Trabalhos experimentais demonstram o envolvimento de estresse oxidativo como mecanismo responsável pelas lesões cerebrais e hepáticas que acompanham a intoxicação pelo cloreto de metilmercúrio (CH3HgCI). A N-acetilcisteína (NAC) é capaz de ligar-se a metais e sequestrar radicais livres. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da NAC sobre os níveis de mercúrio (Hg) e no estresse oxidativo induzido pelo metilmercúrio. Neste trabalho em ratos preconizamos a exposição oral a 20 mg de CH3HgCl/kg e intraperitoneal (ip) a 200 mg/kg de NAC, avaliados após 6, 12 e 24 horas e exposição oral a 0,5 mg de CH3HgCI/kg e doses de NAC (i.p.). Não houve aumento de TBARS hepático e cerebral após exposição aguda e sub-crônica. Dos antioxidantes apenas o ácido ascórbico mostrou-se diminuído após 12 horas da exposição. A NAC apresentou-se eficaz apenas na exposição sub-crônica com animais apresentando níveis de Hg reduzidos em fígado e cérebro / Experimental studies show oxidative stress to cause cerebral and hepatic lesions after methylmercury intoxication. N-acetylcysteine (NAC) is capable of binding to metals and scavenges free radicals. In this study we evaluated the influence of NAC on the levels of mercury (Hg) and on oxidative stress parameters after methylmercury chloride (CH3HgCI) exposure. A group of rats were treated by gavage with 20mg of CH3HgCl/kg body weight (b.w.) and 200mg/kg b.w. of NAC by intraperitoneal (ip) injection. These animals were killed after 6, 12 and 24hours. A second group received 0,5mg of CH3HgCl/kg b.w. by gavage during four weeks and five doses of NAC (200mg/kg b.w. ip) in the last week of exposure to CH3HgCI. There was no increase in hepatic and cerebral TBARS after the acute and subchronic exposure. Considering antioxidants, only ascorbic acid was reduced in liver after 12hours. NAC was effective decreasing mercury levels in brain, liver and kidney after subchronic exposure to CH3HgCI.

O remodelamento cardíaco pós-infarto agudo do miocárdio (IAM) envolve a participação do estresse oxidativo. A N-acetilcisteína (NAC) é um antioxidante que pode ter atividade pró-oxidante, devido à presença de íons de ferro. A associação de um quelante de ferro pode potencializar os efeitos antioxidantes da NAC. Nosso objetivo foi testar a associação de NAC com um quelante de ferro (deferoxamina - DFX) para avaliar parâmetros bioquímicos, ecocardiográficos e histológicos em um modelo animal de IAM. Para isso, ratos Wistar machos (60 dias de idade) foram submetidos a uma cirurgia do SHAM (sem oclusão da coronária) ou de infarto. Doze horas depois, o IAM foi confirmado por avaliação da troponina I e os animais foram alocados aleatoriamente nos seguintes grupos de tratamento: veículo, NAC (25 mg/kg por 28 dias ), DFX (40 mg/kg por 7 dias), ou NAC mais DFX (NAC 25 mg/kg durante 28 dias mais DFX 40 mg/kg durante 7 dias ). Todos os animais foram acompanhados por 28 dias. O IAM promoveu aumento nos níveis totais de ferro plasmático 7 dias após o procedimento e todos os tratamentos foram capazes de diminuir a concentração de ferro. O único tratamento capaz de diminuir os níveis de ferro ao final do protocolo foi NAC/DFX, quando comparado ao grupo veículo (184 μg/dL vs. 210 μg/dL). As avaliações morfofuncionais foram feitos em série pelo ecocardiograma. Os animais tratados com NAC/DFX apresentaram uma diminuição no diâmetro de câmara sistólico (7,9 mm ± 0,7 mm vs. 8,7 mm ± 1 mm) e um aumento na fração de ejeção (45,2% ± 10,9% vs 34,7% ± 8,7% , p = 0,03), ambos aos 28 dias, quando comparados com o grupo veículo. Na análise histológica (em 28 dias), o grupo NAC / DFX apresentou uma diminuição do estresse oxidativo (imunohistoquímica anti- HNE), quando comparado com o grupo veículo (p = 0,059). Portanto, a associação de NAC/DFX foi capaz de atenuar o remodelamento de câmara e melhorar a função do ventrículo esquerdo em um modelo animal de IAM enquanto que nenhum dos tratamentos teve algum efeito quando administrados sozinhos. Provavelmente, os radicais livres e os níveis de ferro contribuem para piora desse modelo, mas são necessários mais estudos para comprovar a eficácia dessa associação.

