Introdução: o controle parcial das ações da angiotensina II (Ang-II) pode ser realizado pelo uso de bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA). Seus efeitos pró-aterogênico e prótrombótico têm sido alvo de estudos clínicos e experimentais na literatura científica internacional. Objetivos: avaliar os efeitos antiateroscleróticos e antitrombóticos de bloqueador do receptor da angiotensina II, a irbesartana, em modelo experimental de trombose arterial em coelhos submetidos à desendotelização aórtica e dieta rica em colesterol. Material e Métodos: foram analisados cinqüenta e dois coelhos Nova Zelândia, machos, brancos e pesando, em média, 2,96kg. Todos os animais foram submetidos à desendotelização aórtica por cateter Fogarty 3F e, a seguir, divididos em dois grupos. Ao grupo de tratamento ativo foi administrado irbesartana, na dose de 37,5mg⁄dia, via oral, e, ao grupo controle, placebo. Ambos os grupos receberam, durante vinte e oito dias, dieta rica em colesterol 0.33%. Ao final deste período, os animais foram mortos, após receberem tratamento indutor de trombose à base de veneno da víbora Russelis e adrenalina. Resultados: no grupo irbesartana, oito dos vinte e sete animais (29.6%) desenvolveram trombose arterial, comparativamente a quatorze dos vinte e cinco (56%) no grupo controle (p=0.064). A extensão média de trombose arterial, avaliada por vídeoplanimetria, foi de 78,3±111,4 mm2 no grupo controle, e 10,7±24,5 mm2, no grupo irbesartana (p=0.010). Ocorreu uma redução significativa das lesões ateroscleróticas caracterizadas por fibrose da íntima, fibrose da média e no escore global de lesão vascular nos animais que receberam irbesartana. No grupo irbesartana, a média do colesterol total foi 419.9 ± 377 mg/dl e, no grupo controle, 702.6 ± 279 mg/dl (P=0.004), LDL 340,6 ± 338 mg/dl e 561,7 ± 247 mg/dl (P=0.013), triglicérides 57,8± 28 mg/dl e 107,8± 19 mg/dl (P<0,001) e HDL 163,9 ± 115 mg/dl e 117,5 ± 184 mg⁄dl (P=NS) respectivamente. Conclusões: a irbesartana melhorou o perfil lipídico, reduziu a extensão da trombose arterial e o escore de resposta à lesão vascular, neste modelo experimental de lesão endotelial química e mecânica associados à hipercolesterolemia e vasoconstricção.

O estresse pode influenciar o comportamento reprodutivo em fêmeas, sendo a angiotensina II (Ang II) central um peptídeo que participa das respostas ao estresse e da modulação do comportamento sexual. A amígdala medial (MeA), importante estrutura reguladora deste comportamento, está fortemente envolvida na resposta ao estresse. O presente estudo tem por objetivo avaliar o efeito do estresse agudo por contenção na noite do proestro sobre a receptividade sexual, concentração plasmática de corticosterona e a participação da Ang II e MeA sobre estes efeitos. Foram utilizadas ratas Wistar adultas com ciclos estrais regulares. O protocolo de estresse agudo utilizado foi contenção por 15 min na noite do proestro. A participação da Ang II foi avaliada pela microinjeção de Ang II e antagonistas dos receptores de Ang II (losartan e PD12319) na MeA. Foi avaliado o quociente de lordose e a concentração plasmática de corticosterona em diferentes tempos. O estresse ou a microijeção de Ang II na MeA provocaram significativa redução do comportamento sexual. O bloqueio dos receptores AT1 ou AT2 presentes na MeA preveniram tanto o efeito do estresse como da microinjeção de Ang II neste núcleo sobre a receptividade sexual. O estresse provocou aumento da concentração plasmática de corticosterona e este efeito foi prevenido pelo bloqueio dos receptores AT1 na MeA. Concluímos que o estresse agudo por contenção na noite do proestro reduz o comportamento sexual e ativa o eixo HPA, e estes efeitos são mediados pela Ang II agindo na MeA. / Stress might influence the reproductive behavior in females, and central angiotensin II (Ang II) is a peptide that plays a role in the stress response and in the modulation of sexual behavior. The medial amygdala (MeA), an important structure that regulates this behavior, is strongly involved in the stress response. The aim of the present study was to evaluate the effect of acute restraint stress on the night of proestrus on sexual receptivity, plasma corticosterone concentration and the participation of Ang II and MeA in these effects. Adult female Wistar rats with regular estrous cycles were utilized. The acute stress protocol utilized was the restraint stress for 15 minutes on the night of proestrus. The participation of Ang II was evaluated by injecting Ang II and Ang II receptor antagonists (losartan and PD12319) into the MeA. The lordosis quotient and plasma corticosterone concentration were evaluated. Stress or the microinjection of Ang II into the MeA significantly reduced sexual behavior. The blockade of AT1 or AT2 receptors in the MeA prevented the effect of stress and the effect of Ang II microinjection into this nucleus on sexual receptivity. Stress caused an increase in plasma corticosterone and this effect was prevented by blockade of AT1 receptors in the MeA. We concluded that acute restraint stress on the night of proestrus reduces sexual behavior and activates the HPA, and these effects are mediated by Ang II acting in the MeA.

