Objetivo: Testar o efeito do tratamento da periodontite na função endotelial, avaliada pela vasodilatação fluxo-mediada (VFM) em pacientes com doença arterial coronariana (DAC). Métodos: Ensaio clinico randomizado conduzido com pacientes com DAC e periodontite severa, atendidos em um hospital público universitário no sul do Brasil. O grupo teste (GT) recebeu tratamento periodontal intensivo com uma sessão de raspagem, alisamento e polimento supragengival (RAP) e orientação de higiene bucal, além de até quatro sessões de raspagem e alisamento radicular subgengival (RASUB) por quadrante, em um período máximo de 14 dias. O grupo controle (GC) recebeu uma única sessão de RAP, além de orientação de higiene bucal. A função endotelial foi avaliada através da VFM, antes e após três meses do tratamento periodontal. Resultados: Foram incluídos 69 pacientes nesta análise interina (amostra total 84); 31 no GT e 38 no GC. O GT apresentou condição periodontal significativamente melhor aos 3 meses no índice de placa visível (24,58%±23,36 vs. 48,77%±20,62), profundidade de sondagem (2,27±0,51 vs. 3,16±0,73), perda de inserção (4,31%±1,26 vs. 4,91%±1,35) e sangramento subgengival (34.08%±33.32 vs. 71.74%±21.39); após tratamento, houve melhora das medidas da VFM (hiperemia reativa) nos GT e GC (1,39% vs. 1,37%; p=0,84). Conclusão: Resultados preliminares indicam efeito semelhante na função endotelial, independente do tratamento periodontal em pacientes com DAC, durante o seguimento de 3 meses.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, 2010. / Submitted by claudia teixeira (claudiadtx@gmail.com) on 2011-06-21T23:52:41Z No. of bitstreams: 1 2010_WladimirMagalhãesdeFreitas.pdf: 441373 bytes, checksum: d0a6e6a25337d76f3bbc4b8d80e8a980 (MD5) / Approved for entry into archive by Elna Araújo(elna@bce.unb.br) on 2011-06-29T14:27:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_WladimirMagalhãesdeFreitas.pdf: 441373 bytes, checksum: d0a6e6a25337d76f3bbc4b8d80e8a980 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-29T14:27:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_WladimirMagalhãesdeFreitas.pdf: 441373 bytes, checksum: d0a6e6a25337d76f3bbc4b8d80e8a980 (MD5) / O envelhecimento populacional representa um grande desafio do ponto de vista social, médico e científico. Neste último contexto, a associação de comorbidades e as particularidades da fisiologia do envelhecimento inviabilizam a extrapolação dos conhecimentos adquiridos em populações mais jovens. Esta limitação é particularmente relevante na doença aterosclerótica, não apenas por ser a principal causa de morte nos indivíduos idosos como também por ter toda a sua base fisiopatogênica delineada em pesquisas em indivíduos mais jovens. Por exemplo, a atividade inflamatória sistêmica que está intimamente relacionada a aterogênese, nos idosos apresenta uma maior expressão. Além disso, mudanças no metabolismo do cálcio e a redistribuição da calcificação nos tecidos dos idosos, criam um cenário distinto ao dos estudos do valor preditivo da calcificação das artérias coronárias. Entre os idosos, a parcela de indivíduos que mais cresce e que proporcionalmente são os mais afetados pela doença cardiovascular são aqueles com mais de 80 anos. E estes indivíduos são o foco deste estudo. Objetivo: Avaliar a associação entre a atividade inflamatória sistêmica, a função arterial vasomotora sistêmica, densidade mineral óssea, a calcificação coronariana e a presença de placas ateroscleróticas em carótidas em indivíduos com 80 ou mais anos de idade, não institucionalizados e sem doença cardiovascular sintomática prévia ou atual. Materiais e métodos: Apartir de 1196 candidatos, entre dezembro de 2008 a junho de 2010, 201 indivíduos foram selecionados para participar do estudo. Foram excluídos os indivíduos com doença auto-imune, neoplasias atuais ou prévias, doença pulmonar obstrutiva, em uso de antiinflamatórios hormonais ou não hormonais, doença renal grave, portadores de infecções atuais ou recorrentes, com hepatopatias ou insuficiência cardíaca. Os indivíduos selecionados foram submetidos a avaliação bioquímica, angiotomografia coronariana, estudo da função endotelial por hiperemia reativa da artéria radial, ecografias carotídeas e cardíacas, avaliação de densidade mineral óssea. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The aging population represents a major challenge in terms of social, medical and scientific. In the scientific terms, the association of comorbidities and the particularities characteristics of physiology of aging may not allow extrapolate the knowledge gained in younger populations. In atherosclerosis this limitation is particularly relevant not only by being the leading cause of death in the elderly but also because their entire pathophysiological bases were outlined in research in younger individuals. For example, the systemic inflammatory activity that is closely related to atherosclerosis in the elderly has a higher expression. Moreover, in elderly because of changes in calcium metabolism and remodeling of tissue calcification there are a distinct setting of where studies establish the predictive value of coronary artery calcification. Those over 80 years are the share of elderly population that most grow fast and them are those that are most affected by cardiovascular disease. These individuals are the focus of this study. Objective: To evaluate in noninstitutionalized individuals with 80 or more years old, without previous or current symptomatic cardiovascular disease the association between systemic inflammatory activity, vasomotor systemic arterial function, bone mineral density, coronary calcification and the presence of atherosclerotic plaques. Materials and methods: Starting in 1196 candidates, from December 2008 to June 2010, 201 individuals were selected to participate in the study. We excluded individuals with autoimmune disease, current or previous cancers, obstructive pulmonary disease, using an antiinflammatory hormonal or nonhormonal, severe kidney disease, patients with current or recurrent infections, with liver or heart failure. Selected subjects underwent biochemical evaluation, coronary angiography, study of endothelial function by reactive hyperemia of the radial artery, carotid and cardiac ultrasound and assessment of bone mineral density.

Objetivo: Testar o efeito do tratamento da periodontite na função endotelial, avaliada pela vasodilatação fluxo-mediada (VFM) em pacientes com doença arterial coronariana (DAC). Métodos: Ensaio clinico randomizado conduzido com pacientes com DAC e periodontite severa, atendidos em um hospital público universitário no sul do Brasil. O grupo teste (GT) recebeu tratamento periodontal intensivo com uma sessão de raspagem, alisamento e polimento supragengival (RAP) e orientação de higiene bucal, além de até quatro sessões de raspagem e alisamento radicular subgengival (RASUB) por quadrante, em um período máximo de 14 dias. O grupo controle (GC) recebeu uma única sessão de RAP, além de orientação de higiene bucal. A função endotelial foi avaliada através da VFM, antes e após três meses do tratamento periodontal. Resultados: Foram incluídos 69 pacientes nesta análise interina (amostra total 84); 31 no GT e 38 no GC. O GT apresentou condição periodontal significativamente melhor aos 3 meses no índice de placa visível (24,58%±23,36 vs. 48,77%±20,62), profundidade de sondagem (2,27±0,51 vs. 3,16±0,73), perda de inserção (4,31%±1,26 vs. 4,91%±1,35) e sangramento subgengival (34.08%±33.32 vs. 71.74%±21.39); após tratamento, houve melhora das medidas da VFM (hiperemia reativa) nos GT e GC (1,39% vs. 1,37%; p=0,84). Conclusão: Resultados preliminares indicam efeito semelhante na função endotelial, independente do tratamento periodontal em pacientes com DAC, durante o seguimento de 3 meses.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:52:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3011_1.pdf: 3950561 bytes, checksum: 05cfa8da630501fc60fa4f4a5560540f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A aterosclerose caracteriza-se pelo espessamento da parede arterial sendo considerada a causa primária de doença arterial coronariana e doença cerebrovascular. As tiazolidinadionas (TZDs) são uma classe de fármacos utilizadas clinicamente para tratar pacientes com diabetes mellitus tipo 2, sendo consideradas ligantes sintéticos para o receptor-g ativado por proliferadores de peroxissomos (PPARg). Estudos têm indicado que em adição à sua atividade antidiabética, as TZDs também possuem ações antiateroscleróticas, inibindo a formação das lesões iniciais em modelo animal como também reduzindo a espessura da artéria carótida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. De forma controversa, as TZDs estão associadas ao desenvolvimento de eventos cardiovasculares. Diante disso, linhas de pesquisas têm investido na busca por novas moléculas a fim de se obter alternativas terapêuticas mais seletivas e menos danosas. O objetivo deste trabalho foi verificar a ação de novos derivados tiazolidínicos candidatos a fármacos, LPSF/GQ-02 e LPSFGQ-16, sobre o processo aterosclerótico através de análises bioquímicas e