Estudos mostram o envolvimento das espécies reativas de oxigênio (EROs) nos distintos tipos de dor, porém ainda se desconhece o papel efetivo dessas espécies no sistema nervoso central (SNC). Um modelo para o estudo da dor neuropática (dor originada como consequência direta de uma lesão ou doença afetando o sistema somatossensorial, em seus elementos periféricos ou no SNC) é a constrição nervosa periférica. Nesta condição um quadro de estresse oxidativo é estabelecido no local da lesão. A administração de N-acetilcisteína (NAC) tem efeito analgésico nesses animais, o qual parece resultar do papel antioxidante dessa molécula no local da lesão. Como a NAC atravessa a barreira hematencefálica, a hipótese do presente estudo foi que o efeito analgésico dessa molécula também envolveria ação no SNC. Assim, este trabalho avaliou os efeitos temporais da administração intraperitoneal de NAC, na dose de 150 mg/kg/dia, sobre parâmetros nociceptivo e de estresse oxidativo e nitrosativo em medula espinal de ratos com constrição no nervo isquiático direito. Como controle foi utilizado administração de solução salina nas mesmas condições. O projeto que antecedeu o presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética no uso de animais da UFRGS (número de protocolo: 19037). Para a realização desse estudo 72 ratos Wistar machos, pesando 200-300g, foram divididos em 3 grupos (n=24/grupo): controle (animais que não sofreram nenhuma intervenção cirúrgica), sham (animais onde o nervo isquiático direito foi exposto, mas não sofreu constrição) e com constrição nervosa (animais onde o nervo isquiático direito foi exposto e recebeu 4 amarraduras em seu terço inicial). Estes grupos experimentais foram subdivididos em subgrupos (n=6/subgrupo) que receberam administração intraperitoneal de solução salina ou de NAC, na dose de 150 mg/Kg/dia, por período de 3 e 10 dias. Os testes de Von Frey e da placa quente avaliaram as sensibilidades mecânica e térmica, respectivamente, antes da lesão e 1 e 3 dias, e 1, 3, 5, 7 e 10 dias após a lesão periférica nos grupos 3 e 10 dias, respectivamente. Após, os animais foram decapitados, a medula espinal lombossacral retirada e usada para as determinações de peróxido de hidrogênio (H2O2) (técnica de oxidação do vermelho fenol), atividade das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase (GPx, pela técnica descrita por Flohé e Gunzler, 1984) e glutationa transferase (GST, pela técnica descrita por Habig, 1974), razão entre glutationa reduzida e oxidada (GSH/GSSG, conforme técnica descrita por Akerboom e Sies, 1981), e nitritos+nitratos (pela reação de Griess). De cada animal ainda foi coletada uma amostra de sangue para avaliação de indicadores plasmáticos de função hepática (gama glutamiltransferase, transaminase glutâmica oxalacética, transaminase glutâmica pirúvica e bilirrubina) e renal (creatinina), por meio de utilização de kits comerciais. Foi coletada também uma amostra de fígado dos ratos que receberam administração de solução salina e de NAC nos intervalos considerados nesse estudo para determinação da morfologia dos hepatócitos pela técnica de hematoxilina e eosina. As sensibilidades aumentaram no dia 1 pós-lesão nos grupos constrição nervosa, e permaneceram elevadas nos demais períodos analisados apenas no grupo constrição nervosa tratado com solução salina. No grupo constrição nervosa que recebeu tratamento com NAC, os valores das sensibilidades foram similares aos do pré-lesão nos períodos de 3, 5, 7 e 10 dias. No grupo sham, o aumento da sensibilidade mecânica ocorreu apenas no dia 1, permanecendo nos demais períodos analisados similar ao valor pré-lesão, tanto nos ratos tratados com solução salina como naqueles que receberam NAC. Porém, enquanto a sensibilidade térmica aumentou nos períodos de 3 e 5 dias após a lesão tecidual nos ratos tratados com NAC, nenhuma alteração significativa ocorreu no grupo que recebeu solução salina (ANOVA de amostras repetidas, p<0,05). Paralelamente a estas alterações de sensibilidades, na medula espinal lombossacral ocorreu redução estatisticamente significativa nos valores de H2O2 nos grupos com constrição nervosa, independente do tratamento recebido, nos períodos de 3 e 10 dias. A razão GSH/GSSG aumentou significativamente aos 3 dias após a constrição nervosa nos animais que receberam solução salina. Nesse mesmo período ocorreu aumento estatisticamente significativo na atividade da GST nesses animais. A atividade dessa enzima também teve acréscimo nos ratos Sham que receberam solução salina e nos animais constrição nervosa tratados com NAC, ambos por 10 dias. Nesse mesmo período, a atividade da GPx estava significativamente aumentada nesses grupos experimentais (sham tratado com solução salina e constrição nervosa tratado com NAC). Os valores de nitritos+nitratos aumentaram significativamente apenas no grupo constrição nervosa que recebeu administração de solução salina por 3 dias. Nesse período, os valores desses metabólitos estavam significativamente reduzidos nos grupos constrição nervosa e sham tratados com NAC. Aos 10 dias, foi observada redução significativa nos valores de nitritos+nitratos apenas no grupo sham tratado com solução salina (ANOVA de três vias, seguida do pós-teste de Tukey, p< 0,05). Estes resultados mostram que a administração intraperitoneal de NAC, na dose de 150 mg/kg/dia, reproduz o efeito analgésico dessa molécula e modifica parâmetros de estresse oxidativo e nitrosativo na medula espinal, os quais possivelmente se relacionam com as mudanças de sensibilidades nos ratos sham e com constrição nervosa. Assim, o efeito analgésico da NAC também envolve sua ação no SNC.

