Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-01-31T03:14:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 343392.pdf: 1319407 bytes, checksum: 24b8974ed11565d9a00fd25cb59af3c1 (MD5) Previous issue date: 2016 / Atualmente, as doenças cardiovasculares representam a principal causa de mortalidade e morbidade no mundo. Por sua vez, a aterosclerose, principal causa das doenças cardiovasculares, é uma doença inflamatória crônica e progressiva caracterizada pelo acúmulo de lipídios e elementos celulares na túnica íntima das artérias de médio e grande calibre. A produção anormal de espécies reativas relacionada a diversos fatores de risco para essa patologia, e a consequente modificação oxidativa da lipoproteína de baixa densidade (LDL) desempenham papeis importantes na patogênese dessa condição. Um possível método para prevenir a aterosclerose seria a administração de substancias antioxidantes de maneira a deixar a LDL menos sensível ao processo oxidativo, impedindo ou retardando a progressão da doença. Por esse motivo, a inclusão de antioxidantes dietéticos representa uma alternativa concreta no controle da progressão da aterogênese. A fucoxantina, um carotenóide extraído de algas marrons comestíveis, possui excelentes atividades anti-inflamatórias e antioxidantes já demonstradas em diversos modelos experimentais. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar os potenciais efeitos antioxidante e antiaterogênico do composto fucoxantina sobre a inibição da oxidação da LDL humana isolada, assim como em macrófagos J774 expostos à LDL oxidada (LDLox). Inicialmente, avaliamos os efeitos protetores da fucoxantina frente à oxidação de LDL humana induzida por Cu2+. O composto inibiu de maneira dependente de concentração a lipoperoxidação da LDL. Além disso, a oxidação proteica da LDL humana isolada foi igualmente inibida de forma dependente da concentração. Considerando os efeitos protetores antioxidantes da fucoxantina, e considerando o envolvimento da LDLox na patogênese da aterosclerose, investigamos os efeitos protetores da fucoxantina sobre danos citotóxicos induzidos pela exposição de macrófagos murinos J774 à LDLox. O pré-tratamento por 24 horas com fucoxantina reduziu efeitos citotóxicos causados pela LDLox, i.e., a produção elevada de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (EROs/ERNs), distúrbio na homeostase do .NO, redução dos níveis intracelulares de glutationa reduzida (GSH), comprometimento na bioenergética mitocondrial e formação de células espumosas. O potencial efeito antiaterogênico da fucoxantina foi relacionado à sua capacidade de sequestrar radicais livres, assim como de ativar fatores de transcrição como Nrf-2, e inibir a atividade do NF-?B, já relatadas na literatura. Os resultados indicam um papel benéfico da fucoxantina na aterogênese, impedindo eventos oxidativos que possam contribuir para a progressão da doença.<br> / Abstract : Nowadays, cardiovascular diseases are the leading cause of mortality and morbitidy worldwide. In turn, atherosclerosis, mainly cause of cardiovascular diseases, it?s a inflammatory and chronic pathology characterized by the accumulation of lipids and cellular elements in the intima layer of arteries of medium and large caliber. Abnormal production of reactive species related to several risk factors for this pathology, and consequently the oxidative modification of low density lipoprotein (LDL) play an important role in the pathogenesis of this condition. One possible method to prevent atherosclerotic diseases would be the administration of antioxidant substances thereby making LDL less sensitive to this oxidative process, preventing or delaying the disease progression. For this reason, the inclusion of dietary antioxidants represents a concrete alternative in controlling the progression of atherogenesis. Fucoxanthin, a carotenoid extracted from edible brown seaweed, has excellent anti-inflamatory and antioxidative activities already demonstrated in several experimental models. In this context, the objective of this study was to investigate the potencial antioxidant and antiatherogenic effects of the compound fucoxanthin on the inhibition of human isolated LDL oxidation, as well on macrophages J774 expose to oxidized LDL (oxLDL). Initially, we evaluated the protective effects of fucoxanthin on human Cu2+-induced human LDL oxidation. The compound caused