morfológicas. Camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLR-/-) foram divididos em quatro grupos (n=8). Os animais foram alimentados com dieta aterogênica por 10 semanas e nas duas últimas semanas de dieta experimental, os camundongos receberam Pioglitazona, LPSF/GQ-02 e LPSF/GQ-16 diariamente, via gavagem. Após o tratamento, os animais foram submetidos à eutanásia, e a coleta de sangue foi realizada para as análises bioquímicas e as aortas foram dissecadas e processadas para microscopia óptica e eletrônica de transmissão. Com relação ao perfil lipídico, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos tratados e o controle. No teste oral de tolerância à glicose, foi observada que a velocidade de absorção da glicose dos grupos LPSF/GQ-16 e LPSF/GQ-02 foi mais rápida quando comparada com os grupos controle e Pioglitazona. As análises morfométricas revelaram que a LPSF/GQ-02 foi mais eficaz quando comparada com os demais grupos, em reduzir a espessura da aorta e a lesão aterosclerótica. As análises ultraestruturais mostraram um aumento de células apoptóticas e grande degeneração do endotélio no grupo tratado com a Piolgitazona. Por sua vez, o novo derivado tiazolidínico LPSF/GQ-16 induziu grande degeneração do endotélio e destruição do espaço subendotelial. Entretanto, após o tratamento com o novo derivado tiazolidínico LPSF/GQ-02 o endotélio aórtico apresentou alterações celulares mínimas. Essas características indicam que a LPSF/GQ-02 possui efeitos vasculares diretos. Dessa forma, essa nova molécula torna-se um potencial candidato a fármaco na melhora do processo aterosclerótico e seus fatores de risco associados.

Orientadores: Maria Heloísa de Souza Lima Blotta, Rômulo Tadeu Dias de Oliveira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T11:06:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mineiro_MarcelaFranco_M.pdf: 3128314 bytes, checksum: 8579ae8081ba0070be37eca4970a0ac6 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A presença de IL-1? e IL-18 em lesões ateroscleróticas e o importante papel dessas citocinas na ativação endotelial, recrutamento celular e na polarização para a resposta TH1 constitui indício indireto do envolvimento dos NLRs na patogênese da aterosclerose. Nesse trabalho investigamos a presença do RNAm e proteína de diversos NLRs, AIM2, caspase-1, proteína adaptadora ASC e IL-1? em placas ateroscleróticas humanas. Observamos que amostras de ateroma de pacientes assintomáticos apresentaram maior expressão relativa do RNAm de NLRP1, 2 e 3, NLRC2, 3, 4 e 5, NAIP e ASC. A presença de fatores de risco não promoveu diferenças na expressão gênica do RNAm para nenhum deles. A marcação por imuno-histoquímica revelou a presença de NLRP1, 3, AIM-2, NLRC2, 3 e 5 e caspase-1, especialmente em macrófagos, células gigantes e células espumosas. Em culturas de monócitos do sangue periférico, macrófagos humanos derivados de monócitos e células da linhagem monocítica THP-1 estimuladas com LPS, a presença de cristais de colesterol teve efeito aditivo na produção de IL-1?. Por outro lado, os inibidores farmacológicos inibiram a produção dessa citocina em células THP-1 após o estímulo com cristais de colesterol. A atividade da citocina IL-1? também foi avaliada pela capacidade de induzir a produção de mediadores inflamatórios por células musculares lisas e células endoteliais. Catepsina S, MMP3, CXCL10, CXCL16 e CX3CL1 foram produzidas apenas por células musculares após o estímulo, mas CCL2, CXCL8 e CCL5 foram produzidos tanto por células musculares quanto por células endoteliais estimuladas. Em conclusão, nosso trabalho mostrou a presença de RNAm e proteína de diversos NLRs em placas de ateroma humano. Além disso, mostramos o papel dos cristais de colesterol na ativação de monócitos e macrófagos produtores de IL-1?, provavelmente via NLRP3, expresso em grande quantidade nas placas analisadas. Finalmente, os experimentos de estimulação de células musculares lisas e endoteliais ressaltaram a importância da IL-1? como agente inflamatório e desestabilizador das lesões, confirmando seu potencial como alvo terapêutico visando a contenção do processo inflamatório que caracteriza a aterosclerose / Abstract: The presence of IL-1? and IL-18 in atherosclerotic lesions and their important role in endothelial activation, cell recruitment and switch to Th1 response, are indirect indications of the involvement of NLRs in disease pathogenesis. In this study we investigated the presence of mRNA and protein of various NLRs, AIM2, caspase-1, adaptor protein ASC and IL-1? in human atherosclerotic plaques. We