Em 2006, a Diálise Peritoneal representou, no Brasil, o método de tratamento de 9,3% dos pacientes com Insuficiência Renal Crônica Terminal. A terapia dialítica provoca uma lesão na membrana peritoneal de característica inflamatória, com grave desbalanço do processo oxidativo. Associa alto transporte de solutos e perda da capacidade de ultrafiltração da membrana. Vários fatores contribuem para a lesão, tais como a bioincompatibilidade das soluções de diálise peritoneal e sua elevada concentração de glicose. O objetivo do presente estudo é avaliar o efeito protetor da N-acetilcisteína na lesão provocada pelo uso de solução dialítica hipertônica em modelo experimental de diálise peritoneal. Foram estudados 22 ratos Wistar, machos, não-urêmicos, divididos em quatro grupos, sendo: um grupo-controle, não submetido à infusão de SDP; o grupo RL, que recebeu infusão diária de solução ringer lactato; o grupo SDH, que recebeu infusão de SDP e, finalmente, o grupo SDH+NAC, que recebeu infusão de SDP e tratamento com N-acetilcisteína via oral, diariamente (600mg/L). Após seis semanas, foi realizada avaliação funcional da membrana peritoneal pela relação uréia do dialisato, com uma hora de permanência na cavidade peritoneal, e plasma (D/P uréia), assim como pela razão entre a concentração de glicose no líquido peritoneal após uma hora de permanência na cavidade e a concentração de glicose na solução de diálise infundida (G1/G0). As substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram utilizadas como marcadores no processo oxidativo. A concentração de TBARS foi avaliada em amostra de urina 24hs e dosagem no plasma. Comparada ao grupo-controle, a avaliação funcional do grupo SDH apresentou aumento do transporte peritoneal com D/P uréia de 0,67±0,1 vs 0,46 ± 0,05 (p: 0,03) e G1/G0 de 0,27±0,07 vs 0,44±0,08 (p: 0,01), demonstrando lesão funcional importante. Quando avaliado o grupo SDH+NAC, tratado com N-acetilcisteína e o grupo não tratado SDH, foi observado maior transporte de solutos do grupo não tratado, com D/P uréia 0,67±0,1 vs 0,51 ± 1(p: 0,03) e G1/G0 de 0,27± 0,07 vs 0,35 ± 0,06 (p:0,01). Portanto, foi constatada maior lesão de membrana comparada ao grupo tratado. Comparados ao controle, os grupos SDH e SDH+NAC apresentaram maiores concentrações de TBARS, seja pela dosagem urinária (p:0,002), seja pelo TBARS plasmático (p:0,0001). O grupo tratado SDH+NAC apresentou menores concentrações de TBARS, comparado ao grupo não tratado SDH, provavelmente por um efeito protetor da Nacetilcisteína. Quando avaliada a membrana peritoneal parietal, o grupo tratado apresentou menor espessamento de membrana, medido em micrômetro, em relação ao grupo não tratado (p:0,01) O presente estudo sugere que a lesão da membrana peritoneal provocada pelo uso de solução dialítica hipertônica sofre uma forte influência do processo oxidativo e que o uso contínuo de N-acetilcisteína, por via oral, pode ter efeito redutor dessa lesão. / Peritoneal Dialysis represents the modality of treatment for 9.3% of end stage renal disease patients in Brazil. During the period of treatment, the solution induced a peritoneal membrane lesion of inflammatory characteristic. Oxidative stress has been implicated in the development of endothelial damage. It associates the high transport of solutes and loss of ultrafiltration capacity of the membrane. The lesion is caused by several factors as follows: peritoneal dialysis solution incompatibility (PDS) and its increased concentration of glucose. The aim of the present study was to evaluate the N-acetylcysteine protecting effect on lesion aggravated by the use of hypertonic dialytic solution in peritoneal dialysis experimental model. Twenty two male, non-uremic Wistar rats were divided in four groups as follows: (I) control group, not submitted to PDS infusion; (II) RL group receiving daily infusion of ringer lactate; (III) HDS group, receiving PDS infusion, and; (IV) HDS+NAC group receiving PDS infusion and treated with N-acetylcysteine (600mg/L) orally. The peritoneal membrane functional evaluation was performed six weeks later by the dialisate-to-plasma urea, ratio (D/P), and glucose reabsorption determined by the ratio of glucose concentration in peritoneal fluid after one hour of solution permanence in the cavity (G1/GO). The thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) were used as markers on studying the oxidative process. The TBARS concentration was assessed in 24h sampling urine and plasmatic dosage. The functional evaluation for the HDS group showed increased peritoneal transport compared to the control group with urea D/P of 0.67±0.1 versus 0.46±0.05 (p:0.03), and G1/GO 0.27±0.07 versus 0.44±0.08 (p:0.01), demonstrating functional lesion. When evaluating the HDS+NAC group, treated with N-acetylcysteine and the HDS non-treated group, a greater transport of solutes was observed for the non-treated group, with urea D/P 0.67±0.1 versus 0.51 ± 1 (p: 0.03), and G1/GO 0.27±0.07 versus 0.35±0.06 (p: 0.01), therefore greater lesion present on the membrane than for the treated group. Compared to the control group, the HDS and HDS+NAC presented greater TBARS concentrations either for urine dosage (p: 0.002) or for plasmatic TBARS (p: 0.0001). The HDS+NAC treated group showed lower TBARS concentrations compared to the non-treated HDS group, a probable protective effect of Nacetylcysteine on the treatment. In the treated group, peritoneal membrane demonstrate lower trickiness compared with untreated group.(p:0,01) The present study suggests that the peritoneal membrane lesion induced by the use of hypertonic dialytic solution undergoes strong influence from the oxidative process and that the continuous use of N-acetylcysteine can preserve these alterations by inhibiting the oxidative stress within the peritoneal membrane.