a concentration-dependent inhibition on the LDL lipoperoxidation. Furthermore, the protein moieties oxidation from human isolated LDL was also inhibited in a concentration-dependent manner. Considering the antioxidative protective effects of fucoxanthin, and considering the involvement of oxLDL in the pathogenesis of atherosclerosis, we investigated the protective effects of fucoxanthin on oxLDL-mediated cytotoxic effects in murine macrophage cells. The 24 hours pre-treatment with fucoxanthin reduced the cytotoxic effects caused by oxLDL, including elevated production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS), disturbance of .NO homeostasis, reduction of intracellular levels of reduced glutathione (GSH), foam cell formation and impairment in mitochondrial bioenergetics. The potential antiatherogenic effect of fucoxanthin was related to its ability of scavenging free radicals, as well as activating transcription factors as Nrf-2, and inhibit the activity of NF-?B, as reported in the literature. The results indicate a beneficial role of fucoxanthin in atherogenesis by preventing oxidative events that may contribute to disease progression.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Nutrição, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-02-21T04:42:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 344169.pdf: 1856218 bytes, checksum: d2b31e34b6ca013128b0702063f073ea (MD5) Previous issue date: 2016 / Objetivo: Investigar o efeito do consumo de açúcares de adição de produtos ultra processados (PUP) e de não PUP com a composição corporal, marcadores bioquímicos séricos, de aterosclerose e mudança de medidas antropométricas em adultos pertencentes ao estudo EpiFloripa Adulto, da cidade de Florianópolis (SC). Métodos: Estudo longitudinal de base populacional com 1.720 adultos (estudo EpiFloripa). O consumo de açúcares de adição na dieta foram estimados mediante dois recordatórios alimentares de 24hs (R24h). Os dados foram analisados conforme valor calórico total (VCT), sexo, idade, escolaridade, renda familiar per capita, atividade física no lazer, tabagismo, consumo de álcool, antecedentes de doenças crônicas e pelo índice de massa corporal (IMC) em 2012. Modelos de regressão linear foram usados para estimar as médias ajustadas. Resultados: Foram obtidos dados de consumo de 1.206 adultos. O consumo de açucares de adição foi de aproximadamente 13% do Valor Calórico Total (VCT) dos quais 59% foram obtidos de PUP. No modelo ajustado incluindo todas as variáveis sociodemográficas o consumo de açúcares de adição de bebidas de PUP esteve inversamente associado com a diferença de IMC, relação gordura androide/ginóide e massa magra nos indivíduos com excesso de peso e positivamente associado coma relação colesterol LDL/HDL entre os sem excesso de peso. Os açúcares de adição de outros PUP estiveram inversamente associados com o percentual de gordura total entre os sem excesso de peso e com os níveis de colesterol LDL entre os sem excesso de peso. Os açúcares de adição de não PUP estiveram associado negativamente com a relação gordura androide/ginóide entre indivíduos com excesso de peso. Já entre indivíduos sem excesso de peso esteve associado com ganho com um pequeno ganho de IMC, mas com menores níveis de PCR. Nenhum desses açúcares de adição esteve associado com indicadores glicêmicos ou com a espessura médio-intimal da carótida. Conclusões: Osresultados mostram que para indivíduos com excesso de peso corporal o consumo de açúcares de adição de qualquer uma das fontes não foi prejudicial para os indicadores avaliados; para os indivíduos sem excesso de peso este foi positivamente associado com o aumento da relação colesterol LDL/HDL.<br> / Abstract : Objective: To investigate the association between consumption of added sugars Processed Ultra Products (PUP) and non PUP with body composition, serum biochemical markers of atherosclerosis and changes in anthropometric measurements in adults in the study EpiFloripa Adult, of Florianópolis (SC). Methods: Longitudinal study of a cohort with 1,720 adults (study EpiFloripa). Consumption of added sugars in the diet were estimated using two dietary recalls 24h (24HR). Data were analyzed as total caloric value (TCV), sex, age, education, family income, leisure physical activity, smoking, alcohol consumption, chronic disease history and body mass index (BMI) in 