Resultados controversos têm sido obtidos em estudos experimentais e clínicos com a infusão de insulina e glicose na lesão isquemia-reperfusão, havendo muito á ser esclarecido sobre os mecanismos deste tratamento. No coração, a insulina tem efeitos sobre a utilização dos substratos, fluxo coronariano, atua como antiinflamatório e, propõem-se efeitos diretos na sobrevivência celular; estes efeitos devem-se a ativação da via fosfatidilinositol 3-cinase (PI3k)-Akt. As interações intracelulares entre os sistemas de sinalização da insulina e da angiotensina-II são muitas, salientando-se a possível importância do cross-talk angiotensina-II/insulina. Apesar da popularidade das preparações em corações isolados no estudo das lesões isquemia-reperfusão, diversos protocolos vêm sendo utilizados quanto a duração da isquemia, dificultanto a escolha do melhor período de isquemia para se testar os efeitos de fármacos sobre a recuperação da função cardíaca. Nesse trabalho objetivamos: determinar o melhor tempo de isquemia para investigar a recuperação funcional e a capacidade de resposta do sistema reninaangiotensina (SRA) tecidual em coração isolado e os efeitos da insulina associada a um inibidor do SRA sobre os mecanismos de cardioproteção à lesão isquemia-reperfusão. No estudo 1 investigamos a recuperação funcional e a capacidade de resposta do SRA tecidual em corações isolados e submetidos a diferentes períodos de isquemia. Os corações foram submetidos a diferentes períodos de isquemia global (20, 25 ou 30 min) e reperfundidos (30 min) com diferentes soluções: Krebs-Henseleit (KH) (grupo KH), KH + angiotensina-I (grupo Angio) ou KH + angiotensina-I + captopril (grupo AC). O índice de contratilidade ventricular (dP/dtmax) e o duplo produto foram reduzidos nos corações expostos à 25 min (~73%) e 30 min de isquemia (~80%) vs 20 min de isquemia. A pressão ventricular diastólica (PVD) e a pressão de perfusão (PP) aumentaram nos corações expostos à 25 min (5,5 e 1,08 vezes, respectivamente) e 30 min de isquemia (6 e 1,10 vezes, respectivamente) vs 20 min de isquemia. A angiotensina-I causou uma diminuição no dP/dtmax e no duplo produto (~85-94%) em todos os períodos isquêmicos, e um aumento na PVD e na PP (6,9 e 1,25 vezes, respectivamente) apenas aos 20 min isquemia. O captopril reverteu parcialmente ou totalmente os efeitos da angiotensina-I sobre a recuperação funcional, somente nos períodos 20 e 25 min de isquemia. Esses dados sugerem que a transição de dano pós-isquêmico leve/moderado para severo ocorre após 20 min de isquemia. Dessa forma, 20 min de isquemia é o melhor período de tempo para se estudar os efeitos de abordagens farmacológicas sobre a recuperação funcional. No estudo 2 investigamos os efeitos da insulina associada a um inibidor do SRA sobre os mecanismos de cardioproteção à lesão isquemia-reperfusão. Os corações foram submetidos a um período de isquemia global (20 min) e reperfundidos (30 min) com diferentes soluções: KH (grupo KH), KH + angiotensina-I (grupo Angio), KH + angiotensina-I + captopril (grupo AC), KH + insulina (grupo Insulina), KH + insulina + angiotensina-I (grupo IA) e KH + insulina + angiotensina-I + captopril (grupo IAC). Durante a recuperação, o grupo Angio apresentou uma redução de ~24% na pressão ventricular desenvolvida (PVDes) e de ~29% no dP/dtmáx vs período basal, e apresentou um aumento de ~2,7 vezes na PVD vs período basal, estes efeitos foram revertidos parcialmente ou totalmente pelos tratamentos AC, IA e IAC. O grupo Angio apresentou uma redução de ~24% no duplo produto vs período basal, este efeito foi revertido pelo tratamento IA, que também foi maior vs grupos KH e AC. Os grupos Angio e IA apresentaram um aumento de ~20% na PP vs período basal, e todos os grupos (exceto o insulina) foram maiores vs grupo KH; os grupos AC e IAC não diferiram dos grupos Angio e insulina. A Akt fosforilada foi maior nos grupos insulina e IA vs grupos KH (~47% e ~42%, respectivamente) e Angio (~60% e ~55%, respectivamente), os grupos AC e IAC não diferem dos demais. A AMPK fosforilada foi ~31% maior nos grupos insulina, IA e IAC vs grupos KH, Angio e AC. Os níveis de TBA-RS no grupo KH foram ~73% maior vs outros grupos; a quimiluminescência também foi maior (~2,2 vezes) no grupo KH vs outros grupos, e o grupo IA foi ~35% menor vs grupo Angio. A atividade da SOD não foi alterada pelos tratamentos, mas a atividade da catalase foi ~28% maior no grupo KH vs outros grupos (exceto o IA, P = 0,058) e a atividade da GST foi menor no grupo insulina vs grupos Angio e AC (~45% e ~50%, respectivamente). Os grupos Angio, AC e IAC apresentaram uma menor concentração da Cu/ZnSOD vs grupo KH (~40%, ~43% e ~27%, respectivamente), os grupos insulina e IA não diferem do grupo KH. Nenhum dos tratamentos alterou a concentração das enzimas GST e eNOS, os níveis de NOX ou a translocação do GLUT-4. Assim, a insulina ativa a via PI3k-Akt e parece exercer uma melhor regulação do estado redox celular, podendo ainda ativar a AMPK e ambas atuarem sinergicamente para um melhor perfil metabólico do miocárdio. Desse modo, a insulina administrada no inicio da reperfusão opõe-se aos efeitos deletérios da angiotensina-II e exerce um efeito cardioprotetor.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:33Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-12-31 / O objetivo do presente estudo foi avaliar a participação do sistema renina angiotensina através de avaliações “ in vivo” e “in vitro” na disfunção cardíaca induzida pelo diabetes experimental por estreptozotocina. Foram utilizados ratos Wistar machos (250-300g) divididos em 4 grupos: Controle Saudável (n=9), Controle Enalapril, (n=7, 1m/Kg), Diabético (n=7, STZ, 50mg/Kg ev), e Diabético + Enalapril (n=7). Nos estudos “in vivo” foi avaliada a função ventricular de forma não invasiva pelo ecocardiograma e invasiva pela cateterização do ventrículo esquerdo (VE) no período basal e após sobrecarga de volume e a pressão arterial (PA) de forma direta nos animais acordados. As dosagens bioquímicas incluíram medida da enzima de conversão da angiotensina (ECA) no soro e coração dos ratos, e em cultura primária de fibroblastos cardíacos tratados com glicose no meio de cultura (25 mM). O diabetes induziu perda de peso corporal gradativa ao longo das 4 semanas e hiperglicemia, alterações que não foram atenuadas pelo tratamento com enalapril. Observou-se prejuízo em parâmetros morfométricos (aumento da cavidade do VE, diminuição da espessura do septo intraventricular e da parede posterior do VE) e de função contrátil (redução da fração de ejeção e da velocidade de encurtamento circunferencial; aumento da velocidade média do picoE, do tempo de desaceleração da onda E e do tempo de relaxamento isovolumétrico) no coração dos animais diabéticos (15 e 30 dias). O tratamento com enalapril atenuou tais prejuízos. Na análise funcional invasiva do VE em 30 dias, no período basal, o grupo diabético apresentou redução da pressão sistólica do VE (controle: 134 ± 13 vs diabético 113 ± 14 mmHg*) e da contratilidade do VE, avaliada pela +dP/dt (controle: 9229 ± 1225 vs diabético: 6565 ± 1610 mmHg/seg *) e pela - dP/dt (controle: - 6845± 1002 vs diabético: - 4745 ± 1557 mmHg/seg*), além de aumento da pressão diastólica final do VE (PDF) (controle: 4,98 ± 0,98 vs diabético: 7,36 ± 0,5 mmHg*) quando comparados ao grupo controle. O tratamento com enalapril não modificou esses parâmetros de função do VE no período basal. Além disto, as diferenças observadas entre o grupo controle e o grupo diabético foram mantidas após um protocolo de sobrecarga de volume. Entretanto, os animais diabéticos tratados com enalapril após a sobrecarga de volume apresentaram medidas de função diástólica