Trabalhos experimentais demonstram o envolvimento de estresse oxidativo como mecanismo responsável pelas lesões cerebrais e hepáticas que acompanham a intoxicação pelo cloreto de metilmercúrio (CH3HgCI). A N-acetilcisteína (NAC) é capaz de ligar-se a metais e sequestrar radicais livres. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da NAC sobre os níveis de mercúrio (Hg) e no estresse oxidativo induzido pelo metilmercúrio. Neste trabalho em ratos preconizamos a exposição oral a 20 mg de CH3HgCl/kg e intraperitoneal (ip) a 200 mg/kg de NAC, avaliados após 6, 12 e 24 horas e exposição oral a 0,5 mg de CH3HgCI/kg e doses de NAC (i.p.). Não houve aumento de TBARS hepático e cerebral após exposição aguda e sub-crônica. Dos antioxidantes apenas o ácido ascórbico mostrou-se diminuído após 12 horas da exposição. A NAC apresentou-se eficaz apenas na exposição sub-crônica com animais apresentando níveis de Hg reduzidos em fígado e cérebro / Experimental studies show oxidative stress to cause cerebral and hepatic lesions after methylmercury intoxication. N-acetylcysteine (NAC) is capable of binding to metals and scavenges free radicals. In this study we evaluated the influence of NAC on the levels of mercury (Hg) and on oxidative stress parameters after methylmercury chloride (CH3HgCI) exposure. A group of rats were treated by gavage with 20mg of CH3HgCl/kg body weight (b.w.) and 200mg/kg b.w. of NAC by intraperitoneal (ip) injection. These animals were killed after 6, 12 and 24hours. A second group received 0,5mg of CH3HgCl/kg b.w. by gavage during four weeks and five doses of NAC (200mg/kg b.w. ip) in the last week of exposure to CH3HgCI. There was no increase in hepatic and cerebral TBARS after the acute and subchronic exposure. Considering antioxidants, only ascorbic acid was reduced in liver after 12hours. NAC was effective decreasing mercury levels in brain, liver and kidney after subchronic exposure to CH3HgCI.

La utilización de plaguicidas para el cultivo del arroz en campos cercanos a humedales de gran valor ecológico como los Parques Naturales de la Albufera de Valencia y el Delta del Ebro (Tarragona) suponen un riesgo no sólo para los ecosistemas de estos Parques sino también para la pesca y acuicultura que se desarrolla en la zona. La anguila europea (Anguilla anguilla) reside en ambos hábitats y está expuesta a cantidades considerables de herbicidas tiocarbamatos como el molinato y tiobencarb. Estos plaguicidas disminuyen y oxidan los niveles del antioxidante intracelular más importante, el glutatión (GSH). Así, se ha descubierto que el principal mecanismo de toxicidad de los herbicidas tiocarbamatos es la generación de radicales libres, produciendo un estado de estrés oxidativo, que sería responsable de la anemia hemorrágica observada en las anguilas. Además, la tolerancia de las anguilas a los plaguicidas estaría mediada principalmente por la capacidad de mantener e incrementar el estado redox del glutatión. Una excesiva oxidación de éste produciría estrés oxidativo que conduciría, según la intensidad, a una muerte celular programada (apoptosis) o no (necrosis), resultando en una disfunción de los tejidos y finalmente la muerte del organismo. Un patrón similar también se encontró en una población natural de la semilla del pectínido Flexopecten flexuosus, al igual que el mejillón (Mytilus galloprovincialis) cultivado en el Delta del Ebro, que está expuesto a una variación estacional de plaguicidas, siendo el insecticida organofosforado fenitrotión el más abundante. Por otra parte, el antioxidante y precursor del glutatión, N-acetilcisteína (NAC) aumentó la supervivencia de las anguilas expuestas al plaguicida organofosforado diclorvós (que ha sido utilizado extensivamente como antiparasitario de peces) al mejorar el metabolismo del glutatión y disminuir la pérdida y oxidación de éste, además de la inhibición enzimática causada por dicho plaguicida. Mientras que la disminución de glutatión se considera un marcador bioquímico de exposición a la contaminación, el estado redox del glutatión se puede utilizar como biomarcador de efecto y susceptibilidad individual a ciertos plaguicidas u otros contaminantes que inducen estrés oxidativo en vertebrados e invertebrados acuáticos. Asimismo, el tratamiento de anguilas intoxicadas con diclorvós mediante baños de NAC aminoró la disminución y oxidación del glutatión muscular y las actividades acetilcolinesterasa y glutatión reductasa del cerebro, que son biomarcadores de neurotoxicidad y estrés oxidativo, respectivamente. Consecuentemente, la NAC mejora la recuperación de las anguilas envenenadas con plaguicidas, representando un antídoto barato y de fácil administración. / Pesticides used in rice crops near wetlands of high ecological value such as the Natural Parks of the Albufera of Valencia and the Ebro Delta (Tarragona, Spain) represent a risk not only for their ecosystems, but also for the fishing and aquaculture of the area. Thiocarbamate herbicides decreased and oxidised the levels of the most important intracellular antioxidant, glutathione, in the European eel (Anguilla anguilla). Their mechanism of toxicity was mainly through the generation of free radicals, producing an oxidative stress state that would be the responsible of the hemorrhagic anaemia observed in eels. In addition, pesticide tolerance depended principally on the individual capacity of maintaining and enhancing the glutathione redox status. An excessive oxidation produces oxidative stress, which could lead to a programmed cell death (apoptosis) or not (necrosis), depending on the intensity, resulting in tissular