2012. Linear regression models were used to estimate the adjusted means. Results: We obtained data consumption of 1,206 adults. The consumption of added sugars was approximately 13% of the Total Calorific Value (TCV) of which 59% were obtained from PUP. In the adjusted model including all sociodemographic variables the consumption of added PUP drinks sugar was inversely associated with BMI difference, fat ratio android/gynoid and lean body mass in individuals with overweight and positively associated coma ratio LDL/HDL among those without overweight. added sugars from other PUP were inversely associated with the percentage of total fat among normal weight and with LDL cholesterol levels between the normal weight. Non PUP added sugars were negatively associated with the relation fat android/gynoid between individuals overweight. Among individuals without overweight was associated with a gain with a small BMI gain, but with lower CRP levels. None of these added sugars was associated with glycemic indicators or the intima-media thickness of the carotid artery. Conclusions: The results show that for individuals with excess body weight the consumption of added sugars of any one of the sources was not detrimental to the assessed indicators; for overweight individualswithout this was positively associated with increased cholesterol ratio LDL/HDL.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-19T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T02:19:28Z : No. of bitstreams: 1 190797.pdf: 10275597 bytes, checksum: 19d71108ee6b0cd49132c57d4758c927 (MD5) / O estresse oxidativo está envolvido na etiologia e/ou progressão de várias patologias, inclusive a aterosclerose. O extrato aquoso de I. paraguariensis (erva-mate) é uma bebida rica em compostos antioxidantes amplamente consumida na América do Sul. Neste estudo foi verificado o efeito antioxidante do extrato aquoso de erva-mate contra a lipoperoxidação sérica induzida por CuCl2 in vitro e questionado se o mate poderia reduzir a progressão da aterosclerose in vivo em coelhos submetidos à dieta hipercolesterolêmica. Soro humano foi incubado com CuCl2 na ausência ou presença de diferentes concentrações do extrato de erva-mate. A lipoperoxidação sérica, avaliada pelas substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), foi significativamente inibida pelo extrato aquoso de erva-mate. O potencial antiaterogênico do extrato de erva-mate foi avaliado em coelhos machos Nova Zelândia, com 8 semanas de idade, alimentados com dieta rica em colesterol (1%). Os animais foram divididos em quatro grupos: controle (grupo C), controle-I. paraguariensis (grupo CI), hipercolesterolêmico (grupo HC) e hipercolesterolêmico-I. paraguariensis (grupo HCI). O consumo diário do extrato de erva-mate (grupos CI e HCI) foi de 400 mL. Após 2 meses de tratamento, o colesterol total sérico dos animais hipercolesterolêmicos foi aproximadamente 11 vezes maior do que o dos controles (p<0,01). A ingestão do extrato de erva-mate eduziu em 50% o colesterol sérico no grupo CI, porém esses valores não foram significativos (p>0,05). O perfil lipídico dos animais dos grupos hipercolesterolêmicos não foi afetado (p>0,05). O conteúdo de colesterol hepático foi aproximadamente 3 vezes maior nos grupos hipercolesterolêmicos em relação aos coelhos controles (p<0,05), não sendo modificado pela ingestão da erva-mate. A área da lesão aterosclerótica na aorta dos coelhos hipercolesterolêmicos (HC) foi consideravelmente menor no grupo HCI (HC, 58,3% vs. HCI, 36,5%; p<0,05). O conteúdo médio de colesterol arterial do grupo HCI foi 2 vezes menor que o do grupo HC (HCI, 41,3 vs HC, 76,6 mg/mg de proteína, p<0.05). Apesar disso, o grau de lipoperoxidação (TBARS) na aorta aterosclerótica e soro, ou a atividade das enzimas antioxidantes arteriais e hepáticas, não diferiram entre os grupos (p>0.05). Em conclusão, os resultados mostraram que o extrato aquoso de erva-mate inibiu a lipoperoxidação sérica in vitro e pode atenuar a progressão da aterosclerose in vivo em coelhos submetidos à dieta hipercolesterolêmica, sem contudo, diminuir os níveis séricos de colesterol. Aparentemente, o efeito antiaterosclerótico não esteve associado à inibição da lipoperoxidação. No momento, outras explicações não podem ser excluídas, tais como, o efeito do extrato sobre fatores imunológicos, agregação plaquetária ou adesão monocitária.