do VE (PDF e –dP/dt) semelhantes aos valores do período basal, diferentemente do grupo diabético, no qual, ao final do protocolo de sobrecarga, observou-se valores dobrados de PDF em relação ao período basal. A análise direta dos sinais de PA (Windaq, 2KHz) nos animais acordados evidenciou hipotensão e bradicardia nos grupos diabéticos, tratados ou não com enalapril, em relação aos grupos controles. No soro dos animais diabéticos a atividade da ECA utilizando o substrato ZPhe-HHL aumentou em torno de 50% em relação aos animais controles, no entanto, o tratamento com enalapril não inibiu essa atividade. O oposto foi observado no tecido cardíaco: no grupo diabético a atividade da ECA reduziu em torno de 25%, enquanto, o controle tratado não teve inibição da ECA quando comparados ao controle. O grupo diabético tratado com enalapril obteve uma inibição da ECA em torno de 50%(substrato ZPhe-HHL) em relação aos controles tratados ou não. O mesmo perfil foi observado com o substrato HHL no soro e coração. Entretanto, observou-se uma ativação maior da ECA pelo substrato ZPhe, tanto no soro como no coração em relação ao substrato His Leu. Na análise da expressão proteica da ECA por “western blotting” no coração observou-se uma expressão protéica da ECA aumentada nos animais diabéticos e diabéticos tratados em relação aos controles com os dois anticorpos utilizados: alto peso molecular (136KDa) e de baixo peso (69KDa). Os resultados de expressão protéica aumentada da ECA, foram acompanhados de redução da atividade da enzima no tecido cardíaco. A atividade bioquímica da ECA analisada em cultura de fibroblastos cardíacos estava aumentada em torno de 85% após tratamento com glicose. Concluí-se que o diabetes experimental por estreptozotocina induziu prejuízo em parâmetros cardíacos morfométricos e de função sistólica e diastólica de forma semelhante ao que vem sendo documentado em humanos. Porém a intervenção terapêutica com enalapril tanto em 15 quanto em 30 dias de diabetes atenuou essas disfunções sem, no entanto, promover normlaização da PA e frequência cardíaca. O fato da prejuízo da função do VE observada nos animais diabéticos ter sido inibida pelo tratamento com enalapril sugere que a ativação do sistema renina angiotensina tem um papel importante nas disfunções cardiovasculares do diabetes. / The aim of the present study was to elucidate the role of renin angiotensin system, by “in vivo” and “in vitro” evaluation, on cardiac dysfunction induced by streptozotocin experimental diabetes. Male Wistar rats (250-300g) were divided in 4 groups: control (n=9), control + Enalapril, (n=7, 1mg/Kg), diabetic (n=7, STZ, 50mg/Kg ev), and diabetic + Enalapril (n=7). In vivo studies included: echocardiography as a non invasive tool for ventricular function evaluation and catheterization of left ventricle (LV) to evaluate invasively. The last one was performed in basal condition and after a volume overload protocol. Arterial pressure (AP) was measured directly in awake animals. Biochemistry dosage included angiotensin converting enzyme (ACE) activity in serum, heart and primary cardiac fibroblast culture treated with glucose (25 mM). Diabetes induced hyperglicemia and progressive body weight loss during the protocol. These alterations were not attenuated by enalapril treatment. There were impairment on morphometric (increased LV cavity, reduced intraventricular septum thickness and LV posterior wall thickness) and contractile function parameters (reduced ejection fraction and velocity of circumferential shortening; increased mean E peak velocity, E wave desacceleration time and isovolumetric relaxation time) in the diabetic animalshearts (15 and 30 days). Enalapril treatment attenuated these impairments. In the invasive LF evaluation (30 days), in the basal period, diabetic group presented diminished LV systolic pressure (control: 134 ± 13 vs diabetic 113 ± 14 mmHg*) and LV contractility, measured by +dP/dt (control: 9229 ± 1225 vs diabetic: 6565 ± 1610 mmHg/seg*) and by -dP/dt (control: - 6845± 1002 vs diabetic: - 4745 ± 1557 mmHg/seg*), and also enhanced LV end diastolic pressure (EDP) (control: 4,98 ± 0,98 vs diabetic: 7,36 ± 0,5 mmHg*) as compared to control group. Enalapril treatment did not modify these LV functional parameters in the basal period. Furthermore, the differences observed between control and diabetic groups were maintained after the volume overload protocol. However, enalapril treated diabetic animals presented LV diastolic function parameters (PDF e –dP/dt) after the volume overload similar to their resting values. Differently, the diabetic group showed twice PDF values after volume overload in comparison to it basal PDF values. Direct AP signals measurements (Windaq, 2KHz) in awake animals evidenced hypotension and bradycardia in diabetic groups, treated or not with enalapril, when compared to control groups. Diabetic animals’ serum ACE activity using ZPhe-HHL substrate was 50% increased when compared to control animals; however, enalapril treatment did not inhibit this activity. The opposite was observed in heart tissue: ACE activity reduced 25% in diabetic group and control treated group did not present ACE inhibition in relation to control group. Enalapril treated diabetic group showed ~50% ACE (substrate ZPhe-HHL) inhibition in comparison to treated or untreated control groups. Similar profile was evidenced with ACE substrate HHL in serum and heart. However, it was observed higher ACE substrate ZPhe activation, in both, serum and heart, in comparison to ACE substrate His Leu. Heart ACE protein expression by “western blotting” was increased in diabeticgroups (treated and untreated) in relation to control group with two antibodies: high molecular weight (136KDa) and low molecular weight (69KDa). The increased ACE protein expression was accompanied by heart reduced ACE activity. Glucose treatment increased ~85% ACE activity in primary cardiac fibroblast cultures. In conclusion, streptozotocin experimental diabetes induced impairment in morphometric cardiac parameters and in systolic and diastolic function. Similar condition has been reported in humans. Despite of enalapril therapeutic intervation, in 15 and 30 days, had attenuted these dysfunctions in diabetics, it did not induce AP or heart rate normalization. The inhibition of LV function impairments by enalapril treatment suggests that renin angiotensin system activation plays an important role in the diabetic cardiovascular dysfunctions . / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

SANTOS, S. J. M. Estudo comparativo de raízes de Jatropha mollissima sertão/praia, das castanhas de caju (anacardium occidentale l.) de diferentes plantios e estudo in vitro e in silico de compostos com potencial de inibição da enzima conversora de angiotensina. 2014. 