Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014 / Objetivo: Avaliar o padrao de prescricao de clozapina e outros antipsicoticos para pacientes com esquizofrenia refrataria nos centros de AtencaoPsicossocial de São Paulo. Metodos: Para identificar os pacientes com esquizofrenia refratarios ao tratamento, um questionario multipla-escolha foi respondido por quinze psiquiatras em cinco Centros de Atencao Psicossocial, investigando sobre a condicao clinica dos pacientes, tipo de tratamento antipsicotico dispensado e adesao. Informacoes a respeito do uso atual e pregresso de antipsicoticos foram coletadas atraves de revisao de prontuarios. As barreiras para a prescricao da clozapina foram investigadas com os psiquiatras atraves de uma pergunta aberta no questionario. Resultados: Cento e tres individuos (23,3%) entre 442 pacientes com esquizofrenia preencheram criterios para esquizofrenia refrataria. Cinquenta e oito pacientes (56,3%) estavam em politerapia antipsicotica; 30 (29,1%) em monoterapia com antipsicoticos atipicos, 14 (13,6%) em monoterapia com antipsicoticos tipicos e 25 (24,3%) em uso de medicacao de deposito. Apenas 22 (21,4%) dos pacientes estavam em uso de clozapina e nao houve evidencias de que esse medicamento tenha sido sugerido em algum momento para os pacientes. Psiquiatras apontaram o ocontrole hematologicoo e o oatrasos no laboratorioo como as principais barreiras para a prescricao da clozapina. Conclusao: Apesar de o Governo subsidiar a distribuicao da clozapina, a grande maioria dos pacientes com esquizofrenia refrataria (78,6%) e negligenciada no que tange o recebimento desse tratamento. No lugar da clozapina, a medicacao mais recomendada na literatura para esquizofrenia refrataria, psiquiatras optam por prescrever politerapia antipsicotica. Autoridades do Governo deveriam fazer esforcos para prover os Centros de Atencao Psicossocial com treinamento, logistica e equipamentos adequados para atender pacientes que se beneficiariam do tratamento com clozapina / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Diogo Misoguti (diogo.misoguti@gmail.com) on 2017-11-27T17:34:45Z No. of bitstreams: 1 Tese-14878.pdf: 4007820 bytes, checksum: 059b143f6d64bcb655507565bf02b361 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-27T17:34:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese-14878.pdf: 4007820 bytes, checksum: 059b143f6d64bcb655507565bf02b361 (MD5) Previous issue date: 2012 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / A sílica mesoporosa SBA-15 possui altos volumes de poro e área superficial, além de estabilidade térmica, hidrotérmica e mecânica [1,6] o que a torna viável como veiculo capaz de carrear substâncias de natureza distintas como o antipsicótico haloperidol, que é muito utilizado na psiquiatria clinica para o tratamento de transtornos psicóticos, destacando em especial o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia. Dessa forma, o objetivo principal desse trabalho foi estudar a encapsulação do fármaco haloperidol na sílica mesoporosa SBA-15, utilizando para tanto diversas técnicas de caracterização física, físico-químicas e analíticas, tais como: Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Adsorção de Nitrogênio, Termogravimetria/Termogravimetria Derivada (TG/DTG), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Análise Elementar (AE) e Cromatografia em fase líquida de alta eficiência (CLAE). E, acompanhar, também, o comportamento de liberação controlada in vitro desse fármaco após sua encapsulação na SBA-15, assim como, avaliar, preliminarmente, sua liberação in vivo utilizando um modelo de esquizofrenia induzido em ratos. Inicialmente, os resultados obtidos mostraram que a SBA-15 apresentou uma boa capacidade de encapsulação desse fármaco alcançando até 60% do ativo na nanomatriz, além de um perfil de liberação in vitro, do material SBA-15/haloperidol diferenciado do fármaco na forma pura. Com isso, pode-se avaliar, preliminarmente, que seu efeito em modelo animal de esquizofrenia apresentou diferenças significativas de comportamento, ou seja, observou que a ocorrência da reversão do efeito de indução da esquizofrenia foi mais acentuada