observed that atheroma samples from asymptomatic patients had higher mRNA relative expression of NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRC2, NLRC3, NLRC4, NLRC5, NAIP and ASC. Risk factors have no influence in mRNA expression for any of them. Immunohistochemistry technique revealed the presence of NLRP1, NLRP3, AIM-2, NLRC2, NLRC3, NLRC5 and caspase-1, especially among macrophages, giant cells and foam cells. The presence of cholesterol crystals in monocytes and macrophages cultures stimulated with LPS, had an additive effect on IL-1? production. On the other hand, pharmacological inhibitors inhibited this cytokine production by THP-1 cells stimulated with cholesterol crystals. The ability of IL-1?to induce inflammatory mediators production by smooth muscle cells and endothelial cells was also evaluated. Cathepsin S, MMP3, CXCL10, CXCL16 and CX3CL1 were produced only by smooth muscle cells after stimulation, but CCL2, CXCL8 and CCL5 were produced by both smooth muscle cells and endothelial cells. In conclusion, our study revealed the presence of various NLRs mRNA and protein in human atherosclerotic plaques. Furthermore, we demonstrated the role of cholesterol crystals in the activation of IL-1? producers monocytes and macrophages, probably due to NLRP3 expressed in large amounts on the lesions analyzed. Finally, stimulation of smooth muscle cells and endothelial cells highlighted the importance of IL-1? as an inflammatory and destabilizing agent in lesions, confirming its potential as a therapeutic target that could restrain the prevailing inflammation in atherosclerosis / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestra em Ciências Médicas

Orientador : Eliana Cotta de Faria / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-01T22:54:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zaratin_AguedaCleofeMarques_D.pdf: 7095838 bytes, checksum: 7f5b6bccdcafe23fc43cdd8e85f59fe1 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: A aterosclerose é uma doença imuno-inflamatória e de caráter multifatorial. O tabagismo é um de seus principais fatores de risco, existindo grande controvérsia na literatura quanto aos mecanismos fisiopatológicos de sua aterogenicidade. Avaliamos os efeitos metabólicos e oxidantes do fumo em urna população sadia adulta, composta de fumantes crônicos moderados. Não fumantes, de ambos os sexos também foram estudados. Para a avaliação dos efeitos metabólicos do tabagismo determinamos a composição química de sub-frações da lipoproteína de alta densidade, as atividades da lipoproteína lipase (LPL), da lipase hepática (LH), da lecitina:colesterol acil transferase (LCAT), da proteína de transferência de colesteril-éster (CETP), da proteína inibidora da transferência de lípides (L TIP) e da proteína de transferência de fosfolípides (pL TP). A massa de CETP também foi determinada. Observamos aumento de fosfolípides da sub-fração de lipoproteínas de alta densidade, HDL3-PL, e redução da atividade de diversas proteínas envolvidas no transporte reverso do colesterol: LH, PLTP e CETP (corrigi da por triglicérides). Não observamos modificações em LCAT, LPL e LTIP. Sugerimos que a menor atividade destas proteínas reduz o transporte de colesterol para o figado, assim corno a geração de lipoproteínas imaturas aceptoras do colesterollivre proveniente dos tecidos periféricos. Para a avaliação dos efeitos oxidantes do tabagismo, a susceptibilidade da lipoproteína de baixa densidade (LDL) à oxidação e a medida de auto-anticorpos contra LDL-oxidada foram determinados. A oxidabilidade não se mostrou diferente entre os grupos, porém os níveis de anti LDL-oxidada foram significativamente menores nos fumantes, diferença explicada pelas mulheres fumantes. Estes resultados sugerem um aumento nos níveis de LDL oxidada e formação de imunocoplexos. À parte destes achados, o tabagismo provocou mudanças na pressão arterial e aumento nos níveis de fibrinogênio plasmático. Com base nestes resultados, sugerimos que a aterogenicidade do fumo se deva, em parte, à maior oxidação das lipoproteínas plasmáticas, à redução no transporte do colesterollivre dos tecidos periféricos para o fígado, a variações da pressão arterial e à tendência a um estado de pró-coagulabilidade / Abatract: Atherosclerosis is a multifactorial immuno-inflammatory disease. One of its main risk faetors is smoking. There is a great deal of controversy in the literature regarding the physiopathological mechanisms ofthe atherogenicity of cigarette smoking. The metabolic and oxidizing effects of smoking were studied in a healthy adult