impairment and, eventually, the death of the organism. A similar pattern was also found in a natural population of the pectinid spat Flexopecten flexuosus and the mussel Mytilus galloprovincialis exposed to the organophosphorus insecticide fenitrothion, which is the most abundant pesticide detected in the Ebro Delta. The antioxidant and glutathione pro-drug N-acetylcysteine (NAC) improved the survival of eels exposed to the organophosphate pesticide dichlorvos (which has been extensively used against fish parasites) through enhancing the glutathione metabolism and diminishing the loss and oxidation of it, in addition to reducing the enzymatic inhibition caused by the pesticide. Although glutathione depletion is considered as a biochemical marker of exposure to pollution, the glutathione redox status can be used as a biomarker of effect and individual susceptibility to certain pesticides or other pollutants that induce oxidative stress in aquatic vertebrates and invertebrates. Moreover, treatment of dichlorvos-intoxicated eels with baths of NAC ameliorated the depletion and oxidation of muscular glutathione and the brain acetylcholinesterase and glutathione reductase activities, which are biomarkers of neurotoxicity and oxidative stress, respectively. Consequently, NAC enhances the recovery of pesticide-poisoned fish, representing an inexpensive antidote of easy administration.

A Hipertensão Portal (HP) é uma síndrome clínica associada ao desenvolvimento de circulação hiperdinâmica e varizes gastroesofágicas. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação antioxidante da N-Acetilcisteína (NAC) em ratos com hipertensão portal. MATERIAIS E MÉTODOS: A HP foi induzida por meio do modelo experimental de ligadura parcial da veia porta (LPVP) e os animais divididos em quatro grupos experimentais (n=6): Sham-operated (SO), SO + NAC, LPVP e LPVP + NAC. A NAC (10 mg/kg ip.) foi administrada diariamente durante 7 dias, iniciados no 8º dia após a cirurgia. Foi mensurada a pressão portal na veia mesentérica, e o dano hepático foi avaliado através das enzimas AST, ALT e FA. Para avaliação do dano oxidativo no estômago, foi feita a avaliação da lipoperoxidação através da técnica das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e avaliadas as atividades das enzimas antioxidantes SOD e GPx. Também foram avaliados os níveis de metabólitos do óxido nítrico (nitritos e nitratos), e, para avaliação dos aspectos histológicos, mensuramos os calibres dos vasos na submucosa gástrica, bem como analisamos lâminas coradas com hematoxilina-eosina. RESULTADOS: Os animais do grupo LPVP apresentaram um aumento significativo nos valores de pressão portal, TBARS e metabólitos do óxido nítrico quando comparados ao grupo SO. Esses valores foram acompanhados por uma diminuição das enzimas antioxidantes SOD e GPx. Na análise histológica, notaram-se vasos dilatados e presença de edema na mucosa gástrica dos animais do grupo LPVP. O tratamento com a NAC foi capaz de diminuir os valores da pressão portal, TBARS e metabólitos do óxido nítrico quando comparados ao grupo LPVP. Além disso, foi observado um aumento na atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx). Na avaliação da histologia do estômago, a NAC atenuou o edema e vasodilatação nos animais do grupo LPVP +NAC. Não houve diferença estatística significativa entre os valores das enzimas hepáticas. CONCLUSÕES: Sugerimos que a administração da N-acetilcisteína em ratos com hipertensão portal é eficaz na redução ao dano gástrico infligido pelo modelo experimental de ligadura parcial da veia porta. / Portal Hypertension (PH) is a clinical syndrome associated with the development of a hyperdynamic circulation and gastroesophageal varices. The aim of this study was to evaluate the antioxidant effect of N-Acetylcysteine (NAC) on portal hypertensive rats. MATERIAL/METHODS: PH was induced by partial portal vein ligature (PPVL), and the animals were divided into four experimental groups (n = 6): Sham-operated (SO), SO + NAC, PPVL and PPVL + NAC. NAC (10 mg / kg ip.) was administered for 7 days daily, beginning on the 8th day after surgery. Portal pressure was measured in mesenteric vein and liver damage was assessed by the enzymes AST, ALT and FA. To assess oxidative damage in the stomach, the technique of substances that react to thiobarbituric acid (TBARS) was performed and the activities of antioxidant enzymes dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx) was evaluated. The nitric oxide metabolites levels (nitrites and nitrates) were also evaluated and histological evaluation was made by measuring the vessels sizes in the gastric submucosa and blades stained with hematoxylin-eosin were analyzed. RESULTS: PPVL animals showed a significant increase in portal pressure, TBARS and nitric oxide metabolites values when compared to the SO group. These values were accompanied by a decrease of antioxidant enzymes SOD and GPx. In histological analysis, dilated vessels and edema in gastric mucosa of PPVL group were noted. Treatment with NAC was able to decrease portal pressure, TBARS and nitric oxide metabolites values when compared to PPVL. Furthermore, an increase in antioxidant enzymes SOD and GPx activity was observed. In the assessment of stomach histology, NAC attenuated the vasodilation and edema in PPVL + NAC group. There was no statistically significant difference between the values of liver enzymes. CONCLUSIONS: We suggest that N-acetylcysteine administration in rats with portal hypertension is effective in reducing gastric damage inflicted by the experimental model of partial portal vein ligation.