59 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by Daniel Eduardo Alencar da Silva (dealencar.silva@gmail.com) on 2014-11-28T19:53:32Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa(jairo@ufc.br) on 2016-01-29T19:52:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-29T19:52:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) Previous issue date: 2014 / Hypertension is a disease that affects millions of people around the world and among its main causative factors include an unhealthy diet, lack of physical exercise and obesity. Inhibition of angiotensin converting enzyme (ACE) has been identified as a therapeutic target for controlling high blood pressure because the octapeptide angiotensin II, which has vasoconstrictor activity, have minimized their activity in blood vessels. Compounds found in the bark of cashew nuts were separated and identified, and their potential for ACE inhibition was studied. It was observed that the anacardic acids possess this activity, being the 3-anacardic acid inhibitor best among the largest phenolic compounds extracted from the bark of cashews. In silico studies are currently performed to predict the bioavailability and the ability to penetrate the central nervous system (CNS) of a drug. We attempted to conduct this study to verify these properties in anacardic acids, as well as compare with other ACE inhibitors. It was observed that the anacardic acids infringe only one of the five rules of Lipinski, and as the rule states that at least three of these requirements must be satisfied, it is concluded that the anacardic acids exhibit good oral bioavailability and CNS penetration. Thus, the search for a cashew that provides a greater mass of LCC per extraction well as a greater amount of anacardic acid per kilogram of LCC becomes important. From this, it was found among five crops of dwarf cashew (CCP-76, CCP- 09, Embrapa-110, Embrapa-119 and Embrapa-109) which could offer a LCC with greater amount of anacardic acids. The cashew labeled CCP-76 gave a higher amount of LCC to about 30 grams per 50 grams of chestnut bark used for extraction and obtained a concentration of 185 grams per kilogram of anacardic acids LCC to be the best extraction of alkylphenols, among studied. In parallel to these studies, we sought to investigate differences existing compounds in Jatropha mollissima grown in different regions, and it was found that the stress of Ceará hinterlands increases the synthesis of substances for their survival. Thus, these plants can be used in preventive medicine, however, further study should be conducted. / A hipertensão arterial é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo e dentre seus principais fatores causadores destacam-se uma dieta pouco saudável, falta de exercícios físicos e obesidade. A inibição da enzima conversora da angiotensina (ECA) foi identificada como um alvo terapêutico para controlar a pressão arterial elevada, pois o octapeptídeo angiotensina II, que possui atividade vasoconstritora, terá sua atividade minimizada nos vasos sanguíneos. Compostos encontrados na casca da castanha de caju foram separados e identificados e seu potencial de inibição da ECA foi estudado. Observou-se que os ácidos anacárdicos possuem essa atividade, sendo o ácido 3-anacárdico o maior inibidor entre os compostos fenólicos extraídos da casca da castanha de caju. Estudos in silico são realizados atualmente para predizer a biodisponibilidade oral e a capacidade de penetração no sistema nervoso central (SNC) de uma droga. Buscou-se realizar este estudo para verificar essas propriedades nos ácidos anacárdico, assim como também, comparar com outros inibidores da ECA. Observou-se que os ácidos anacárdicos violam somente uma das cinco regras de Lipinski, e como a regra estabelece que pelo menos três destes requisitos devam ser satisfeitos, conclui-se que os ácidos anacárdicos apresentam uma boa biodisponibilidade oral e penetração no SNC. Desse modo, a busca por uma espécie de clone que forneça uma maior massa de LCC por extração assim como uma maior quantidade de ácidos anacárdicos por quilograma de LCC se torna importante. A partir disso, verificou-se entre cinco cultivos de cajueiros anões (CCP-76, CCP-09, Embrapa-110, Embrapa-119 e Embrapa-109) o que poderia oferecer um LCC com maior quantidade de ácidos anacárdicos. O cajueiro identificado como CCP-76 forneceu uma maior quantidade de LCC com cerca de 30 gramas para cada 50 gramas de casca de castanha utilizada para extração e se obteve uma concentração de 185 gramas de ácidos anacárdico por quilograma de LCC, sendo o melhor para extração dos alquilfenóis, entre os estudados. Em paralelo a esses estudos, procurou-se verificar a diferença de compostos existentes na raiz de Jatropha mollissima cultivada em regiões diferentes e verificou-se que o estresse do sertão cearense aumenta a síntese de substâncias para a sua sobrevivência, sendo a raiz a região da planta escolhida por ser rica em metabolitos secundários. Assim, essas plantas podem ser utilizadas na medicina preventiva, porém, estudos mais profundos devem ser realizados.

COSTA, Pedro Henrique Sá. Modulação da via das guanilinas pelo enalapril em ratos submetidos à nefrectomia 5/6. 2015. 102 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Maria Carvalho (lolitaprado@ufc.br) on 2015-04-16T14:08:40Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_phscosta.pdf: 2066947 bytes, checksum: 099ac524cd0a6182cb5cb296ff964f79 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Carvalho(lolitaprado@ufc.br) on 2015-04-16T14:08:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_phscosta.pdf: 2066947 bytes, checksum: 099ac524cd0a6182cb5cb296ff964f79 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-16T14:08:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_phscosta.pdf: 2066947 bytes, checksum: 099ac524cd0a6182cb5cb296ff964f79 (MD5) Previous issue date: 2015 / A doença renal crônica (DRC) é caracterizada pela perda normalmente lenta, progressiva e irreversível da função renal. Sugere-se que, nesta patologia, a resposta natriurética do organismo à ingestão de sal e a expansão de volume encontra-se reduzida em consequência da lesão dos néfrons. Nesse contexto, mostram-se necessários estudos que estabeleçam uma relação entre a DRC e a regulação de peptídeos natriuréticos, como guanilina (Gn), uroguanilina (UGn) e peptídeo natriurético atrial (PNA), e o efeito da angiotensina II (AngII) sobre a regulação destes peptídeos. Assim, buscou-se avaliar uma possível modulação da via das guanilinas pelo enalapril no modelo de nefrectomia 5/6 (nx5/6). Utilizou-se ratos Wistar, machos, com peso entre 250-300g. Os animais foram divididos em 4 grupos (n=8): grupos controle sem tratamento ou tratado com enalapril (10mg/kg v.o.) (SHAM e SHAM+E) e grupos submetidos à nx 5/6 sem tratamento ou tratado com enalapril (10 mg/kg v.o.) (Nx e Nx+E). Ao final da 10ª semana após a cirurgia, foram determinados alguns marcadores de função renal. As amostras de rim foram encaminhadas para análise histológica e avaliação expressão de RNAm para Gn, UGn, PNA e dos receptores da guanilato ciclase de membrana, GC-A e GC-C e do receptor de clearence (NPR-C). No intestino, determinou-se a expressão de RNAm para Gn, UGn e G-C. Nx apresentou os níveis séricos de creatinina (Nx= 1.28 ± 0.07; SHAM= 0.67 ± 0.02 mg/dL), uréia (Nx=108.0 ± 5.57; SHAM=96.83 ± 4.08 mg/dL), proteinúria (Nx=129.10 ± 13.87 SHAM=96.83 ± 4.07; mg/24hrs) e FENa+ (Nx=3.552 ± 0.56; SHAM=1.43 ± 0.16) aumentados, e a TFG (Nx=0.44 ± 0.10 ± 0.04; SHAM=0.97 ± 0.07 mL/min) diminuída. Nx+E, quando comparado a Nx, apresentou níveis reduzidos de creatinina (Nx+E= 0.97 ± 0.08; Nx=1.28 ± 0.07 mg/dL), de proteinúria (Nx+E=31.94 ± 6.46 Nx= 129.10 ± 13.87 mg/24hrs) e da FENa+ (Nx+E= 2.02 ± 0.28; Nx=3.55 ± 0.56), além elevar a TFG (Nx+E=0.70 ± 0.08; Nx=0.44 ± 0.10 mL/min). Nx apresentou aumento da expressão gênica intra-renal de Gn (Nx=13.92 ± 5.13; SHAM=1.08 ± 0.20), UGn (Nx=12.77 ± 7.00; SHAM=1.04 ± 0.13), GC-A (Nx=5.91 ± 1.36; SHAM=1.06 ± 0.17) e NPR-C (Nx=7.835 ± 1.72; SHAM=1.15 ± 0.27), e Nx+E teve genes reduzidos para UGn (Nx+E=0.10 ± 0.03; Nx=1.75 ± 0.96), GC-A (Nx+E=0.031 ± 0.01; Nx=1.18 ± 0.27) e NPR-C (Nx+E=0.03 ± 0.01; Nx=1.08 ± 0.24) quando comparados a Nx. No intestino, houve uma redução da transcrição de GC-C (Nx=0,22±0,04; SHAM=1.12 ± 0.22) em Nx, e o enalapril aumentou os níveis de expressão deste gene (Nx+E=3.94 ± 0.57; Nx=1.15 ± 0.22). Em conjunto, estes dados sugerem uma hiperativação na via das guanilinas na DRC, além de modulação dessa classe de peptídeos por parte da AngII.