population that consisted of moderate chronic smokers and non-smokers ITom both sexes. In order to assess the metabolic effects of smoking, the chemical composition the sub-fractions of high-density lipoproteins (HDL), lipoprotein lipase (LPL), hepatic lipase (HL), lecithin:cholesterol acyl transferase (LCAT), cholesteryl-ester transfer protein (CETP), lipid transfer inhibiting protein (L TIP) and phospholipid transfer protein (PL TP) were determined. The CETP mass was also measured. An increase in the phospholipids ofthe sub-fraction ofhigh-density lipoproteins, HDL3-PL, and a reduction in the activity ofvarious proteins involved in reverse cholesterol transport: LH, PLTP, and CETP (when corrected by triglyceride) were observed. No modifications were observed in LCAT, LPL and LTIP. The authors suggested that the diminished activity of those proteins reduced the transport of cholesteryl ester to the liver, as well as the generation of immature highdensity lipoproteins, the free cholesterol acceptors in the peripheral tissues. The oxidizing effects of smoking were assessed by determining the susceptibility of low-density lipoproteins (LDL) to oxidation as well as the presence of auto-antibodies against oxidized LDL. The oxidation did not differ between the groups. However, the anti-oxidized LDL levels were significantly lower in smokers, by the female smokers group. These results suggest an increase in oxidized LDL levels resulting in the formation of immune complexes. Besides these findings, smoking produced alterations in the blood pressure and an increase in the plasma fibrinogen levels. Based on the results obtained in this study, we suggest that atherogenesis caused by smoking is partly due to greater oxidation of plasma lipoproteins, reduction in the transport of free cholesterol from the peripheral tissues to the liver, alterations in the blood pressure and a tendency towards a state of pro-coagulability / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Orientador : Ana Terezinha Guillaumon / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T14:41:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Felizzola_LuizRoberto_D.pdf: 22674381 bytes, checksum: 3336263131a607364a18921f33d5eeb6 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Devido ao envelhecimento da população, a incidência de doença arterial crônica dos membros inferiores e de amputações proximais tem sido progressivamente maior. Apesar da evolução técnica e medicamentosa, algumas situações ainda traduzem grande desafio aos cirurgiões vasculares. A ausência de leito arterial distal à arteriografia em doentes com isquemia crítica é um clássico desafio, para o qual as armas utilizadas têm sido a fibrinólise, a arteriografia intra-operatória e a exploração cirúrgica direta, com suas respectivas limitações e complicações. No sentido de minimizar riscos, permitir programação do procedimento cirúrgico prévio ao ato operatório possibilitar o salvamento de membros considerados irrecuperáveis pela ausência de leito dista! à arteriografia, o autor avalia a capacidade do ultra-som Doppler colorido convencional e contrastado em identificar artérias tronculares distais nessas circuntâncias. Assim sendo, foram avaliados 20 doentes, sendo 15 do sexo masculino (75%) e cinco do sexo feminino (20%), com idade variando entre 39 e 80 anos, e idade média de 63,35 anos. Todos apresentando dor de repouso e, 16 doentes (80%), lesão trófica em evolução. Os doentes foram submetidos à arteriografia, não sendo evidenciado leito dista! capaz de receber revascularização cirúrgica. Foram então submetidos à ultra-som Doppler colorido convencional e contrastado, comparando-se os dados obtidos e registrando-se as possíveis mudanças de conduta. Dessa forma, encontrou-se artéria troncular distal pérvia em 18 dos pacientes (90%), sendo indicada a revascularização cirúrgica. Obteve-se sucesso imediato em 16 doentes (80%), porém em um destes houve oclusão após sete dias, gerando sucesso até o trigésimo dia pós-operatório de 75%. Antecedentes pessoais, hábitos, estudo Doppler contínuo ou graduação da insuficiência arterial segundo as classificações pertinentes não foram fatores preditivos estatisticamente significativos. Apesar da amostra reduzida, conclui-se que a ausência de leito dista! à arteriografia não é indicativa de amputação primária, sendo o ultra-som Doppler colorido um método adequado de avaliação préoperatória de artérias distais dos membros inferiores nas citadas circunstâncias / Abstract: Due to the population aging, the incidence of lower extremity chronic arterial