A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando em média 2-3% dos indivíduos com idade superior a 65 anos. Além dos sintomas motores altamente debilitantes, os sintomas não-motores podem preceder em muitos anos o aparecimento dos sintomas motores, podendo caracterizar uma fase prodrômica da DP. Uma potencial estratégia farmacológica é a introdução de agentes neuroprotetores no estágio inicial da doença, a fim de prevenir a morte neuronal decorrente do progresso da neurodegeneração. A N-acetilcisteína (NAC) é um antioxidante, anti-inflamatório e modulador glutamatérgico que mostrou vários benefícios terapêuticos em transtornos psiquiátricos. Neste estudo, foi avaliado o efeito da NAC na prevenção dos danos induzidos por 6-Hidroxidopamina (6-OHDA) sobre parâmetros motores, cognitivos e morfológicos em um modelo de DP em larvas de peixes-zebra. Nossos resultados mostraram que NAC foi capaz de prevenir os déficits motores e cognitivos e as alterações morfológicas causadas pela exposição a 6-OHDA, o que reforça a relevância de seus efeitos neuroprotetores. Por atuar em diferentes alvos relevantes na fisiopatologia da DP, NAC é um potencial candidato para prevenção e tratamento de DP. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, affecting on average 2-3% of the individuals older than 65 years. In addition to its highly debilitating motor symptoms, non-motor symptoms may precede by many years their motor counterparts, which may characterize a prodromal phase of PD. A potential pharmacological strategy is to introduce neuroprotective agents at an earlier stage in order to prevent further neuronal death. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant, anti-inflammatory and glutamatergic modulator that has shown various therapeutic benefits in brain disorders. In this study, it was evaluated the effect of NAC to prevent the damage induced by 6-OHDA on motor, cognitive and morphological parameters in a PD model in larval zebrafish. NAC was able to prevent the motor and cognitive deficits and morphological alterations caused by exposure to 6-OHDA, which reinforce the relevance of its neuroprotective effects. By acting on different relevant targets in the pathophysiology of PD, NAC is a potential candidate for prevention and treatment of PD.

A poluição ambiental por metais pesados tem aumentado muito devido às ações antropogênicas tais como as atividades industriais e o uso de fertilizantes fosfatados na agricultura. Entre os metais tóxicos encontrados no meio ambiente, o cádmio (Cd) é um dos que apresenta maior interesse clínico, uma vez que as intoxicações por esse metal são de difícil tratamento. O Cd pode afetar vários órgãos como o fígado, rins, pulmões, ovários, ossos, testículos e cérebro. A toxicologia do Cd é extremamente complexa e tem sido amplamente estudada, mas ainda não está completamente esclarecida. Sendo assim, o objetivo da presente tese foi investigar os efeitos da intoxicação por Cd sobre parâmetros comportamentais e memória, bioquímicos, hematológicos e a bioacumulação desse metal em diferentes tipos celulares de ratos expostos ao cloreto de Cd (CdCl2) ou ao Cd proveniente de batatas contaminadas, e ainda utilizar o antioxidante N-acetilcisteína (NAC) no tratamento deste tipo de intoxicação buscandose avaliar o seu possível efeito protetor. Para tal, foram realizados dois experimentos: a) ratos machos Wistar adultos foram expostos oralmente a 2 mg/kg de Cd e/ou 150 mg/kg de NAC, um dia sim e outro não, durante um período experimental de 30 dias; b) ratos machos Wistar recém desmamados ingeriram, durante 5 meses, dieta a base de bolo contendo 1, 5 ou 25 mg/kg de CdCl2 ou Cd presente em tubérculos de batatas crescidas na presença de 10 μM de CdCl2. A partir desses experimentos pode-se concluir que: a) A intoxicação por CdCl2 causa aumento na concentração de Cd nas estruturas cerebrais (cerebelo, estriado, hipotálamo, hipocampo e córtex cerebral), nos níveis de peroxidação lipídica e na atividade da enzima AChE nas diferentes estruturas cerebrais estudadas ocasionando prejuízos à memória dos ratos. Além disso, a NAC é capaz de diminuir os níveis de peroxidação lipídica e subsequentemente restaurar a atividade da AChE modulando assim, a neurotransmissão colinérgica e melhorando os processos cognitivos. Sendo assim, sugere-se que a NAC possa ser um fármaco promissor em terapias alternativas contra a neurotoxicidade induzida pelo Cd; b) A exposição ao CdCl2 promove um aumento na concentração de Cd no plasma, baço e timo, causa danos hematológicos, não altera a atividade da enzima NTPDase em linfócitos, diminui a atividade da AChE em linfócitos e sangue total bem como da BChE em soro de ratos. Além disso, a NAC foi eficaz em diminuir os efeitos danosos do Cd provavelmente por diminuir os níveis de Cd nos órgãos linfóides, reverter ou amenizar os danos hematológicos e relacionados aos leucócitos mesmo sem alterar a atividade das enzimas colinesterases; c) O CdCl2 aumenta a hidrólise de nucleotídeos de adenina em sinaptossomas de córtex cerebral e diminui em plaquetas de ratos. Provavelmente, o aumento na atividade das enzimas NTPDase e 5’-nucleotidase no SNC causado pelo Cd seja uma resposta compensatória do organismo uma vez que a rápida hidrólise de ATP e ADP favorece a produção de adenosina, uma molécula neuroprotetora. Por outro lado, em plaquetas o Cd causou uma diminuição na atividade da NTPDase e, não alterou a atividade da 5’-nucleotidase sugerindo que a possível elevação no nível de ATP e ADP conduza a um estado hipercoagulável nos ratos intoxicados por esse metal. Além disso, a NAC restaura a atividade dessas enzimas no SNC, mas não apresenta interferência sobre elas em plaquetas; d) A dieta prolongada com CdCl2 ou com Cd proveniente de batatas contaminadas ocasiona aumento no comportamento