A aterosclerose é uma doença extremamente grave que leva à morte milhares de pessoas em todo o mundo. A ruptura do balanço intracelular que leva ao acúmulo de colesterol é uma das principais características observadas nas células que participam do desenvolvimento da lesão aterosclerótica. Estudos de nosso grupo mostraram que as prostaglandinas ciclopentenônicas (CP-PGs), em particular a PGA2, desviam o metabolismo lipídico de macrófagos e macrófagos-foam cells reduzindo a síntese de novo de colesterol e ésteres de colesterol e induzindo a síntese de fosfolípides, no lugar dos derivados do colesterol. Além disso, as CP-PGs são potentes agentes antiinflamatórios por promoverem diretamente a inibição da ativação do fator nuclear NF-κB e, indiretamente, pela ativação das proteínas de choque térmico (HSP), o que também leva à citoproteção. O resultado combinado dessas alterações é que a PGA2 induz uma potente redução na quantidade de colesterol total em macrófagos-foam cells revertendo seu fenótipo ao de uma célula normal. Assim, e tendo em vista que a aterogênese e o acúmulo de lipídios por macrófagos está relacionado a disfunções na capacidade de regulação de síntese e exportação de lipídios, o objetivo deste estudo foi investigar o mecanismo de ação da PGA2 sobre a atividade e expressão de enzimas que participam do metabolismo do colesterol, a saber, acil-coenzima A: colesterol acil-transferase (ACAT) e 3- hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase). Foi estudada, também, a possibilidade de que o efeito desta prostaglandina pudesse dar-se pela indução de alterações no estado redox celular e expressão de proteínas relacionadas à iniciação e desenvolvimento da lesão ateromatosa em macrófagos. Verificamos que, apesar de a PGA2 inibir a atividade da ACAT em macrófagos/foam cells, o mesmo não ocorre com macrófagos normais. Contudo, a PGA2 apresenta um potente efeito inibitório sobre a atividade da HMG-CoA redutase, mas não sobre a expressão da proteína ou de seu mRNA. Os dados obtidos com a PGA2, que é um agente eletrofílico, são mimetizados e potencializados por manobras que alteram as concentrações intracelulares de glutationa (GSH) e dissulfeto de glutationa (GSSG) e confirmados pela expressão de proteínas cujos fatores de transcrição específicos são sensíveis ao estado redox, como a HSP70 (via HSF), MRP1 (via Nrf2/Keap1) e iNOS (via NF-κB). Os resultados implicam as CP-PGs como uma nova classe de agentes hipocolesterolemiantes através da modulação do estado redox celular. / Atherosclerosis is a leading cause of death in the world. Disruption of the intracellular lipid balance, which leads to cholesterol accumulation is one of the features of cells that participate of the development of atherosclerotic lesions. Evidence form our laboratory indicates that cyclopentenone prostaglandins (CP-PGs), particularly PGA2, deviate lipid metabolism from the synthesis of cholesterol and cholesteryl esters to the synthesis of phospholipids in foam cell macrophages. Moreover, CP-PGs are powerful anti-inflammatory agents by directly inhibiting nuclear factor NF-κB, and indirectly through the activation of heat shock protein (HSP) pathway, which, in turn, confers cytoprotection. The combined effect of such alterations is that PGA2 dramatically reduces cholesterol contents in foam cell macrophages, thus reversing its phenotype to that of a normal cell. Hence, and since atherogenesis and lipid accumulation by macrophages are related with dysfunctions in the ability of regulating lipid synthesis and export, the aim of this study was to investigate the mechanism of action of PGA2 on the activity and expression of enzymes related to cholesterol metabolism, namely, acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT) and 3-hidroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase). The possibility that the effects of this CP-PG were modulated by alterations in the intracellular redox status and expression of proteins related to the initiation and development of atheromatous lesions in macrophages was also investigated. We found that, although PGA2 did inhibit ACAT activity in foam cell macrophages, the same was not true for normal macrophages. However, PGA2 showed a powerful inhibitory effect of HMG-CoA reductase activity but not in the expression of both protein or mRNA. The data obtained with PGA2, which is an electrophilic agent, were mimicked and potentialized by certain maneuvers that alter intracellular glutathione (GSH) and glutathione disulphide (GSSG) contents and were confirmed by the expression of proteins whose specific transcription factors areredox-sensitive, such as HSP70 (via HSFs), MRP1 (via Nrf2/Keap1) and iNOS (via NF-κB). The results indicate CP-PGs as a new class of hypocholesterolemic drugs by virtue of their capacity to modulate intracellular redox status.