Submitted by Maurílio Figueiredo (maurilioafigueiredo@yahoo.com.br) on 2013-03-13T23:43:41Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_EfeitoAtividadeFísica.PDF: 16601664 bytes, checksum: ba849ae4c82fad200b288842f0af918b (MD5) / Approved for entry into archive by Neide Nativa (neide@sisbin.ufop.br) on 2013-03-18T18:24:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_EfeitoAtividadeFísica.PDF: 16601664 bytes, checksum: ba849ae4c82fad200b288842f0af918b (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-18T18:24:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_EfeitoAtividadeFísica.PDF: 16601664 bytes, checksum: ba849ae4c82fad200b288842f0af918b (MD5) Previous issue date: 2008 / VII Na hipertensão arterial (HA) ocorre uma inabilidade dos neurônios do bulbo ventrolateral caudal (CVLM) em contrabalancear o aparente aumento da atividade dos neurônios do bulbo ventrolateral rostral (RVLM). Além disso, o aumento da atividade do sistema renina angiotensina (SRA) representa uma importante alteração hormonal que leva à hipertensão, por aumentar o tônus vasomotor simpático e prejudicar a função barorreflexa. A atividade física (AF) de baixa e moderada intensidade tem sido usada no tratamento não farmacológico ou coadjuvante da hipertensão, reduzindo ou restabelecendo as alterações provocadas pelos altos níveis de pressão arterial (PA). O Presente estudo teve como objetivo, avaliar o efeito da AF de natação com ou sem carga, sobre diferentes parâmetros cardiovasculares em ratos com hipertensão renovascular 2 rins 1 clipe (2R1C). Foram utilizados ratos Fischer machos (9 a 11 semanas), pesando entre 150 e 200g. Após quatro dias das cirurgias (SHAM ou 2R1C), sob anestesia com quetamine e xilazina, os ratos foram separados em três grupos experimentais: sedentários (SD), submetidos à atividade física sem carga (SAF 0%) e com carga (SAF 3%). A AF foi realizada em cinco semanas de natação (uma hora por dia, cinco dias por semana) e a pressão arterial média (PAM) foi mensurada semanalmente por pletismografia de cauda. Após 48 horas da última sessão de AF, a PAM e frequência cardíaca (FC) foram monitoradas continuamente (no sistema de aquisição de dados Powerlab) em ratos dos diferentes grupos, anestesiados com uretana. A PAM basal dos ratos 2R1C sedentários foi maior do que a PAM dos ratos SHAM SD e similar a dos ratos 2R1C SAF (0% e 3%). Entretanto, a PAM dos ratos 2R1C SAF 0% e 2R1C SAF 3% também foi semelhante a dos ratos SHAM SD. Reduções na FC basal foram observadas nos grupos 2R1C SAF 0% e 2R1C SAF 3% em relação aos ratos 2R1C SD. A sensibilidade do bradicardia reflexa foi determinada através de alterações na PA induzidas por injeções endovenosas, em bolus, de doses crescentes de fenilefrina. A bradicardia reflexa nos ratos 2R1C SD foi menor em relação aos ratos SHAM SD. No entanto, a AF restaurou a bradicardia reflexa nos ratos 2R1C SAF 0% e, não nos ratos 2R1C SAF 3%. A microinjeção de Ang-(1-7) na CVLM produziu efeito hipotensor similar entre os diferentes grupos SHAM e 2R1C (SD, SAF 0% e SAF 3%). Porém, o antagonista de Ang- (1-7), A-779, microinjetado na CVLM induziu um efeito hipotensivo maior no grupo 2R1C SD. O A-779 na CVLM produziu efeito similar ao da salina nos ratos 2R1C SAF 0% e 2R1C SAF 3% e nos ratos SHAM (SD, SAF 0% e SAF 3%). Além disso, a microinjeção do A-779 na CVLM aumentou a sensibilidade da bradicardia reflexa nos ratos 2R1C SD e 2R1C SAF 3%. A microinjeção do A-779 bloqueou o efeito da Ang-(1-7) por até 15 minutos em todos os grupos experimentais (SD, SAF 0% e SAF 3%) SHAM e 2R1C. A percentagem de redução do peso seco relativo dos rins dos animais 2R1C (SD, SAF 0% e SAF 3%) foi maior que a apresentada pelos ratos SHAM SD. No entanto, a percentagem de redução do peso seco relativo dos rins foi similar entre os animais 2R1C SD e 2R1C SAF 0% e menor nos animais 2R1C SAF 3% comparado à dos 2R1C SD. A análise morfológica cardíaca mostrou que os animais 2R1C SD apresentaram hipertrofia concêntrica, no entanto, nos animais 2R1C SAF 3%, a hipertrofia cardíaca foi excêntrica. A AF aboliu a hipertrofia nos ratos 2R1C SAF 0%. Os níveis séricos de uréia nos ratos SD (SHAM e 2R1C) foram similares, no entanto, a AF (0% e 3%) reduziu estes níveis em ambos os grupos SHAM e 2R1C. Não houve diferença nos níveis séricos de creatinina entre os animais (SD, SAF 0% e SAF 3%) SHAM ou 2R1C. Os animais 2R1C apresentaram cinética dos níveis de lactato diferente e prejudicada em relação aos animais SHAM. Os animais 2R1C SD apresentaram uma menor relação de produção/ remoção do lactato sanguíneo em relação aos animais SHAM (SD, SAF 0% e SAF 3%) e 2R1C (SAF 0% e SAF 3%). Estes dados sugerem que a AF com e sem carga reduzem a PAM e FC basais e restabelecem a reatividade neuronal ao A-779 na CVLM. No entanto, a AF sem carga restaura a sensibilidade da bradicardia reflexa e impede a hipertrofia cardíaca patológica em ratos com hipertensão 2R1C. ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: IX In hypertension, caudal ventrolateral medulla neurons (CVLM) are unable to counteract the increased intrinsic activity of rostral ventrolateral medulla neurons. Besides, the increased activity of renin angiotensin system (RAS) represents an important humoral change that promotes hypertension, raising the sympathetic vasomotor tonus and impairing the baroreflex sensibility. Physical activity of low and moderate intensity has been used associated to a pharmacological treatment as a non pharmacological treatment, reducing or restoring the alterations promoted by the high arterial pressure level (AP). The present study aimed to evaluate the contribution of swimming, with or without load, in different cardiovascular parameters in a rat model of hypertension 2 kidney 1 clip (2K1C). Male Fisher rats (9 to 11 weeks), weighing 150 to 200 g, were used. The surgeries (SHAM or 2K1C) were performed under anesthesia (mixture of ketamine and xilazine). Four days later, rats were separated in three experimental groups: sedentary (SD), submitted to physical activity without (SPA 0%) and with load (SPA 3%). Physical activity was performed during five weeks (one hour per day, five days per week) and the mean arterial pressure (MAP) was measured weekly by tail cuff method. 