de ansiedade e prejuízo à memória de ratos o que provavelmente, seja resultado de uma concentração aumentada de Cd e de uma atividade aumentada da AChE e diminuída da Na+,K+-ATPase em diferentes estruturas cerebrais devido a esse metal. Em linhas gerais, os resultados obtidos na presente tese demonstram que apesar de todos os mecanismos propostos pelos quais o Cd poderia afetar o comportamento continuarem a gerar controvérsia, é evidente que a exposição ao CdCl2 tanto a curto quanto a longo prazo, bem como ao Cd proveniente de batatas contaminadas interfere nas funções cerebrais aumentando a concentração de Cd, diminuindo ou aumentando a atividade da AChE, aumentando a lipoperoxidação bem como diminuindo a atividade da Na+,K+-ATPase em diferentes estruturas cerebrais, consequentemente sendo prejudicial ao comportamento animal, como memória e ansiedade. O Cd afeta sistematicamente o organismo dos animais estando presente tanto no plasma, quanto nos órgãos linfóides e no encéfalo alterando, assim, a atividade das enzimas NTPDase, 5’-nucleotidase, AChE e BChE de diferentes tipos celulares. Além disso, a NAC é capaz de reverter ou amenizar vários efeitos danosos causados pelo Cd sugerindo que este fármaco possa ser considerado após estudos adicionais um importante aliado em terapias contra a intoxicação por esse metal. / The environmental pollution by heavy metals has increased greatly due to anthropogenic activities such as industrial activities and the use of phosphate fertilizers in agriculture. Among the toxic metals found in the environment, cadmium (Cd) is a metal that presents the greatest clinical interest, since poisoning by this metal is difficult to treat. Cd may affect various organs such as liver, kidneys, lungs, ovaries, bones, testes and brain. The toxicology of Cd is extremely complex and has been widely studied, but it is not yet fully elucidated. Therefore, the objective of this thesis was to investigate the effects of Cd intoxication on memory as well as behavioral, biochemical, hematological and bioaccumulation parameters of this metal in different cell types of rats exposed to Cd chloride (CdCl2) or Cd from contaminated potatoes. Also, we investigated the antioxidant N-acetylcysteine (NAC) in the treatment of this type of poisoning seeking to evaluate its possible protective effect. Two experiments were performed: i) adult male Wistar rats were exposed orally to 2 mg/kg Cd and/or 150 mg/kg NAC, every other day for 30 days; ii) weaned male Wistar rats fed for 5 months, cake-based diet containing 1, 5 or 25 mg/kg CdCl2 or Cd present in tubers of potatoes grown in the presence of 10 μM of CdCl2. From these experiments we conclude: Firstly, CdCl2 intoxication caused an increase in the Cd concentration in brain structures (cerebellum, striatum, hypothalamus, hippocampus and cerebral cortex), in the levels of lipid peroxidation, and in the AChE activity of different brain structures studied causing damage to memory of rats. NAC was able to reduce the levels of lipid peroxidation and subsequently restore the AChE activity, modulating thereby the cholinergic transmission and improving the cognitive processes. Thus, NAC may be a promising drug for alternative therapies against neurotoxicity induced by Cd. Secondly, the exposure to CdCl2 increased the Cd concentration in plasma, spleen and thymus, caused damages in the hematological parameters, did not alter the NTPDase activity in lymphocytes as well as decreased the AChE activity in lymphocytes and whole blood and the BChE activity in serum of rats. NAC was effective in reducing the harmful effects of Cd probably by decreasing the levels of Cd in the lymphoid organs, reversing or minimizing the hematological damage and related to leukocytes even without changing the activity of cholinesterases. Thirdly, CdCl2 increases the hydrolysis of adenine nucleotides in synaptosomes of cerebral cortex and decreases in platelets of rats. The increase in the NTPDase and 5'-nucleotidase activities in CNS caused by Cd could be a compensatory response of the organism since the rapid hydrolysis of ATP and ADP favors the production of adenosine, a neuroprotective molecule. On the other hand, Cd decreased the NTPDase activity and did not alter 5'-nucleotidase activity in platelets suggesting that the possible increase in the ATP and ADP levels could lead to a hypercoagulable state in rats intoxicated with this metal. NAC restores the activity of these enzymes in the CNS, but had no interference in platelets. Finally, the prolonged diet with CdCl2 or Cd from contaminated potatoes resulted in an increased anxiety-like behavior and damaged memory of rats which was likely to be a result of the increased concentration of Cd, the increased AChE activity and decreased Na+,K+-ATPase activity in the different brain structures studied. In general, the results obtained in this thesis show that despite all the proposed mechanisms by which Cd could affect the behavior still generate controversy, it is clear that the exposure to CdCl2 at both short and long terms as well as to Cd from contaminated potatoes interferes the brain function by increasing Cd concentration, decreasing or increasing the AChE activity, increasing lipid peroxidation and decreasing Na+,K+-ATPase activity in several brain structures, thus being detrimental to the animal behavior influencing memory and anxiety. Cd affected systematically the animal body since it is present in plasma, lymphoid organs and brain, changing the activity of the enzymes NTPDase, 5'-nucleotidase, AChE and BChE of different cell types. In addition, NAC was able to reverse or ameliorate several deleterious effects caused by Cd suggesting that this drug may be, after additional studies, considered an important factor in therapies against intoxication by this metal.

