e seus efeitos deletérios tendem a se prolongar até a vida adulta. Um dos modelos experimentais utilizados para se estudar os efeitos da obesidade é a dieta da cafeteria, com alimentos ricos em calorias. O acúmulo de gordura corporal tem sido implicado em distúrbios da função reprodutiva feminina. Resultados prévios evidenciaram uma instalação da puberdade precoce, alterações no ciclo reprodutivo e nas concentrações plasmáticas dos hormônios envolvidos no controle da reprodução e, em conseqüência, redução na ovulação e ciclos anovulatórios em mulheres e ratas que apresentam sobrepeso ou são obesas. A Angiotensina II (Ang II) tem sido relacionada com alterações patológicas associadas à obesidade e está envolvida no controle da reprodução feminina. Assim sendo, o objetivo deste trabalho foi investigar uma possível participação da Ang II, através da administração intraperitoneal (ip) diária a partir do desmame do antagonista losartan do receptor AT1 de Ang II sobre parâmetros reprodutivos, incluindo a instalação da puberdade, o ciclo estral, o comportamento sexual, a ovulação e o perfil dos esteróides gonadais, do hormônio luteinizante (LH) e da prolactina ao longo da tarde do proestro em ratas submetidas à ingestão da dieta da cafeteria a partir do desmame. Para avaliar os efeitos da dieta da cafeteria sobre o metabolismo, realizamos a medida do peso das gorduras retroperitoneal e perigonadal, das concentrações de triglicerídeos e colesteróis total, HDL (lipoproteína de alta densidade) e LDL (lipoproteína de baixa densidade) e realizamos um teste intravenoso (iv) de tolerância à glicose (ivGTT). O presente estudo confirmou dados obtidos em outros protocolos experimentais sobre a antecipação na data da instalação da puberdade e a redução na ovulação de fêmeas obesas, provavelmente induzida pela ausência dos picos de progesterona e do LH. Essas fêmeas apresentaram aumento de gorduras corporais, resistência à insulina, elevadas concentrações de triglicerídeos e LDL e redução no HDL. A administração crônica de losartan evitou a redução na ovulação verificada nas fêmeas do grupo cafeteria, assim como dos picos de LH e de progesterona na tarde do proestro. O losartan parece evitar parcialmente a instalação da puberdade precoce e prolonga ainda mais a fase de diestro 2 do ciclo estral induzidas pela dieta da cafeteria. O comportamento sexual das ratas não foi alterado pelo antagonista do receptor AT1 de Ang II. Esses resultados sugerem que a associação da administração precoce do antagonista losartan de Ang II em ratas submetidas à dieta da cafeteria a partir do desmame, previne a obesidade, da resistência à insulina e do aumento de triglicerídeos e colesterol LDL. O bloqueio dos receptores de Ang II ainda parece contribuir para a antecipação da puberdade e do prolongamento do ciclo estral observado nas fêmeas submetidas à dieta da cafeteria e contribui para inibir os efeitos da dieta sobre o pico pré-ovulatório de LH e de progesterona. / The prevalence of overweight and obesity is increasing rapidly in the world and encompasses individuals of all ages, including children, and its deleterious effects tend to extend to adulthood. One of the experimental models used to study the obesity effects is the cafeteria diet offered to rodents with the objective to develop obesity by the intake of foods rich in calories. Studies have shown that the intake of hypercaloric diets like cafeteria diet induces body fat storage, insulin resistance and improvement of triglycerides and cholesterol levels. Fat pad storage has been implicated in female reproductive disfunctions. Previous results evidenced a precocious onset of puberty, alterations in reproductive cycle and in plasma levels of hormones involved in the control of reproduction as well as a reduction on ovulation and anovulatory cycles in obese or overweight women and female rats. The Angiotensin II (Ang II) has been related to deleterious alterations associated with obesity and studies shown an involvement of Ang II in the control of female reproduction. In this manner, the objective of this work was to investigate a possible participation of Ang II, through the diary intraperitoneal (ip) administration from weaning of the AT1 receptor antagonist losartan, on the effect of the intake of cafeteria