Mieloperoxidase (MPO) é uma enzima derivada de leucócitos que catalisa a formação de numerosas espécies reativas oxidantes. Além de integrantes da resposta imune inata, evidências têm comprovado a contribuição destes oxidantes para o dano tecidual durante inflamação. A MPO participa de atividades biológicas pró-aterogênicas relacionadas à evolução da doença cardiovascular, incluindo iniciação, propagação e as fases de complicação aguda do processo aterosclerótico. Desta forma, a MPO e sua cascata inflamatória representam um alvo atrativo para investigação prognóstica e terapêutica na doença aterosclerótica cardiovascular. Vários estudos apontam para o efeito independente dos níveis de MPO na evolução da doença e ocorrência de eventos em pacientes com síndrome coronariana aguda. Entretanto, ainda não é consistente o valor preditivo adicional da dosagem de MPO na estratificação de risco cardiovascular para incorporá-la à prática clínica como sinalizadora de vulnerabilidade de placa. Estudos adicionais são necessários para avaliar os níveis de MPO como preditor de risco cardiovascular em curto e longo prazo, bem como o potencial benefício em utilizá-la para definir estratégias terapêuticas, além da padronização do ensaio, ponto fundamental para a transição desse marcador do ambiente de pesquisa para uso na rotina clínica.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-01-06T14:40:26Z No. of bitstreams: 1 2015_WilcellyMachadodaSilva.pdf: 771674 bytes, checksum: 6dbcc9aea854f755b41f0160ddad0a49 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-01-24T14:33:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_WilcellyMachadodaSilva.pdf: 771674 bytes, checksum: 6dbcc9aea854f755b41f0160ddad0a49 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-24T14:33:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_WilcellyMachadodaSilva.pdf: 771674 bytes, checksum: 6dbcc9aea854f755b41f0160ddad0a49 (MD5) / Introdução: Aterosclerose é um processo inflamatório crônico iniciado no interior da parede arterial em resposta a lipoproteínas oxidadas. O aumento da espessura médio-intimal carotídea (EMIc) contribui como fator de risco para doença cerebrovasculares. Objetivo: Investigar a relação de parâmetros clínicos, bioquímicos e inflamatórios com medidas de EMIc, controlando as associações para fatores de risco clássicos. Métodos: Levantamento transversal de pacientes com 60 anos de idade ou mais quanto ao uso de medicamentos para doenças crônicas, perfil bioquímico e antropométrico, eventos circulatórios anteriores, histórico familiar de doenças do aparelho circulatório e principais aspectos do estilo de vida. Realizadas medições da parede da artéria carótida direita e esquerda. Foram mensuradas concentrações de mediadores inflamatórios por citometria de fluxo. Resultados: Análise de correlação revelou associação dos níveis logaritmicamente transformados das citocinas IL1β, IL6, IL8, IL10 e TNFα com as medidas absolutas de EMI da carótida esquerda. Outros mediadores inflamatórios avaliados (IFNγ, IL2, IL4, IL12p70 e IL17a) não mostraram associação com quaisquer das medidas de EMIc. Comparação dos níveis circulatórios logaritmicamente transformados das citocinas entre os indivíduos agrupados conforme tercis de espessura médio-intimal da carótida esquerda confirmou correlação positiva com os níveis de TNFα e IL1β, com ajustamento necessário para HDL-c. Em regressão logística multivariada, log10TNFα foi a variável mais preditiva para explicar a variação encontrara nos valores de EMIc (R2 = 0.209), que acrescida dos log10IL1β e log10IL6, nesta ordem, responderam por 29,5% da variância nas medidas do EMIc. Conclusão: Nossos resultados sugerem que níveis circulantes de IL1β, IL6, IL8, IL10 e TNF apresentam correlação com a EMI da carótida esquerda em indivíduos idosos. ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Background: Atherosclerosis is a chronic inflammatory process within the arterial wall initiated in response to endogenously modified structures, particularly oxidized lipoproteins that stimulate both innate and adaptive immune responses. The increasing of carotid intima-media thickness (cIMT) has been a strong predictor of future vascular events. Objective: to investigate the relationship of a profile of bloodcarried inflammatory mediators with measures of cIMT in elderly subjects, taking traditional risk factors into account. Methods: Clinical inspection for present and past chronic conditions and events as well as biochemical and anthropometric measurements were performed for patients aged 60 years or older in ambulatory care. Scores of cIMT were obtained bilaterally in the distal common carotid artery wall. Serum concentrations of ten different cytokines were assessed by bead-based, multiplexed flow cytometry immunoassays. Results: Correlation analysis demonstrated a significant level of association between log-transformed levels of the cytokines IL1β, IL6, IL8, IL10 and TNFα (P < 0.05) with raw IMT scores of the left carotid. The other immune mediators investigated (IFNγ, IL2, IL4, IL12p70 and IL17a) showed not to associate with either cIMT scores. Accordingly, comparison of the log-transformed circulating levels of the cytokines across the individuals grouped in increasing tertiles of intima-media thickness of the left carotid artery confirmed a positive correlation with levels of TNFα and IL1β, with adjustment necessary to HDLc. Stepwise multivariate regression showed that log10TNFα was the first most predictive variable in the model (R2 = 0.209), which added to log10IL1β and log10IL6 in this order accounted for 29.5% of the variance in scores of intima-media thickness. Conclusion: Our results suggest that the logarithmically transformed levels of IL1β, IL6, IL8, IL10 and TNF independently correlated with the score of the left cIMT.