48 h after the last session of physical activity, the animals were anesthetized (uretana) and MAP and heart hate (HR) were continuously measured (Powerlab system) in different group of rats. Basal MAP levels of 2K1C SD rats were higher than SHAM SD and similar to 2K1C SPA (0% and 3%) rats. However, MAP of 2K1C SPA 0% and 2K1C SPA 3% rats were also similar to SHAM SD rats. Reductions in basal HR were observed in 2K1C SPA 0% and 2K1C SPA 3% groups in comparison to 2K1C SD rats. The bradicardia baroreflex sensibility was determined through alterations in blood pressure (BP) assessed trough i.v. bolus injection of phenylephrine. The baroreflex bradicardia in 2K1C SD was reduced compared to SHAM SD rats. However, physical activity restored the baroreflex bradicardia in 2K1C SPA 0%, but not in 2K1C SPA 3% rats. The hypotension effect produced by microinjection of Ang-(1-7) in the CVLM was similar among all groups SHAM and 2K1C (SD, SPA 0% and SPA 3%). However, the microinjection of a receptor antagonist of Ang-(1-7), A-779, in the CVLM produced a significant hypotensive effect in 2K1C group. A-779 injected in the CVLM produced similar effect on MAP compared to saline in 2K1C SPA 0% and 2K1C SPA 3% and in SHAM (SD, SPA 0% and SPA 3%) rats. Otherwise, the microinjection of A-779 in the CVLM increased the bradicardia baroreflex sensibility in 2K1C SD and 2K1C SPA 3% rats. The microinjection of A-779 blunted the Ang-(1-7) effect in all experimental groups (SD, SPA 0% and SPA 3%) SHAM and 2K1C, for up15 minutes. The percentage of reduction of the dry weight of the kidneys of the animals 2K1C (SD, SPA 0 % and SPA 3 %) was higher than the presented on SHAM SD rats. However, the percentage of reduction of the dry weight of the kidneys of the 2K1C (SD, SPA 0% and SPA 3%) was similar between the 2K1C SD and 2K1C SPA 0% and smaller in 2K1C SPA 3% compared to 2K1C SD animals. The morphological cardiac analysis showed that the 2K1C SD animals presented concentric hypertrophy, however, in the 2K1C SPA 3% animals, the cardiac hypertrophy was eccentric. However, physical activity abolished the hypertrophy in 2K1C SPA 0% rats. Plasma levels of urea in SD, SHAM and 2K1C rats were similar; however, physical activity (0% and 3%) reduced these levels in SHAM and 2K1C rats. There was no differences in plasma levels of creatinina. The 2K1C animals presented an impaired and different kinetic of the lactate in comparison to SHAM groups. The animals 2K1C SD presented a lower production/ removal ratio of blood lactate than SHAM (SD, SPA 0% and SPA 3%) and 2K1C (SPA 0% and SPA 3%) animals. These data suggest that physical activity with and without load reduce basal MAP and HR and restores the neuronal reactivity of the A-779 in the CVLM. However physical activity without load restores the sensibility of bradicardia baroreflex and prevents the cardiac pathological hypertrophy in 2K1C hypertensive rats.

Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by giuliana silveira (giulianagphoto@gmail.com) on 2016-05-03T19:50:27Z No. of bitstreams: 1 TESE_TratamentoHPβCDAng-(1-7)Reverte.pdf: 6345996 bytes, checksum: 6c9967497280cae13ca3f128df7972bf (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2016-05-04T14:26:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE_TratamentoHPβCDAng-(1-7)Reverte.pdf: 6345996 bytes, checksum: 6c9967497280cae13ca3f128df7972bf (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-04T14:27:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE_TratamentoHPβCDAng-(1-7)Reverte.pdf: 6345996 bytes, checksum: 6c9967497280cae13ca3f128df7972bf (MD5) Previous issue date: 2015 / O objetivo do presente estudo foi avaliar o potencial terapêutico da formulação oral de Ang-(1-7), a HPβCD/Ang-(1-7), sobre o processo inflamatório do tecido adiposo branco visceral (TAV) e tecido adiposo marrom (TAM), sobre as vias de sinalização intracelular da insulina e sobre a termogênese adaptativa, na reversão de distúrbios metabólicos da síndrome metabólica (SM), induzidos pela dieta hiperlipídica. Ratos recém-desmamados com 4 semanas de idade, foram submetidas à dieta controle AIN-93 (dieta CT) ou à dieta hiperlipídica (dieta SM) por 7 semanas para indução da SM. Após este período, os grupos foram subdivididos em ratos tratados com HPβCD/Ang-(1-7) ou com ciclodextrina vazia (V) por mais 6 semanas. Ao final das 13 semanas de experimento foram realizadas avaliações biométricas, bioquímicas, Elisa e expressões gênicas por qRT-PCR. Os ratos SM-V apresentaram aumento da expressão de citocinas inflamatórias no TAV retroperitoneal e no TAM, redução da expressão do PPARγ2 no fígado, piora da via intracelular da insulina no fígado, no TAV retroperitoneal e no músculo gastrocnêmico, redução na expressão de PGC1-α, PGC1-β, UCP-2 e UCP-3 no gastrocnêmico e aumento da expressão de UCP-1 no TAM. Esses eventos ocorreram simultaneamente com a elevação da glicemia de jejum, da insulina, do HOMA-IR e do HOMA-ß e com o aumento do peso corporal, do índice de adiposidade, do colesterol total, do LDL e da alanina transferase (ALT). O tratamento com HPβCD/Ang-(1-7) reduziu a expressão das adipocinas pró-inflamatórias do TAV e TAM, normalizou a expressão de PPARγ2 no fígado, melhorou a via intracelular da insulina no fígado, no TAB retroperitoneal e no músculo gastrocnêmico e aumentou a expressão de UCP-3 no músculo gastrocnêmico e a expressão de UCP-1 no TAM, quando comparado ao grupo controle CT-V. Esses eventos impediram o aumento do peso corporal, reduziram o índice de adiposidade e os níveis de colesterol total, além de normalizar a glicemia de jejum, os níveis de insulina, o HOMA-IR, o HOMA-ß, e os níveis de ALT. Nossos dados demonstram a eficácia do tratamento com HPβCD-Ang-(1-7) ao mostrar que essa formulação reverte distúrbios metabólicos da SM em ratos, a partir de alterações benéficas teciduais. ___________________________________________________________________________________ / ABSTRACT : The aim of this study was to evaluate the therapeutic potential of the oral formulation of Ang-(1-7), the HPβCD/Ang-(1-7), on the inflammatory process of visceral white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT) and on intracellular signaling pathways of insulin and on the adaptive thermogenesis, in reversion of metabolic syndrome (MS) and related disorders induced by high-fat diet. Rats weaned at 4 weeks of age, were subjected to AIN-93 diet control (CT diet) or high fat diet (SM diet ) for 7 weeks for the induction of MS. After this period, the rats were divided into groups treated with HPβCD/Ang- (1-7) or empty cyclodextrin (V) for further six weeks. At the end of the experiment biometric, biochemical, Elisa and qRT-PCR assays were performed. SM-V rats showed increase in inflammatory cytokines expression in the retroperitoneal WAT and BAT, reduction in PPARγ2 expression in the liver, worsening in insulin signaling pathways in the liver, retroperitoneal WAT and gastrocnemius, reduction in PGC1- α, PGC1-β, UCP-2 and UCP-3 expression in gastrocnemius and an increase in UCP-1 expression in the TAM. These events occur simultaneously with the elevation of fasting glucose, insulin, HOMA-IR and HOMA-ß and with increasing the body weight, adiposity index, total cholesterol, LDL and alanine aminotransferase (ALT). Treatment with HPβCD/Ang-(1-7) reduced the inflammatory adipokines expression in retroperitoneal WAT and BAT, normalized PPARγ2 expression in the liver, improved the insulin signaling pathway in the liver, retroperitoneal WAT and gastrocnemius, increased UCP-3 expression in gastrocnemius and increased UCP-1 expression in TAM compared to CT-V group. These events prevented the increase in body weight, reduced adiposity index and total cholesterol, and normalized fasting plasma glucose, insulin, HOMA-IR, HOMA-ß, and ALT. Our data demonstrate the efficacy of HPβCD/Ang-(1-7) treatment and show that this formulation reverses MS and related disorders through of tissue beneficial changes.