diet offered in early life on reproductive parameters, including the onset of puberty, estrous cycle, sexual behavior, ovulation rates and the profile of the gonadal steroids, luteinizing hormone (LH) and prolactin through the proestrous afternoon in female rats. To verify the effects of the cafeteria diet on the metabolism, we measure the retroperitoneal and perigonadal fat pad weights, the triglycerides and total cholesterol, HDL (high density lipoprotein) and LDL (ligh density lipoprotein) and we realized an intravenous (iv) glucose tolerance test (ivGTT). The present study confirmed data obtained in other experimental protocols on the earlier onset of puberty and a reduction of ovulation rates in female rats submitted to cafeteria diet, probably due to the absence of the preovulatory surge on proestrous afternoon of progesterone and of LH observed in this group. These females presented higher fat pads weights, insulin resistance, elevated levels of triglycerides and LDL and reduced levels of HDL. Losartan administration avoided the reduction in ovulation verified in females of cafeteria group, as well as the LH surge on proestrous afternoon. Losartan seems to prevent partially the precocious onset of puberty and promotes and additional increase in the phase 2 of diestrous induced by cafeteria diet. Sexual behavior of female rats was not altered by the antagonist of AT1 receptor of Ang II. These results suggest that the association of precocious administration of antagonist losartan of Ang II in female rats submitted to cafeteria diet since weaning, inhibits the occurrence of fat pad storage, of insulin resistance and of the improvement of triglycerides and cholesterol LDL levels. The Ang II seems to contribute to the earlier onset of puberty and to the prolongation of the estrous cycle of female submitted to cafeteria diet and the administration of losartan revert the inhibitory effects of the cafeteria diet on preovulatory LH and progesterone surges and, in consequence, the ovulation rates of these female rats is reestablished.

A prevalência do sobrepeso e da obesidade está aumentando rapidamente no mundo e está presente em indivíduos de todas as faixas etárias, incluindo em crianças, e seus efeitos deletérios tendem a se prolongar até a vida adulta. Um dos modelos experimentais utilizados para se estudar os efeitos da obesidade é a dieta da cafeteria, com alimentos ricos em calorias. O acúmulo de gordura corporal tem sido implicado em distúrbios da função reprodutiva feminina. Resultados prévios evidenciaram uma instalação da puberdade precoce, alterações no ciclo reprodutivo e nas concentrações plasmáticas dos hormônios envolvidos no controle da reprodução e, em conseqüência, redução na ovulação e ciclos anovulatórios em mulheres e ratas que apresentam sobrepeso ou são obesas. A Angiotensina II (Ang II) tem sido relacionada com alterações patológicas associadas à obesidade e está envolvida no controle da reprodução feminina. Assim sendo, o objetivo deste trabalho foi investigar uma possível participação da Ang II, através da administração intraperitoneal (ip) diária a partir do desmame do antagonista losartan do receptor AT1 de Ang II sobre parâmetros reprodutivos, incluindo a instalação da puberdade, o ciclo estral, o comportamento sexual, a ovulação e o perfil dos esteróides gonadais, do hormônio luteinizante (LH) e da prolactina ao longo da tarde do proestro em ratas submetidas à ingestão da dieta da cafeteria a partir do desmame. Para avaliar os efeitos da dieta da cafeteria sobre o metabolismo, realizamos a medida do peso das gorduras retroperitoneal e perigonadal, das concentrações de triglicerídeos e colesteróis total, HDL (lipoproteína de alta densidade) e LDL (lipoproteína de baixa densidade) e realizamos um teste intravenoso (iv) de tolerância à glicose (ivGTT). O presente estudo confirmou dados obtidos em outros protocolos experimentais sobre a antecipação na data da instalação da puberdade e a redução na ovulação de fêmeas obesas, provavelmente induzida pela ausência dos picos de progesterona e do LH. Essas fêmeas apresentaram aumento de gorduras corporais, resistência à insulina, elevadas concentrações de triglicerídeos e LDL e redução no HDL. A administração crônica de losartan evitou a redução na