Orientador: Beatriz B. Matsubara / Resumo: Placa de aterosclerose em aorta torácica é uma importante causa de acidente vascular cerebral (AVC) e ataque isquêmico transitório (AIT). Sua gênese estaria relacionada com migração, para a circulação cerebral, de trombos e cristais de colesterol que se desprenderiam de placas complexas, localizadas na aorta torácica proximal. Existem várias semelhanças entre a fisiopatologia do desenvolvimento da placa de aterosclerose e a remodelação miocárdica. Por causa disso, formulou-se a hipótese de que a avaliação de pacientes com AVC e AIT, por meio do ecocardiograma transtorácico ((ETT), pode identificar características associadas com risco aumentado de placa de aterosclerose em aorta. Os objetivos desse estudo foram: 1) avaliar a incidência de placa de aterosclerose em aorta torácica de pacientes com história de AVC e AIT prévios, por meio do ecocardiograma transesofágico (ETE); 2) avaliar se existe associação entre a presença dessas placas e sinais de remodelação ventricular, observados por meio do ETT; e, finalmente, 3) analisar os níveis séricos de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCRas), nesses pacientes... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Atherosclerosis plaque in the thoracic aorta is an important cause of acute cerebrovascular events. It would be caused by migration of thrombi and cholesterol cristals released from complex plaques, located at the proximalis thoracic aorta, to the cerebral circulation. Because there are several similarities between the physiopathology of atherosclerosis plaque development and myocardial remodeling. We hypothesized that patients with cerebrovascular events, and atherosclerosis plaque have cardiac morpho-functional alterations. The objectives of the present study were: 1) to evaluate the incidence of thoracic aorta artherosclerosis plaques in patients with a previous cerebrovascular events history, by transesophageal echocardiogram (TEE); 2) to evaluate if there is an association between the presence of plaques and signs of ventricular remodeling, observed by means of transthoracic echocardiogram; and, 3) to analyze the high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) seric levels, in those patients. One hundred and sixteen patients (79 male) with a previous... (Complete abstract click electronic address below) / Doutor

Resumo: Clicar acesso eletrônico abaixo. / Abstract: Click electronic access below. / Orientador: Luis Cuadrado Martin / Coorientador: Roberto Jorge da Silva Franco / Banca: Fábio Cardoso de Carvalho / Banca: José Nery Prakides / Banca: Luis A. Bortolotto / Banca: Armando Nogueira / Doutor

A aterosclerose é uma doença extremamente grave que leva à morte milhares de pessoas em todo o mundo. A ruptura do balanço intracelular que leva ao acúmulo de colesterol é uma das principais características observadas nas células que participam do desenvolvimento da lesão aterosclerótica. Estudos de nosso grupo mostraram que as prostaglandinas ciclopentenônicas (CP-PGs), em particular a PGA2, desviam o metabolismo lipídico de macrófagos e macrófagos-foam cells reduzindo a síntese de novo de colesterol e ésteres de colesterol e induzindo a síntese de fosfolípides, no lugar dos derivados do colesterol. Além disso, as CP-PGs são potentes agentes antiinflamatórios por promoverem diretamente a inibição da ativação do fator nuclear NF-κB e, indiretamente, pela ativação das proteínas de choque térmico (HSP), o que também leva à citoproteção. O resultado combinado dessas alterações é que a PGA2 induz uma potente redução na quantidade de colesterol total em macrófagos-foam cells revertendo seu fenótipo ao de uma célula normal. Assim, e tendo em vista que a aterogênese e o acúmulo de lipídios por macrófagos está relacionado a disfunções na capacidade de regulação de síntese e exportação de lipídios, o objetivo deste estudo foi investigar o mecanismo de ação da PGA2 sobre a atividade e expressão de enzimas que participam do metabolismo do colesterol, a saber, acil-coenzima A: colesterol acil-transferase (ACAT) e 3- hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase). Foi estudada, também, a possibilidade de que o efeito desta prostaglandina pudesse dar-se pela indução de alterações no estado redox celular e expressão de proteínas relacionadas à iniciação e desenvolvimento da lesão ateromatosa em macrófagos. Verificamos que, apesar de a PGA2 