no pré-tratamento com a nova formulação, SBA-15/fármaco, em relação ao pré-tratamento com o fármaco puro / The mesoporous silica SBA-15 has high pore volumes and surface area, and thermal stability, hydrothermal and mechanical [1.6] which makes it feasible as a vehicle capable of carrying distinct substances such as antipsychotic haloperidol, which is much used in clinical psychiatry to treat psychotic disorders, highlighting in particular the treatment of positive symptoms of schizophrenia. Thus, the main objective of this work was to study the encapsulation of the drug haloperidol on mesoporous silica SBA-15 using various techniques for both physical, physicalchemical and analytical, such as Scanning Electron Microscopy (SEM), adsorption nitrogen, Thermogravimetry/Derivative Thermogravimetry (TG / DTG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Elemental Analysis (EA) and chromatography high performance liquid (HPLC). And follow also the behavior of in vitro controlled release of the drug after its encapsulation in SBA-15, as well as assess, preliminarily, its release in vivo using a model of schizophrenia induced in mice. Initially, the results showed that the SBA-15 showed a good ability to encapsulation of the drug reaching up to 60% of assets in nanomatriz, and a release profile in vitro, differentiated material SBA-15/haloperidol the drug in pure form. Thus, one can evaluate preliminarily its effect in an animal model of schizophrenia significant differences in behavior, noted that the occurrence of reversion-inducing effect of schizophrenia was more pronounced in the pre-treatment with the new formulation, SBA-15/haloperidol and compared to pretreatment with pure drug, especially in higher doses.

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Submitted by Biblioteca do Instituto Biomédico BIB (uffbib@gmail.com) on 2017-06-05T19:29:21Z No. of bitstreams: 1 Débora Guerra e Silva.pdf: 888747 bytes, checksum: 6d26a3772f933c6b9b96451e0e5c6100 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-05T19:29:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Débora Guerra e Silva.pdf: 888747 bytes, checksum: 6d26a3772f933c6b9b96451e0e5c6100 (MD5) / Introdução: O uso de antipsicóticos (AP), especialmente atípicos (AA), em adultos pode levar a ganho de peso, obesidade e risco de doenças cardiovasculares. Ainda há poucos estudos relacionados ao uso destes medicamentos em crianças e adolescentes. Objetivo: Avaliar o estado nutricional de adolescentes conforme o tempo de uso de AP, em especial AA. Metodologia: Estudo aprovado pelo Comitê de Ética da UFF (Nº de licença: 047536/2015). Trata-se de amostra de conveniência e estudo transversal com 49 adolescentes de ambos os sexos com idade entre 10 a 19 anos em tratamento psiquiátrico no CAPSi Zé Garoto- São Gonçalo/RJ. Foram incluídos no estudo adolescentes com déficit intectual, autismo, transtorno de conduta e psicose. Excluídos os portadores de doença endócrino-metabólica (diabetes, hipo e hipertiroidismo). Com autorização, os participantes realizaram avaliação antropométrica de peso, estatura e perímetro da cintura (PC) e foram calculados o Índice de Massa Corporal (IMC), considerando a classificação de z-Score e percentil 75 da amostra como ponto de corte para PC (P75 – PC: 96,5 cm). Para análise da composição corporal, foi selecionada uma subamostra de pacientes em uso de risperidona (RP) como medicação principal (esquizofrênicos e déficit intelectual) e analisado percentual de gordura corporal (PGC) através de balança de bioimpedância e somatório de dobras cutâneas (SDC). Resultados: Participaram do estudo 41 meninos e 8 meninas, com idade média de 14,4 ± 2,7 anos. Destes, 8 não usavam medicação AP (SA), 32 a usavam há mais de 1ano (> 1 ano) e 9 a usavam há menos de 1 ano (< 1 ano). Houve diferença significativa quanto ao IMC em relação ao tempo de uso de medicação [Teste Kruswall Wallis (mediana): SA = 18,55 / <1 ano = 22,93 / >1ano = 24,56 kg/m²; p=0,003], sendo significativamente maior o IMC entre os que usaram AP em comparação aos sem uso e maior IMC após primeiro ano de uso [Teste Mann- Whitney, IMC x não há uso de AP x > 1ano, p= 0,028; IMC x não há uso de APx < 1ano, p=0,221; IMC x < 1 ano x > 1 ano, p= 0,757]. Também houve mais obesos entre os usuários de AP por mais de 1 ano (p=0,007 – Teste Qui quadrado; obesos= 40,6%). Pacientes em uso de RP apresentaram maior média de IMC, independente do tempo [IMC x com e sem risperidona / Teste Mann- Whitney, p= 0,034 (mediana): IMC SEM RP = 19,61/ IMC COM RP= 24,80]; [ IMC x tempo / Teste Kruskal-Wallis, p= 0,097]. Foram encontradas alterações no percentual de gordura corporal pelo SDC em relação ao tempo de uso da RP, sendo maior PGC entre os que usavam RP em comparação aos sem uso e maior no primeiro ano de uso. [Gordura Corporal X Tempo / Teste Kruskal-Wallis, p= 0,038, Gordura sem RP= 20,40, Gordura 1mês - 1ano = 28,95 , Gordura > 1ano = 26,12] ; [ Gordura x com x sem RP; Teste Mann-Whitney, p= 0,018/ Gordura (sem RP) = 20,40 e Gordura (com RP) = 26,99], [Teste de Mann Whitney; Gordura x não há RP x 1 mês - 1ano, p= 0,014 / Gordura x não há RP x > 1ano; p= 0,062]. Conclusão: A análise sugere que há associação temporal entre uso de AP, aumento de IMC e obesidade. A RP está associada com aumento de IMC e há relação temporal entre o uso de RP e aumento de gordura corporal. / Introduction: The use of antipsychotics (AP), especially atypical (AA) in adults can lead to weight gain, obesity and cardiovascular disease risk. There are few studies related to the use of these medications in children and adolescents. Objective: To evaluate the nutritional status of adolescents according to the AP use of time, especially AA. Methodology: This study was approved by the Ethics Committee of the UFF (license number: 047536/2015). This is a convenience sample and cross-sectional study with 49 adolescents of both sexes aged 10 to 19 years in psychiatric treatment in CAPSi Ze Garoto- São Gonçalo / RJ. The study included adolescents with borderline intellectual deficit, autism, conduct disorder and psychosis. Excluding patients with endocrine-metabolic disease (diabetes, hypo- and hyperthyroidism). With authorization, the participants underwent anthropometric measurements of weight, height and waist circumference (PC) and were calculated the body mass index (BMI), considering the classification of z-score and percentile 75 of the sample as a cutoff point for PC ( P75 - PC: 96.5 cm). For body composition analysis, we selected a subsample of patients on risperidone use (RP) as the primary medication (schizophrenics and intellectual deficit) and analyzed body fat percentage (PGC) by bioimpedance scale and sum of skinfolds (SDC). Results: The study included 41 boys and 8 girls, mean age 14.4 ± 2.7 years. Of these, 8 were not receiving medication AP (SA), 32 used it for more than 1 year (> 1 year) and 9 used for less than one year (<1 year). There was a significant difference in BMI over time use of medication [Test Kruswall Wallis (median): SA = 18.55 / <1 year = 22.93 /> 1 year = 24.56 kg / m²; p = 0.003], being significantly higher BMI among those who used AP compared to unused and higher BMI in the first year of use [Mann-Whitney test, BMI x no x > 1 year, p = 0.028; BMI x no x <1 year, p = 0.221; BMI x <1 year x> 1 year, p = 0.757]. There were also more obese between AP users for more than 1 year (p = 0.007 - Chi square test; obese = 40.6%). Patients in PR use had higher mean BMI, independent of time [BMI x with and without risperidone / Mann-Whitney test, p = 0.034 (median) BMI S / = 19.61 / BMI C / = 24.80]; [BMI x time / Kruskal-Wallis test, p = 0.097]. Changes were found in the percentage of body fat (SDC) in relation to the RP use time, higher PGC among those who used RP compared to unused and higher in the first year of use. [Fat X Time / Kruskal-Wallis test, p = 0.038 ]; [Fat x with and without risperidone; Test Mann- Whitney, p = 0.018 / Fat S / = 20,40 and fat C / = 26.99 / Fat x no x 1 month - 1 year; Mann-Whitney test, p = 0.014 / Fat x no x> 1 year; Mann-Whitney test, p = 0.062]. Conclusion: The analysis suggests that there is temporal association between use of AP, increased BMI and obesity. The RP is associated with increased BMI and no temporal relationship between the use of RP and increased body fat.

INTRODUÇÃO: Considera-se a clozapina como padrão-ouro para o tratamento de pacientes com esquizofrenia refratária, com base principalmente em sua eficácia comprovadamente superior em relação aos antipsicóticos típicos. No entanto, os dados acerca do uso de outros antipsicóticos atípicos ainda são escassos ou divergentes. Tendo em vista que o uso de clozapina está associado a várias limitações, existe uma necessidade não atendida de alternativas terapêuticas eficazes e seguras para a esquizofrenia refratária. MÉTODOS: Foi realizada uma revisão sistemática de estudos controlados e randomizados (ECRs), comparando clozapina aos outros antipsicóticos atípicos, em pacientes com esquizofrenia refratária. Foram realizadas metanálises avaliando a eficácia das intervenções, medida por meio de escalas de avaliação de sintomas psicóticos. A resposta ao tratamento foi medida por meio da porcentagem de respondedores ou pela mudança média ou valores finais dos escores das escalas. Quando possível, foram realizadas metanálises da comparação entre clozapina e outro antipsicótico atípico específico. Os tamanhos de efeito foram dados pelo risco relativo (RR) ou pela diferença entre médias (DM), ponderada ou padronizada, acompanhados dos respectivos intervalos de confiança de 95%. As metanálises foram realizadas utilizando-se o modelo de efeitos fixos, ou aleatórios, no caso de haver heterogeneidade entre os estudos. Foram realizadas análises de sensibilidade, excluindo-se estudos que haviam incluído pacientes intolerantes junto à população refratária. RESULTADOS: Onze ECRs foram incluídos, representando 1182 pacientes, com 12 comparações entre clozapina e antipsicóticos atípicos: quatro com risperidona, um com ziprasidona e sete com olanzapina. Considerados como um grupo, não foi possível determinar diferenças no tamanho de efeito entre a clozapina e os outros antipsicóticos atípicos em nenhum tipo de medida geral de sintomas psicóticos. A metanálise que combinou as mudanças médias e os valores finais da PANSS e da BPRS apresentou uma diferença de médias de 0,00 (IC95%= -0,12, 011). Foi observada superioridade marginal dos antipsicóticos atípicos para sintomas negativos, medidos pelos valores finais da PANSS (DM= -1,96, IC95%= -3,44, -0,48). Foi observado que os estudos que compararam a clozapina à olanzapina tiveram doses finais médias altas de olanzapina (médias de 17,2 mg/d a 33,6 mg/d), o que pode ter influenciado nos resultados.CONCLUSÕES: Os antipsicóticos atípicos, particularmente a olanzapina em doses altas, podem representar uma alternativa de tratamento para pacientes com esquizofrenia refratária / BACKGROUND: Clozapine is considered as the gold standard for the treatment of patients with refractory schizophrenia, based upon its well established superior efficacy against typical antipsychotics. Nevertheless, data on other atypical antipsychotics are still scarce or divergent for this population. Considering that clozapine use is associated to several caveats, there is an unmet need for safe and efficacious alternative therapeutic approaches for refractory schizophrenia. METHODS: It was conducted a systematic review of randomized clinical trials (RCTs) comparing clozapine to other atypical antipsychotics in patients with refractory schizophrenia. Metanalyses assessing the efficacy of interventions were performed. Efficacy was measured by psychotic symptoms scales. Response to treatment was measured by the percentage of responders or by mean change or endpoints values of such scales. Whenever possible, metanalyses comparing clozapine to other specific atypical antipsychotic were performed. Effect sizes were shown as relative risks (RR) or weighted or standardized mean differences (MD), with 95% confidence intervals. The fixed effect model was used, unless studies were considered heterogeneous. Sensivity analyses were performed with the exclusion of studies which had included intolerant patients along with true refractory patients. RESULTS: Eleven RCTs were included, figuring 1182 patients, with 12 comparisons between clozapine and other atypical antipsychotics: four with risperidone, one with ziprasidone, and seven with olanzapine. Considered as a group, it was not possible to determine different effect sizes between atypical antipsychotics and clozapine for any general measure of psychotic symptoms. Pooled mean change and endpoint PANSS and BPRS scores metanalysis presented a zero mean difference (MD=0.00, CI95%= -0.12, 0.11). Atypical antipsychotics were shown to be marginally superior to clozapine for negative symptoms, measured by PANSS negative symptoms subscale endpoint scores (DM= 1.96, CI95%= -3.44, -0.48). Studies which compared clozapine to olanzapine had relatively high mean final olanzapine doses (means ranging from 17.2 mg/d to 33.6 mg/d), what might have influenced the results. CONCLUSIONS: Atypical antipsychotics, particularly high dose olanzapine, can represent an alternative therapeutic approach to patients with refractory schizophrenia

Os antipsicóticos são drogas utilizadas no tratamento de muitos transtornos psiquiátricos, sendo classificados em dois grupos: típicos e atípicos. Os típicos formam o grupo de drogas que bloqueiam especialmente os receptores de dopamina e, por isto, causam efeitos colaterais característicos, que se manifestam através de sintomas extrapiramidais e podem terminar em discinesia tardia. Os atípicos apresentam eficácia antipsicótica similar à dos antipsicóticos típicos, mas produzem menos efeitos colaterais extrapiramidais e não causam discinesia tardia. Os antipsicóticos se ligam às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, a qual representa cerca de 60% do total das proteínas no soro humano. Neste trabalho estudamos os processos de interação de duas drogas antipsicóticas atípicas, risperidona e sulpirida, com as albuminas séricas humana (HSA) e bovina (BSA), através da técnica de supressão da fluorescência intrínseca do triptofano. A partir dos espectros de fluorescência, a análise dos dados foi feita obtendo-se os gráficos e as constantes de Stern-Volmer. A análise da supressão da fluorescência foi feita a partir da média aritmética dos dados oriundos dos experimentos realizados em cada condição adotada. Como a molécula da sulpirida é fluorescente desenvolvemos uma modelagem matemática do processo de interação, que nos permitiu então obter os dados referentes à supressão da fluorescência da proteína. Os resultados mostraram que a risperidona e a sulpirida suprimem a fluorescência de ambas albuminas por um processo de quenching estático, formando complexos droga-albumina. A risperidona tem uma afinidade com a HSA cerca de 6,5 vezes maior do que a sulpirida, a 37 oC. As constantes de associação calculadas para a interação risperidona-HSA, através da Teoria de Stern-Volmer, foram 1,43 ( 0,05) x 105 M-1, a 37 C, e 2,56 ( 0,09) x 105 M-1, a 25 C1; e para a sulpirida, 2,20 ( 0,08) x 104 M-1, a 37 C, e 5,46 ( 0,20) x 104 M-1, a 25 C. Como a taxa de quenching da BSA foi maior do que a da HSA, sugerimos que o sítio primário para a risperidona nas albuminas esteja localizado mais próximo ao domínio do triptofano 134 da BSA do que do domínio do triptofano 212 da HSA. O mesmo sugerimos com relação ao sítio para a sulpirida a 37 C. / Antipsychotics are drugs used to treat many psychiatric disorders. They are classified into two groups: typical and atypical. The typical group act blocking dopamine receptors in particular and it causes characteristic side effects with extrapyramidal symptoms, and can lead to tardive dyskinesia. The atypical group presents similar efficacy to typical group, but they produce less extrapyramidal side effects and does not cause tardive dyskinesia. Antipsychotics bind to