ovulação verificada nas fêmeas do grupo cafeteria, assim como dos picos de LH e de progesterona na tarde do proestro. O losartan parece evitar parcialmente a instalação da puberdade precoce e prolonga ainda mais a fase de diestro 2 do ciclo estral induzidas pela dieta da cafeteria. O comportamento sexual das ratas não foi alterado pelo antagonista do receptor AT1 de Ang II. Esses resultados sugerem que a associação da administração precoce do antagonista losartan de Ang II em ratas submetidas à dieta da cafeteria a partir do desmame, previne a obesidade, da resistência à insulina e do aumento de triglicerídeos e colesterol LDL. O bloqueio dos receptores de Ang II ainda parece contribuir para a antecipação da puberdade e do prolongamento do ciclo estral observado nas fêmeas submetidas à dieta da cafeteria e contribui para inibir os efeitos da dieta sobre o pico pré-ovulatório de LH e de progesterona. / The prevalence of overweight and obesity is increasing rapidly in the world and encompasses individuals of all ages, including children, and its deleterious effects tend to extend to adulthood. One of the experimental models used to study the obesity effects is the cafeteria diet offered to rodents with the objective to develop obesity by the intake of foods rich in calories. Studies have shown that the intake of hypercaloric diets like cafeteria diet induces body fat storage, insulin resistance and improvement of triglycerides and cholesterol levels. Fat pad storage has been implicated in female reproductive disfunctions. Previous results evidenced a precocious onset of puberty, alterations in reproductive cycle and in plasma levels of hormones involved in the control of reproduction as well as a reduction on ovulation and anovulatory cycles in obese or overweight women and female rats. The Angiotensin II (Ang II) has been related to deleterious alterations associated with obesity and studies shown an involvement of Ang II in the control of female reproduction. In this manner, the objective of this work was to investigate a possible participation of Ang II, through the diary intraperitoneal (ip) administration from weaning of the AT1 receptor antagonist losartan, on the effect of the intake of cafeteria diet offered in early life on reproductive parameters, including the onset of puberty, estrous cycle, sexual behavior, ovulation rates and the profile of the gonadal steroids, luteinizing hormone (LH) and prolactin through the proestrous afternoon in female rats. To verify the effects of the cafeteria diet on the metabolism, we measure the retroperitoneal and perigonadal fat pad weights, the triglycerides and total cholesterol, HDL (high density lipoprotein) and LDL (ligh density lipoprotein) and we realized an intravenous (iv) glucose tolerance test (ivGTT). The present study confirmed data obtained in other experimental protocols on the earlier onset of puberty and a reduction of ovulation rates in female rats submitted to cafeteria diet, probably due to the absence of the preovulatory surge on proestrous afternoon of progesterone and of LH observed in this group. These females presented higher fat pads weights, insulin resistance, elevated levels of triglycerides and LDL and reduced levels of HDL. Losartan administration avoided the reduction in ovulation verified in females of cafeteria group, as well as the LH surge on proestrous afternoon. Losartan seems to prevent partially the precocious onset of puberty and promotes and additional increase in the phase 2 of diestrous induced by cafeteria diet. Sexual behavior of female rats was not altered by the antagonist of AT1 receptor of Ang II. These results suggest that the association of precocious administration of antagonist losartan of Ang II in female rats submitted to cafeteria diet since weaning, inhibits the occurrence of fat pad storage, of insulin resistance and of the improvement of triglycerides and cholesterol LDL levels. The Ang II seems to contribute to the earlier onset of puberty and to the prolongation of the estrous cycle of female submitted to cafeteria diet and the administration of losartan revert the inhibitory effects of the cafeteria diet on preovulatory LH and progesterone surges and, in consequence, the ovulation rates of these female rats is reestablished.