inibir a atividade da ACAT em macrófagos/foam cells, o mesmo não ocorre com macrófagos normais. Contudo, a PGA2 apresenta um potente efeito inibitório sobre a atividade da HMG-CoA redutase, mas não sobre a expressão da proteína ou de seu mRNA. Os dados obtidos com a PGA2, que é um agente eletrofílico, são mimetizados e potencializados por manobras que alteram as concentrações intracelulares de glutationa (GSH) e dissulfeto de glutationa (GSSG) e confirmados pela expressão de proteínas cujos fatores de transcrição específicos são sensíveis ao estado redox, como a HSP70 (via HSF), MRP1 (via Nrf2/Keap1) e iNOS (via NF-κB). Os resultados implicam as CP-PGs como uma nova classe de agentes hipocolesterolemiantes através da modulação do estado redox celular. / Atherosclerosis is a leading cause of death in the world. Disruption of the intracellular lipid balance, which leads to cholesterol accumulation is one of the features of cells that participate of the development of atherosclerotic lesions. Evidence form our laboratory indicates that cyclopentenone prostaglandins (CP-PGs), particularly PGA2, deviate lipid metabolism from the synthesis of cholesterol and cholesteryl esters to the synthesis of phospholipids in foam cell macrophages. Moreover, CP-PGs are powerful anti-inflammatory agents by directly inhibiting nuclear factor NF-κB, and indirectly through the activation of heat shock protein (HSP) pathway, which, in turn, confers cytoprotection. The combined effect of such alterations is that PGA2 dramatically reduces cholesterol contents in foam cell macrophages, thus reversing its phenotype to that of a normal cell. Hence, and since atherogenesis and lipid accumulation by macrophages are related with dysfunctions in the ability of regulating lipid synthesis and export, the aim of this study was to investigate the mechanism of action of PGA2 on the activity and expression of enzymes related to cholesterol metabolism, namely, acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT) and 3-hidroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase). The possibility that the effects of this CP-PG were modulated by alterations in the intracellular redox status and expression of proteins related to the initiation and development of atheromatous lesions in macrophages was also investigated. We found that, although PGA2 did inhibit ACAT activity in foam cell macrophages, the same was not true for normal macrophages. However, PGA2 showed a powerful inhibitory effect of HMG-CoA reductase activity but not in the expression of both protein or mRNA. The data obtained with PGA2, which is an electrophilic agent, were mimicked and potentialized by certain maneuvers that alter intracellular glutathione (GSH) and glutathione disulphide (GSSG) contents and were confirmed by the expression of proteins whose specific transcription factors areredox-sensitive, such as HSP70 (via HSFs), MRP1 (via Nrf2/Keap1) and iNOS (via NF-κB). The results indicate CP-PGs as a new class of hypocholesterolemic drugs by virtue of their capacity to modulate intracellular redox status.

Mieloperoxidase (MPO) é uma enzima derivada de leucócitos que catalisa a formação de numerosas espécies reativas oxidantes. Além de integrantes da resposta imune inata, evidências têm comprovado a contribuição destes oxidantes para o dano tecidual durante inflamação. A MPO participa de atividades biológicas pró-aterogênicas relacionadas à evolução da doença cardiovascular, incluindo iniciação, propagação e as fases de complicação aguda do processo aterosclerótico. Desta forma, a MPO e sua cascata inflamatória representam um alvo atrativo para investigação prognóstica e terapêutica na doença aterosclerótica cardiovascular. Vários estudos apontam para o efeito independente dos níveis de MPO na evolução da doença e ocorrência de eventos em pacientes com síndrome coronariana aguda. Entretanto, ainda não é consistente o valor preditivo adicional da dosagem de MPO na estratificação de risco cardiovascular para incorporá-la à prática clínica como sinalizadora de vulnerabilidade de placa. Estudos adicionais são necessários para avaliar os níveis de MPO como preditor de risco cardiovascular em curto e longo prazo, bem como o potencial benefício em utilizá-la para definir estratégias terapêuticas, além da padronização do ensaio, ponto fundamental para a transição desse marcador do ambiente de pesquisa para uso na rotina clínica.