A resposta febril é um processo dependente de inflamação, desencadeado pela produção de citocinas pró-inflamatórias a partir de fagócitos ativados. Estes mediadores podem ser liberados na corrente sangüínea ou ainda estimular nervos sensoriais e, desta forma, transmitir o sinal inflamatório até o centro termo controlador cerebral e, assim, elevar a temperatura corporal. A Nacetilcisteina (NAC) é um antioxidante e um precursor de glutationa que modula a sinalização intracelular durante a inflamação, resultando na diminuição da síntese e liberação de moléculas pró - inflamatórias incluindo as citocinas e a prostaglandina E2. Embora a resposta febril dependa de um processo inflamatório estabelecido, e a atividade antiinflamatória da NAC já seja bastante conhecida, ainda pouco se sabe sobre a ação desta pequena molécula em infecções fúngicas e processos como a febre. Desse modo, nesse trabalho, privilegiou-se a investigação dos efeitos da NAC sobre a febre, a resposta inflamatória local (cavidade peritoneal) e sobre a sinalização inflamatória no centro termorregulatório (hipotálamo) induzidas por suspensão de Saccharomyces cerevisae, na dose de 135 mg/kg, i.p. A administração sistêmica da NAC (500 mg/kg, s.c.) preveniu, mas não reverteu a febre induzida pela levedura. Ademais, verificou-se que a NAC produziu um efeito de diminuição da migração leucocitária, do extravasamento plasmático, da liberação de interleucina (IL)-1β e do fator de necrose tumoral (TNF)-α no lavado peritoneal, e, por fim, diminuiu a liberação de IL-1β no tecido hipotalâmico, ressaltando-se a ação do Saccharomyces cerevisae como indutor de todas as respostas referidas. A administração sistêmica de NAC também aumentou o conteúdo de grupos tióis não protéicos presentes no lavado peritoneal e no hipotálamo, ao mesmo tempo em que reverteu a oxidação dos grupos SH no local da inflamação. A administração central de NAC (50 μg, i.t., 120 min depois da admnistração do Saccharomyces cerevisae) também preveniu a febre induzida pelo fermento de padeiro, sem, contudo, alterar a migração leucocitária para a cavidade peritoneal. Finalmente, a administração sistêmica da NAC não alterou a resposta febril provocada por prostaglandina E2(PGE2; 300 ng, i.t.). Logo, estes resultados sugerem, não só um papel anti-inflamatório para a NAC em peritonites causadas por fungos, mas também, uma atividade antipirética que envolve a inibição da liberação da IL-1β no hipotálamo, provavelmente antes da produção de PGE2. / Febrile response is an inflammation-dependent process that started with the production of pyrogenic cytokines by activated mononuclear phagocytes. These mediators are released into bloodstream or stimulate local sensory nerves and transmit the inflammatory signal to the preopticanterior hypothalamic area, the brain thermoregulatory center. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant and a glutathione precursor that modulates intracellular signaling in inflammatory response resulting in a decreased synthesis and release of pro-inflammatory molecules, including cytokines and prostaglandin E2. However, it is poorly known whether NAC interferes with other inflammation-dependent processes, such as fever. Therefore, in this study we investigated the effects of NAC on fever, local inflammatory response (peritoneal cavity) and inflammatory signalization in thermoregulatory center (hipothalamus) induced by intraperitoneal administration of baker yeast (Saccharomyces cerevisae suspension, 135 mg/kg, i.p.). Systemic administration of NAC (500 mg/kg, s.c.) prevented, but did not revert established fever induced by baker yeast. In addition, NAC decreased leukocyte migration, plasma protein extravasation and decreased tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β release induced by baker yeast in peritoneal lavage and IL-1 release in hypothalamus. NAC also increased nonprotein thiol content in peritoneal lavage and hypothalamus, and prevented baker yeast-induced decrease of nonprotein thiol content in same samples. The central administration of NAC (50 μg, i.t., 120 min after baker yeast) also prevented baker yeast-induced fever, but did not alter leukocyte migration to peritoneal cavity. In addition, the systemic administration of NAC did not alter the febrile response elicited by prostaglandin E2 (PGE2 300 ng, i.t.). These results suggest an anti-inflammatory role for NAC on yeast-induced peritonitis and that its antipyretic effect may be due to inhibition of inflammatory IL-1β production in hypothalamus.