disease and proximal amputations have been progressively higher. Despite the technical and medicamental evolution, some situations still bring great challenges to vascular surgeons. The angiographically absence of the runoff vessels in patients with limb-threatening ischemia is a classical challenge and the weapons used have been thrombolysis, intraoperative angiography and direct blind surgical exploration, with their respective limitations and complications. With a view to minimizing risks, allowing the programming of the surgical procedures previously to the operation and increasing the limb salvage index, the author evaluates the capacity of the conventional and contrasted duplex scan to detect patent runoff vessels when they are not visualized by the angiography. Twenty patients were evaluated, fifteen (75%) of them male and tive (20%) female, with ages ranging from 39 to 80 years, with an average age of 63,35 years. AlI oft hem presented rest pain and sixteen (80%) patients had gangrene in evolution. AlI the patients underwent angiography, although no runoff vessel being evident as able to receive an arterial by pass graft. They were then submitted to conventional and contrasted duplex scan and the data compared, showing the possible changes in the approach. In this way, a patent runoff vessel was found in eighteen (90%) patients and by pass grafting was indicated. Immediate success was accomplished with sixteen (80%) patients. However, there was an occlusion after 7 days in one of them, generating a 75% rate of success until the thirtieth day after surgery. Personal antecedents, habits, continuous Doppler study, or graduation of the arterial insufficiency, accordingly to the appropriate classifications, were not statistically signiticant prediction factors. Despite the small size of the sample, the conclusion is that the angiographically absence of the runoff vessels does not indicate primary amputation, the duplex scan being an adequate method for pre-surgery evaluation of the lower extremity runoff vessels at the mentioned conditions / Doutorado / Cirurgia / Doutor em Cirurgia

Orientador: Marta Helena Krieger / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T21:21:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ricardo_KellyFabianeSantos_D.pdf: 4885891 bytes, checksum: 7925cc1e7a782f3c0eaf7c71580aabe1 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Aterogênese e a hipercolesterolemia são patologias envolvidas principalmente com a disfunção vascular, a qual se correlaciona diretamente com o aumento no nível de estresse oxidativo no ambiente vascular. Alterações na biodisponibilidade da molécula de óxido nítrico ("NO) e no sistema NOINO sintase, constituem-se eventos chave no processo aterogênico vascular. Assim, as restaurações destas alterações podem ser promovidas por doadores de NO. Recentemente, o reconhecimento de que os S-nitrosotióis atuam como fontes endógenas de. NO têm se tomado muito evidente. Eles podem ocorrer naturalmente no plasma ou ainda podem ser sintetizados quimicamente. Dentre estes últimos, elegemos o SNAC (S-nitroso-N-acetilcisteína) para nossas investigações. Em nosso primeiro estudo, caracterizamos o efeito hipotensor do SNAC em animais normotensos e hipertensos acordados. Os resultados mostraram que: i) O SNAC possui efeito hipotensor dose-dependente positivo, e parcialmente dependente do GMPc; ii) Seu efeito vasodilatador é mais potente e duradouro que o nitroprussiato de sódio (NPS); iii) A associação do NPS com N - acetil - L - cisteína (NAC) resultou em uma potencialização do efeito vasodilatador do NPS. Esses resultados indicam que o SNAC pode estar envolvido no mecanismo de vasodilatação promovido pelo NPS, atuando como um intermediário na doação de NO, por meio da reação de transnitrosação. Em nosso segundo estudo, caracterizamos o efeito anti aterogênico do SNAC em camundongos knockout para o receptor da LDL, sob dieta hipercolesterolêmica (20% gordura, 1,25 % colesterol e 0,5 % de ácido cólico). Os camundongos foram divididos em 3 grupos: controle, HC (dieta hipercolesterolêmica), SNAC+HC (0,51 Ilmol/Kg, i.p diariamente e dieta hipercolesterolêmica). Após duas semanas de tratamento, verificamos que camundongos sob dieta hipercolesterolêmica apresentaram as seguintes disfunções relacionadas ao início da aterogênese: i) alterações na motricidade vascular dependente e independente do endotélio, ii) aumento do estresse oxidativo, iii) desenvolvimento da área da lesão próxima a raiz da aorta, iv) aumento nos níveis de lípides plasmáticos e v) alterações no perfil