Situações estressantes provocam a ativação dos eixos hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e simpato-adrenal. A ativação destes sistemas leva a alterações comportamentais e periféricas que melhoram a habilidade do organismo para enfrentar a ameaça estressora e retornar à homeostase, aumentando, desta forma, a sua chance de sobrevivência. Dentre as alterações produzidas pela resposta ao estresse inclui-se a inibição da função reprodutiva, atribuída à ação central do hormônio liberador de corticotropina (CRH). Além da ativação dos eixos HPA e simpato-adrenal, os estímulos estressantes aumentam o nível de Angiotensina II (Ang II) central e periférico. Além das múltiplas funções bem conhecidas na regulação do equilíbrio hídrico e da pressão arterial, a Ang II exerce também um papel inibidor do comportamento sexual e é um importante estimulador do eixo HPA, por estimular a secreção do CRH. Neste trabalho foi testada a hipótese de que a inibição do comportamento sexual, produzida pelo estresse, ocorre via estimulação do eixo HPA, pela Ang II, na porção parvocelular do núcleo paraventricular hipotalâmico (PVN). Para tanto, o trabalho foi dividido em dois experimentos. O primeiro estudou o “Efeito da administração sistêmica crônica de Losartan sobre a inibição do comportamento de fêmeas, produzido pelo estresse agudo de contenção”, enquanto o segundo analisou o “Efeito da microinjeção de Losartan, na porção parvocelular do PVN, sobre a inibição do comportamento de fêmeas produzido pelo estresse agudo de contenção”. Foram utilizadas ratas Wistar adultas, com ciclos estrais regulares, divididas em quatro grupos, em cada experimento. A administração de Losartan se deu de forma sistêmica (na água de beber) ou local (microinjeção na porção parvocelular do PVN), conforme o experimento. O protocolo de estresse agudo utilizado foi o de contenção, o qual teve duração de 15 minutos. O registro do comportamento sexual, com a finalidade de analisar a receptividade sexual da fêmea, teve duração de 30 minutos. Imediatamente após tal registro, todos os animais foram decapitados para coleta de sangue e posterior dosagem hormonal de corticosterona. Os resultados mostraram que o estresse agudo por contenção, na noite do proestro, provoca uma redução significativa no quociente de lordose da fêmea e que esse efeito é prevenido pela administração de Losartan, na água de beber ou injetado localmente no PVN. Estes resultados indicam uma participação da Ang II na inibição do comportamento sexual produzida pelo estresse; esta ação ocorre por meio dos receptores AT1, na porção parvocelular do PVN. Este contexto sugere a possibilidade de que a inibição do comportamento sexual, provocada pelo estresse, não se dá por um efeito direto da Ang II sobre áreas moduladoras deste comportamento, e sim por meio do aumento da secreção de CRH, sabidamente um inibidor direto do comportamento sexual. / Stressful situations cause the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) and the sympathetic-adrenal axis. The activation of those systems leads to behavior and peripheral alterations that improve the ability of the organism to face the stressful threat and return to homeostasis, increasing, this way, the chances of survivor. Among the alterations produced by the answer to the stress it is included the reproductive function, given to the central action of the corticotropin-releasing hormone (CRH). Beyond the activation of the HPA axis and the sympathetic-adrenal axis, the stressful stimulus increases the level of Angiotensin II (Ang II) central and peripheral. Besides the multiple well-known functions in the regulation of the water balance and blood pressure, the Ang II also performs an inhibitor role of the sexual behavior and is an important stimulator from HPA axis, for stimulating the CRH secretion. In this paper was tested the hypothesis that the inhibition of the sexual behavior, produced by the stress, happens by way of stimulation of the HPA axis, by the Ang II, in the parvocellular portion of the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). For this, the paper has been divided into two experiments. The first studied the “Effect of the chronic systemic administration of Losartan about the inhibition on the behavior of females, produced by the acute restraint stress”, while the second one analyzed the “Effect of microinjection of Losartan in the parvocellular portion of the PVN, about the inhibition on the behavior of females produced by the acute restraint stress.” Wistar adults females rats were used, with regular estrous cycles, divided into four groups, in each experiment. Losartan was used in a systematic way (in their drinking water) or local (microinjection in the parvocellular portion of the PVN), according to the experiment. The protocol of acute stress used was restraint, in which lasted for 15 minutes. The sexual behavior registry, aimed to analyze the sexual acceptance of the female, lasted for 30 minutes. Right after the registry, all animals were beheaded to blood collection and afterwards the measurements of hormonal corticosterone. The outcome showed that the acute stress of restraint, in the night of the proestrus, causes a relevant decrease in the lordosis quotient of the female and that this effect is prevented by using Losartan, in the drinking water or injected in the PVN. These results imply a role of Ang II in the inhibition of the sexual behavior produced by the stress; this action happens by means of the AT1 receivers, in the parvocellular portion of the PVN. This context suggest the possibility that the inhibition of the sexual behavior, caused by the stress, isn’t due to a direct effect of Ang II about the modulating areas of this behavior, and yes by the increase of the CRH secretion, well-known direct inhibitor of sexual behavior.