plasmatic proteins, mainly to albumin, which represents about 60% of total human serum proteins. In this study we studied the interactions of two atypical antipsychotic drugs, risperidone and sulpiride, with human serum albumin (HSA) and bovine (BSA) through the technique of intrinsic tryptophan fluorescence quenching. From the fluorescence spectra, a data analysis was made to obtain Stern-Volmer plots and constants. Quenching analysis was performed used from using arithmetic means of data from experiments for each adopted condition. As sulpiride molecule is fluorescent, a mathematical modeling for interaction process was made. It allows us then to obtain the data referents to fluorescence quenching of protein. Results showed that risperidone and sulpiride quench the fluorescence for both albumins by static quenching process, forming complexes drug-albumin. The risperidone affinity to HSA is about 6.5 higher than supiride, at 37 oC. Stern-Volmer constants for interaction risperidone-HSA were 1.43 ( 0.05) x 105 M-1, at 37oC, and 2.56 ( 0.09) x 105 M-1, at 25 oC; and for sulpiride were 2.20 ( 0.08) x 104 M-1, at 37 oC, and 5.46 ( 0.20) x 104 M-1, at 25 oC. As the quenching ratio for BSA was higher than HAS, we suggested that the primary site for risperidone on albumin is closer of the domain of trypthophan 134 of BSA than the domain of trypthophan 212 of HAS. The same is suggested for the primary site of supiride at 37oC.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T10:18:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 239796.pdf: 2284885 bytes, checksum: 692ccea8ba98706fefa823d238d6519d (MD5) / A terapia farmacológica é considerada fundamental no manejo de pacientes portadores de esquizofrenia, contudo, os desfechos e os custos associados aos antipsicóticos, ainda são motivo de controvérsia no estabelecimento de protocolos de tratamento em diversos países. Objetivos: Comparar as relações de custo-utilidade dos antipsicóticos haloperidol, risperidona e olanzapina no tratamento de pacientes com esquizofrenia crônica atendidos ambulatorialmente em um Centro de Atenção Psicossocial (CAPS) pelo Sistema Único de Saúde (SUS) em Santa Catarina (SC) Brasil. Métodos: Foi realizado um levantamento em prontuários de pacientes atendidos no CAPS II Policlínica Central de Florianópolis SC para caracterizar o perfil dos pacientes usuários do CAPS e de seus tratamentos farmacológicos. Foi construído um modelo de análise de decisão de três meses e um modelo de Markov de cinco anos, para avaliar os custos diretos e os resultados associados aos antipsicóticos. Os custos foram avaliados desde a perspectiva do SUS/SC. As utilidades, medidas em Anos de Vida Ajustados pela Qualidade (AVAQ) obtidos na literatura. Resultados: Os resultados do modelo de árvore de decisão sugerem que entre os antipsicóticos avaliados, num período de três meses quando não ocorreram trocas na medicação, a risperidona apresenta a melhor relação de custo-utilidade sendo dominante ao haloperidol e demonstrando utilidade semelhante com um custo significativamente inferior quando comparada à olanzapina. No modelo de Markov onde ocorrem trocas de medicação em decorrência da descontinuação dos tratamentos, os resultados apontam para a utilização dos antipsicóticos risperidona e haloperidol antes da utilização da olanzapina como alternativas mais custo-efetivas em razão do elevado custo de tratamento atribuído à utilização da olanzapina. Conclusão: Desde a perspectiva do Sistema Único de Saúde brasileiro os antipsicóticos haloperidol e risperidona apresentaram melhor relação de custo-utilidade quando comparados à olanzapina. O estabelecimento e o cumprimento de estratégias que priorizem a utilização de antipsicóticos com melhor relação de custo-utilidade podem otimizar recursos sem prejudicar a saúde dos pacientes atendidos no Sistema Único de Saúde brasileiro.

Há evidência que transtornos psiquiátricos como a Esquizofrenia estão associados com a desregulação da neuroplasticidade devido às alterações das neurotrofinas. NT3 é uma importante neurotrofina no sistema nervoso central e tem funções biológicas chaves como a promoção da sobrevivência, diferenciação e plasticidade neuronal. NT3 tem um papel central no desenvolvimento neuronal precoce; aumentando a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, sugerindo assim possível envolvimento na fisiopatologia de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à dopamina, como é o caso da Esquizofrenia. Variações no gene NT3 aumentam o risco de Esquizofrenia. Três grupos de pacientes Esquizofrênicos diagnosticados pelo DSM IV, cronicamente medicados em tratamento com clozapina (n = 12), haloperidol (n = 12), risperidona (n = 12) e 10 controles saudáveis, tiveram coletados 5 ml de sangue por venopuntura. Níveis séricos de NT3 foram medidos usando sandwich-ELISA e foram significativamente menores em pacientes Esquizofrênicos (p < 0.005) quando comparados com os controles. Este resultado sugere que este sistema sinalizador da NT3 pode ter um papel na fisiopatologia da Esquizofrenia e estar relacionado ao curso da doença ou à variáveis de tratamento. Estudos longitudinais são necessários para esclarecer se os baixos níveis séricos de NT3 estão presentes desde os pródromos e/ou início da doença, ou se apenas é uma variação decorrente do curso da Esquizofrenia. Com este tipo de estudo no futuro, saberemos se há potencial para a utilização da NT3 como biomarcador na Esquizofrenia.

Há evidência que transtornos psiquiátricos como a Esquizofrenia estão associados com a desregulação da neuroplasticidade devido às alterações das neurotrofinas. NT3 é uma importante neurotrofina no sistema nervoso central e tem funções biológicas chaves como a promoção da sobrevivência, diferenciação e plasticidade neuronal. NT3 tem um papel central no desenvolvimento neuronal precoce; aumentando a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, sugerindo assim possível envolvimento na fisiopatologia de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à dopamina, como é o caso da Esquizofrenia. Variações no gene NT3 aumentam o risco de Esquizofrenia. Três grupos de pacientes Esquizofrênicos diagnosticados pelo DSM IV, cronicamente medicados em tratamento com clozapina (n = 12), haloperidol (n = 12), risperidona (n = 12) e 10 controles saudáveis, tiveram coletados 5 ml de sangue por venopuntura. Níveis séricos de NT3 foram medidos usando sandwich-ELISA e foram significativamente menores em pacientes Esquizofrênicos (p < 0.005) quando comparados com os controles. Este resultado sugere que este sistema sinalizador da NT3 pode ter um papel na fisiopatologia da Esquizofrenia e estar relacionado ao curso da doença ou à variáveis de tratamento. Estudos longitudinais são necessários para esclarecer se os baixos níveis séricos de NT3 estão presentes desde os pródromos e/ou início da doença, ou se apenas é uma variação decorrente do curso da Esquizofrenia. Com este tipo de estudo no futuro, saberemos se há potencial para a utilização da NT3 como biomarcador na Esquizofrenia.