lipídico, vi) aumento na expressão das NO sintases aórticas, vii) aumento na coloração para nitrotirosina. Após duas semanas de tratamento com SNAC e dieta hipercolesterolêmica, verificou-se uma prevenção de 55 % na formação da placa e uma restauração nas alterações desencadeadas pela dieta hipercolesterolêmica. As disfunções na motricidade vascular foram normalizadas e acompanhadas de uma redução no estresse oxidativo e na superexpressão das NOS constitutivas. Finalmente, nossos resultados mostraram que no início do processo aterosclerótico há alterações no sistema NOINO sintase e um aumento no estresse oxidativo. Essas alterações estão correlacionadas principalmente com o aumento no vasorelaxamento dependente do endotélio e com o aumento na expressão das NOS constitutivas. O SNAC mostrou ser uma droga promissora, pois pode reverter ou minimizar as alterações relacionadas com a fase inicial da aterosclerose / Abstract: Pathophysiology of the NO/NO synthase system and endothelium dysfunctional changes in early phases of the atherogenic process are incompletely understood. In hypercholesterolemic LDLr-/- mice, we addressed changes in endothelium-dependent relaxations, NO synthase expression and plaque burden in the absence or presence of the nitrosothiol NO donor S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC). Initially, we characterized the hypotensive effect of the S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC) in normotensive and hypertensive conscious rats. The results showed that i) SNAC reduced the medium arterial pressure in a dose-response manner in both normotensive and hypertensive animaIs; ii) At the same doses (ECso of SNAC), SNAC showed a vasodilator effect in normotensive rats more potent and more prolonged than that of sodium nitroprusside (SNP); iii) SNAC acts by both cGMP-dependent and cGMP-independent pathways; iii) It was also shown that the thiol N - acetyl - L - cysteine (NAC) potentiates the action of SNP in hypertensive rats, pointing to the mediation of thiols in the vasodilator action of SNP in this condition. Such mediation may involve the formation of a more potent thiol complex with the nitroprusside anion ar the transfer of.NO to NAC, generating SNAC as a primary vasoactive species. In the second study we characterized the SNAC effect on the endothelial dysfunction in hypercholesterolemic LDLr-/- rnice for two weeks. Increase in plasma cholesterol/triglyceride levels was accompanied by aortic root lesions. Aortic vasorelaxation to acetylcholine was paradoxically increased, while endothelium independent relaxations to sodium nitroprusside were decreased suggesting enhanced basal or stimulated NO release. This dysfunction was associated with enhanced aortic superoxide production and with increased levels of constitutive NOS isoform expression, particularly neuronal NOS. SNAC (O.51Ilmol/Kg i.p., per two weeks) treatment in HC mice (SNAC + HC ) decreased plaque extension by 55%, prevented the alterations in vasorelaxation and brought about a 20% decrease in cholesterol levels. In conc1usion, the present study disc1osed, in early stages of plaque development in LDLr-/- mice, particular changes in NO/NOS pathophysiology, characterized by increased endothelium-dependent vasorelaxation and increased constitutive NOS expression. Such changes were prevented by SNAC, which may therefore constitute a novel strategy to halt early plaque progression / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Licio Augusto Velloso / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-24T10:08:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_FernandoGanzarollide_M.pdf: 1606759 bytes, checksum: 5c80f9e1b19534300e500fa47b99c413 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: A oxidação da lipoproteína de baixa densidade (LDL) desempenha um papel importante dentro do processo de aterogênese, e a suplementação terapêutica de vitamina E (VE) toma as partículas de LDL mais resistentes à oxidação. Partículas de LDL oxidadas (Ox-LDL) são imunogênicas, levando à formação de anticorpos específicos. Usando uma modificação da técnica de ELISA, nós analisamos a modulação dos títulos de anticorpos contra um epitopo de Ox-LDL em hamsters alimentados com ração padrão, acrescida de 2% de colesterol e 10% de manteiga, com e sem adição de VE 0,2%. Os grupos alimentados com dieta hipercolesterolêmica apresentaram um aumento de três vezes no colesterol sérico (p<0,01), e de duas vezes nos triglicérides (p<0,01), em relação ao grupo controle. A suplementação de VE não alterou os níveis de lipoproteínas séricas, porém, levou