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-03-10T15:10:06Z No. of bitstreams: 1 2017_AlessandraRodriguesSilva_Parcial.pdf: 358353 bytes, checksum: 002a0190d50a73b32404b7a1197b851b (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-04-06T21:18:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_AlessandraRodriguesSilva_Parcial.pdf: 358353 bytes, checksum: 002a0190d50a73b32404b7a1197b851b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-06T21:18:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_AlessandraRodriguesSilva_Parcial.pdf: 358353 bytes, checksum: 002a0190d50a73b32404b7a1197b851b (MD5) / O bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) vem sendo amplamente utilizado para tratamento da insuficiência cardíaca (Insf.C.), melhorando significativamente a morbi-mortalidade desses pacientes. Essa inibição pode ser feita com inibidores da enzima conversora de angiotensina I (iECA), bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) ou inibidor direto da renina (IDR). A associação dos inibidores do SRA com intuito de bloquear o SRA mais efetivamente no tratamento da Insf.C. ainda é matéria controversa, já que efeitos adversos, como a piora da função renal são frequentes. Por essa razão, investigou-se, através da metodologia da revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados (ECR), os efeitos do uso do bloqueio duplo do SRA, BRA combinado a iECA ou alisquireno combinado à BRA ou iECA, em pacientes com Insf.C. portadores de disfunção renal. Foi realizada busca nos seguintes bancos de dados bibliográficos: Biblioteca Cochrane CENTRAL, EMBASE, LILACS (Literatura Latino Americana em Ciências da Saúde), PubMed e Web of Science. Registos de ensaios clínicos: ICTRP (WHO International Clinical Trials Registry Platform) e NCT (Clinicaltrials.gov). Literatura cinzenta: Google Scholar, OpenGrey. Outros: Pesquisa manual de bibliografias de estudos incluídos. Foram coletadas 4.608 referências não duplicadas, destas, apenas três ECR foram selecionados para metanálise, totalizando 13.680 pacientes. Os desfechos analisados foram morte, morte cardiovascular (CV) e hospitalização por Insf.C., piora aguda da função renal, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), eventos adversos (piora da função renal, hipotensão e hipercalemia). A metanálise para a morte mostrou que o grupo submetido ao bloqueio duplo apresentou um hazard ratio (HR) 0,92 (0,84-1,01), porém sem significância estatística (p 0,07). Por outro lado, a metanálise demonstrou que o bloqueio duplo do SRA diminuiu significativamente a morte CV e hospitalização por Insf.C. em 11% (HR 0,89 – 0,83-0,99; p 0,0006), sem diferença entre os pacientes com e sem disfunção renal, com estudos homogêneos (I²-33%). Além disso, quando comparados com a monoterapia, os pacientes que utilizaram o bloqueio duplo apresentaram um aumento de 29% no risco para piora da função renal, 35% para hipercalemia e 28% para hipotensão. A análise da descontinuação do tratamento por efeito adverso demonstrou que a combinação terapêutica levou 3,59% dos pacientes (vs. 2,34% em monoterapia) a descontinuar por piora da função renal, 3,37% (vs.1,72% em monoterapia) por hipercalemia e, 2,56% (vs. 1,58% em monoterapia) por hipotensão. Há poucos ECR sobre o assunto, não sendo possível analisar os dados referentes à proteinúria e TFGe ≥60 mL/min/1,73m² devido a ausência de dados. A metanálise demonstrou que o bloqueio duplo do SRA diminui o risco de morte CV e hospitalização por Insf.C.. Como os eventos adversos são monitoráveis por exames de rotina e, a grande maioria dos pacientes não descontinuou o tratamento, a recomendação para uso do bloqueio duplo não deve ser formalmente contraindicada, devendo-se levar em consideração a relação de custo-benefício individual de cada paciente para sua utilização. / Renin-angiotensin system (RAS) blockade has been widely used in heart failure (HF) treatment since it significantly improves the morbidity and mortality of these patients. Inhibition of RAS may be obtained by the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), angiotensin II receptor blocker (ARB) or direct renin inhibitors (DRI). To effectively block RAS more efficiently in the treatment of patients with HF, it has been proposing the combination of two of these three classes of inhibitors. However, the use of double blockers RAS inhibitors in patients with HF is still controversial, since adverse effects such as worsening renal function are frequent. Therefore, it is critical to investigate the consequences of the use of double blocker RAS inhibitors, BRA combined with an ACEi or aliskiren in combination with BRA or an ACEi, in patients with HF that also display renal dysfunction, using the systematic review methodology. The search was performed in bibliography database: the Cochrane Library CENTRAL, EMBASE, LILACS (Literatura Latino-Americana em Ciências da Saúde), PubMed and Web of Science. Clinical trial registries: clinical trials: ICTRP (WHO International Clinical Trials Registry Platform) and NCT (Clinicaltrials.gov), Grey literature: Google Scholar, OpenGrey. Others: Handsearching of bibliographies from included studies. Of 4,608 nonduplicate records screened, three randomized trials were included for meta-analysis, totaling 13,680 patients. The outcomes analyzed were death, cardiovascular (CV) death or hospitalization, early worse renal function, estimated glomerular filtration rate (eGFR), adverse events (renal impairment, hypotension, and hyperkalemia). The meta-analysis for death showed that the patients submitted to double blocker RAS inhibitors displayed an HR of 0.92 (0.84-1.01), although this difference was not statistically significant (p 0.07). On the other hand, meta-analysis demonstrated that patients in use of double blockers RAS inhibitors showed a significantly reduced 11% of CV death or HF hospitalization (HR 0.89-0.83-0.99, p 0.0006) without difference between the groups of patients with and without renal dysfunction and homogeneous studies (I²-33%). Besides, when compared to patients treated with monotherapy, patients who used double-blockers exhibited a 29% increase in risk for renal impairment, 35% increase for hyperkalemia, and 28% increase for hypotension. The rate of discontinuation of treatment by adverse side-effect was higher in the combination therapy. Discontinuing due to renal impairment occurred in 3.59% (vs. 2.34% in monotherapy) discontinuing due to hyperkalemia was 3.37% (vs. 1.72% in monotherapy) and, was 2.56% (vs. 1.58% monotherapy) for hypotension. There are few ECRs on the subject. It was not possible to analyze data regarding proteinuria and eGFR ≥60 mL/min/1.73m² due to lack of data. This meta-analysis demonstrated that dual blockade of RAS reduces the risk of CV death and HF hospitalization. Since adverse events are monitored by daily basis exams, and a large majority of patients did not discontinue treatment, the recommendation for the use of dual blockade inhibition of RAS should not be categorically contraindicated. It is recommended to evaluate the relationship of the cost-benefit ratio of each patient.