a uma menor formação de autoanticorpos (Anti-Ox-LDL) (p<0,05). Houve con-elação logarítmica inversa significativa entre o nível sérico de VE padronizado por lípides e o aumento dos anticorpos anti Ox-LDL formados ao longo do experimento (20 semanas) (r = -0,46; p< 0,01).. Tais resultados indicam que a suplementação de VE pode desempenhar um papel protetor ftente ao processo autoimune que acompanha a aterosclerose / Abstract: Oxidation of low-density lipoproteins plays an important role in atherogenesis, and the supplementation of vitamin E may protect low-density lipoprotein partic1es against oxidation. Oxidized low-density lipoprotein partic1es are immunogenic and lead to specific antibody formation. U sing an modified ELISA technique we have analyzed the modulation of autoantibody titers against an epitope of oxidized low-density lipoprotein in hamsters that were fed standard rodent chow, plus 2% cholesterol and 10% butter, with and without 0,2% DL a tocopherol. The groups that were fed a cholesterol-fat enriched diet presented a three fold increase in total serum cholesterol (p<0,01) and two fold increase in serum triglycerides (p<O,Ol) as compared to control. Vitamin E supplementation played no role in serum cholesterol and serum triglyceride concentration. However, DL a tocopherol supplementation led to a decreased autoantibody (anti low-density lipoprotein malondialdehyde) formation (p<0,05). Such results indicate that vitamin E supplementation may play a protective role in the autoimmune process that accompanies atherogenesis / Mestrado / Mestre em Medicina

Orientadores: Eliana Cotta de Faria, Lucia Nassi Castilho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T01:08:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tentor_Juliana_M.pdf: 9780971 bytes, checksum: 5a3f3077a44a16fe7944e48d507800f9 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: A aterosc1erose é uma doença multifatorial da parede arterial de caráter degenerativo, imuno-inflamatórioe progressivo. Entre os diversos fatores predisponentes para o desenvolvimento da doença arterial coronariana situa-se o aumento da lipemia no período pós-alimentar. Este é um estado em que o ser humano passa a maior parte de sua vida por ter hábitos alimentares seqüenciais. São mecanismos fisiopatológicos da aterogenicidade deste período, a deposição sub-endotelial de lipoproteínas ricas em triacilglicerol derivadas de quilomicrons e de lipoproteínas de densidade muito baixa: os remanescentes. Além disso, as lipoproteínas ricas em triacilglicerol afetam o metabolismo das lipoproteínas de alta densidade, de caráter anti-aterogênico, pois a hidrólise das primeiras gera material estrutural para as segundas e o excesso de triacilglicerol em lipoproteínas ricas em triacilgliceróis é trocado por ésteres de colesterol das lipoproteínas de densidade alta. Portanto a hipertrigliceridemiaacompanha-se de redução nos níveis da lipoproteína de alta densidade, de ação antiaterogênica. Como fatores de aterogenicidade não lipídicos ocorre neste período uma tendência a um estado de maior coagulabilidade e pró-oxidante ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Atherosclerosis is a multifactorial, immuno-inflammatory and progressive disease of the arterial wall. Postalimentary lipemia is associated with an increased risk of coronary artery disease. The metabolic and pro-oxidant effects in fasting and postprandial (2, 4, 6 and 8h) periods were measured in an adult population ofboth sexes, without risk factors for coronary artery disease or established disease, afier a fat meal containing 40g fat/m2body surface. Several lipids, lipoproteins, cholesteryl ester transfer protein activity , insulinemia, lipoprotein lipase, hepatic lipase, the autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein and the carotid intima-mediathickness were measured. In the first scientific paper we evaluated in an adult population (n=60) of both sexes the triacylglycerol response patterns afier a fat standardized meal on several lipids and metabolic parameters in the fasting and postalimentary periods. Three triacylglycerol response patterns were observed. They were c1assifiedaccording to the time to peak in the triacylglycerol response curves, the magnitude of lipemia, of a11the times and of TAG peaks, the number of peaks, the time ttom baseline values to initialresponse and the time to return to baseline values. The groups were: early, late and biphasic responders. Among late responders 50% presented a biphasicpattem...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas