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Acinetobacter baumanii fait aujourd’hui partie des bactéries les plus problématiques dans le monde. Responsable de nombreux pics épidémiques d’infections nosocomiales auxquelles sont associés de forts taux de mortalité, cette bactérie puise sa pathogénie dans de multiples caractéristiques qui lui permettent ainsi d’échapper au système immunitaire de l’hôte et à la plupart des traitements actuels. Capable d’adhérer à de multiples surfaces, A. baumanii persiste dans l’environnement hospitalier à travers un mode de vie communautaire au sein duquel ses capacités de survie sont exacerbées. Chez les espèces du genre Acinetobacter, le mode de vie communautaire peut prendre deux formes distinctes : le biofilm et la pellicule. Dans la première partie de cette thèse, nous avons cherché à discriminer ces deux modes de vie, chez la souche ATCC 17978, par une analyse protéomique à large échelle. Nous avons confirmé la présence de nombreux marqueurs communs aux deux communautés (transporteurs, systèmes de sécrétion, d’acquisition d’ions, adhésines et pili) et mis en exergue des systèmes spécifiquement reliés à la formation du biofilm (pilus Fim, T2SS, T1SS/pompe A1S_0535-38, LPS/LOS, motif capsulaire) et à celle de la pellicule (Gac). Grâce à l’étude de la souche A. baumannii SDF en mode biofilm, qui présente un génome plus compact, nous montrons que très peu de mécanismes moléculaires sont partagés par les deux souches étudiées. Ce résultat témoigne de la difficulté quant au développement d’un traitement dirigé contre les biofilms A. baumannii. Dans une deuxième partie, nous avons testé deux approches pour prévenir et éradiquer les biofilms à A. baumannii. La première a ciblé le Quorum Sensing (QS), système de communication essentielle à la coordination des cellules. Nous avons pu montrer que les acides gras mono-insaturés (acide palmitoléique et acide myristoléique), au même titre que la virstatine, limitait la formation de communautés à A. baumannii en inhibant l’expression du régulateur abaR nécessaire au QS. Dans une seconde stratégie, nous avons finalement évalué l’action antibactérienne et antibiofilm d’un nouveau composé d’origine naturelle : la squalamine. Dans cette étude, nous montrons pour la première fois qu’A. baumannii est capable d’entrer dans un état de dormance (persistant/VBNC) pour survivre à de fortes doses de ciprofloxacine, mais que la squalamine est capable d’éradiquer ces cellules persistantes grâce à des concentrations inférieures à la concentration hémolytique. / Today, Acinetobacter baumannii is one of the most problematic pathogens in the world. This bacterium is responsible for worldwide epidemic outbreaks associated with dramatic mortality rates. It possesses high capacities to evade the immune host system and to resist to numerous available antibacterial agents. A. baumannii is also able to persist into hospital environment due to high adhesion abilities which induce community development. This process is also associated to an enhanced survival rate. In Acinetobacter genus, community modes of lif can take two forms : biofilm and pellicle. In this study on the strain ATCC 17978, we tried to discriminate these two lifestyles by a large scale proteomic analysis. We have confirmed the presence of many common community markers (transporters, ion acquisition secretion systems, adhesins and pili) and highlighted systems specifically related to biofilm (pilus Fim, T2SS, T1SS / pump A1S_0535-38, LPS / LOS, capsular pattern) and pellicle communities. Furthermore the proteomic analysis of an avirulent A. baumannii strain, SDF, in biofilm allowed to highlight peculiar metabolic pathways, specific adhesion determinants but very few markers shared by ATCC 17978. This demonstrated the difficulty in developing a treatment directed against A. baumannii biofilm. Then, we tested different approaches to prevent and eradicate biofilms. The first one targeted the Quorum Sensing system (QS), an essential communication system for cell coordination. We have showed that monounsaturated fatty acids (palmitoleic acid and myristoleic acid), like virstatin prevent the community formation of A. baumannii by inhibiting the expression of the abaR regulator required for QS. In a second strategy, we have evaluated the antibacterial and antibiofilm activity of a new natural compound : the squalamine. We showed for the first time that if ciprofloxacin treatment was able to induce a dormancy population (persistent/VBNCs) in A. baumannii, squalamine was able to eradicate this population of dormant cells.

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Dans les syndromes coronariens aigus, le ticagrelor améliore la survie comparativement au clopidogrel. Les effets pléiotropiques de ce médicament ne sont pas entièrement compris. La métabolomique non ciblée, couplée avec des analyses computationnelles, a le potentiel d’élucider les changements pathophysiologiques du métabolisme cellulaire associés aux différentes maladies et aux traitements. L’objectif de cette étude est de dévoiler une signature métabolomique discriminante entre le clopidogrel et le ticagrelor dans le traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI). La population de l’étude est formée de 175 participants de l’essai PLATO avec STEMI ayant subi une intervention percutanée (PCI), randomisés à recevoir le clopidogrel (n=88) ou le ticagrelor (n=87), appariés pour l’âge, le sexe, le statut de dyslipidémie et de diabète. Un profil métabolomique plasmatique non ciblé, obtenu par spectrométrie de masse (MS), est effectué pour chaque individu à l’état de base (BL; maladie aiguë) et au congé de l’hôpital après en moyenne 4 jours d’hospitalisation (DC; état post-traitement). L’étude des données a été effectuée par une analyse de quantification différentielle, une analyse de la variance, la construction d'un réseau de co-modulation et des techniques d'apprentissage automatique. Huit (8) métabolites étaient modulés de façon différentielle entre les deux groupes de traitement au congé, dont six (6) appartenant aux voies de biosynthèse des acides gras polyinsaturés omega-3 (n3) et omega-6 (n6). Les participants traités avec ticagrelor présentent des niveaux plasmatiques significativement plus élevés des acides gras suivants : α et de γ-linolénate (n3 and n6), dihomo-linolénate (n6), stéaridonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) et arachidonate (AA; n6). Chez les patients avec STEMI traités par PCI, des analyses de métabolomique non ciblées révèlent que les métabolites impliqués dans la biosynthèse des omega-3 et des omega-6 sont significativement plus élevé au congé dans le groupe traité par le ticagrelor, comparativement au clopidogrel, suggérant que le remodelage du réseau métabolique après un infarctus du myocarde pourrait interagir avec la réponse aux antiplaquettaires. / Background: In acute coronary syndromes, ticagrelor improved survival compared to clopidogrel. Pleiotropic effects of this drug are not entirely elucidated. Untargeted metabolomics coupled with computational analyses has the potential to help understanding pathophysiological changes of cellular metabolism associated with different disease states and therapies. Objectives: The purpose of this study is to unveil a discriminant metabolomics signature comparing ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients treated with clopidogrel and ticagrelor. Methods: The study population consists of 175 participants with STEMI from the PLATO Trial who underwent percutaneous coronary intervention (PCI), randomized to receive clopidogrel (n=88) or ticagrelor (n=87), matched for age, sex, dyslipidemia and diabetes status. Untargeted mass spectrometry (MS)-based metabolomics profiling in plasma was performed at baseline (BL; acute disease state) and repeated at hospital discharge after an average of 4 days of hospitalization (DC; post-treatment state), for each individual. Data analysis was done through differential quantification analysis, analysis of variance, co-modulation network construction and machine learning techniques. Results: Eight (8) metabolites were differentially modulated by treatment between groups at DC, six (6) of which belong to the polyunsaturated fatty acids omega-3 (n3) and omega-6 (n6) biosynthesis pathways. Participants treated with ticagrelor harbor a significantly higher plasmatic level of α and γ linolenate (n3 and n6), dihomo-linolenate (n6), stearidonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) and arachidonate (AA; n6). Conclusion: In patients with STEMI undergoing PCI, untargeted metabolomics reveals that metabolites involved in omega-3 and omega-6 biosynthesis are significantly higher at discharge in the ticagrelor treatment group when compared to clopidogrel, suggesting that the remodeling of the metabolic network after myocardial infarction may interact with the response to antiplatelet drugs.

L'obésité augmente la susceptibilité aux troubles anxieux et de l’humeur et, à son tour, un affect négatif influence les comportements alimentaires. Faisant partie du circuit de la récompense, le noyau accumbens intègre la signalisation dopaminergique avec des signaux corticaux et traduit ces informations en comportements motivés. Chez le rongeur, une alimentation riche en gras favorise des adaptations dopaminergiques au noyau accumbens et des études d'imagerie révèlent un recrutement amoindri de cette région du cerveau lors de la consommation d’aliments palatables en obésité humaine. Les altérations dopaminergiques au noyau accumbens perturbent les fonctions de récompense et contribuent fortement aux déficits motivationnels couramment observés en dépression. L'obésité induite par la diète résulte d'une surconsommation chronique d'aliments à forte densité énergétique, tels que ceux riches en gras, mais des acides gras alimentaires distincts influencent différemment la santé métabolique et l'humeur. Alors que les acides gras monoinsaturés, prédominants dans le régime méditerranéen, améliorent les paramètres du syndrome métabolique, les acides gras saturés, enrichis en produits d'origine animale et en aliments transformés, ont des actions pro-inflammatoires et leur consommation est corrélée aux symptômes dépressifs chez l’humain. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'obésité induite par une diète riche en gras saturés, et non monoinsaturés, favorise l’expression de comportements anxieux et dépressifs chez la souris via des adaptations moléculaires au noyau accumbens. Afin de tester cette hypothèse, nous avons exposé des souris mâles et femelles à une diète riche en gras saturés ou monoinsaturés ou à une diète faible en gras et avons évalué le rôle de l'inflammation au noyau accumbens dans l'expression d'un phénotype anxiodépressif. Dans notre première étude, impliquant uniquement des souris mâles, nous avons constaté que, malgré une prise de poids et une adiposité similaires, seules les souris nourries avec une diète riche en gras saturés présentaient des altérations métaboliques et des comportements anxiodépressifs. De plus, ces effets étaient accompagnés d'une augmentation des niveaux de marqueurs inflammatoires dans le noyau accumbens et, par approche virale, l’inhibition spécifique de la voie pro-inflammatoire du facteur nucléaire kappa-b dans cette région était suffisante pour empêcher l'expression de comportements anxiodépressifs ainsi que de recherche compulsive de sucrose. Dans notre deuxième étude, des souris femelles ont été placées sur les mêmes 3 régimes et nous avons également observé un phénotype anxiodépressif spécifique à la diète riche en gras saturés. Contrairement aux mâles, l'inflammation n'était pas associée à l’expression de comportements anxiodépressifs. À la place, des niveaux d'œstrogènes circulants élevés et une expression diminuée du récepteur à l’estrogène bêta dans le noyau accumbens ont distingué les souris sous diète riche en gras saturés des autres. Dans notre troisième étude, nous avons induit l'obésité et des comportements anxiodépressifs chez des souris mâles en les exposant à la diète riche en gras saturés. Par une approche chimiogénétique, nous avons renversé le phénotype dépressif induit par la diète riche en gras saturés en activant les neurones du noyau accumbens exprimant le récepteur dopaminergique de type 1. De plus, nous avons mis en évidence des effets différentiels de ces neurones, en condition de diète riche en gras saturés, avec une hausse des comportements anxieux par cette même manipulation. Dans notre quatrième étude, nous évaluons le potentiel d'un nouveau co-agoniste glucagon-like peptide-1/dexaméthasone à réduire la motivation pour les aliments riches en gras et en sucre chez les souris mâles. Nous avons constaté que ce co-agoniste pouvait inhiber, de manière aiguë, la motivation à obtenir des récompenses alimentaires à la fois sous diète contrôle et suite au sevrage d’une diète riche en gras et en sucre. Le traitement prolongé avec ce composé chez des souris obèses a permis de réduire le poids corporel et l'apport alimentaire, sans favoriser de comportements anxiodépressifs ou de déficit cognitif. Dans l'ensemble, notre travail supporte le rôle du noyau accumbens dans la susceptibilité accrue à l'anxiété et à la dépression chez les personnes obèses. Nous démontrons que la composition du régime alimentaire en différents acides gras, et non seulement la teneur, influence les altérations métaboliques et de l'humeur en obésité. Nos données suggèrent que cette relation est gouvernée par des mécanismes moléculaires distincts en fonction du sexe. Enfin, ces études pourraient orienter le développement de nouvelles approches thérapeutiques traitant à la fois les composantes métaboliques et motivationnelles de l'obésité. / Obesity increases the odds for mood disorders such as depression and anxiety and, in turn, negative affect influences feeding behaviours. Part of the reward circuitry, the nucleus accumbens integrates dopaminergic signaling with cortical inputs and translates this information into goal-oriented behaviours. In rodents, high-fat feeding promotes dopaminergic adaptations in the nucleus accumbens and imaging studies reveal blunted recruitment of this brain region during palatable food consumption in human obesity. Alterations in nucleus accumbens dopamine signaling disrupt reward function and heavily contribute to the motivational deficits commonly observed in depression. Diet-induced obesity results from chronic overconsumption of energy-dense foods, such as those with a high fat content, yet distinct dietary fatty acids influence metabolic health and mood differently. While monounsaturated fatty acids, predominant in the Mediterranean diet, have overall benefits for features of the metabolic syndrome, saturated fatty acids, enriched in animal-derived products and processed foods, have pro-inflammatory actions and their consumption correlates with depressive symptoms. Thus, we hypothesized that obesity induced by a saturated, but not monounsaturated, high-fat diet promotes anxiety and depressive behaviours in mice via molecular adaptations in the nucleus accumbens. In order to test this hypothesis, we placed male and female mice on either a saturated or monounsaturated high-fat diet or a control low-fat diet and assessed the role of nucleus accumbens inflammation in mediating the expression of an anxiodepressive phenotype. In our first study, only involving male mice, we found that, despite similar weight gain and overall adiposity, only mice fed the saturated high-fat diet displayed metabolic impairments and anxiodepressive behaviours. In addition, these impairments were accompanied by enhanced levels of inflammatory markers in the nucleus accumbens and region-specific viral mediated inhibition of the pro-inflammatory nuclear factor kappa-b pathway was sufficient to prevent the expression of anxiodepressive behaviours as well as compulsive sucrose-seeking. In our second study, female mice were placed on the same 3 diets and we also observed an anxiodepressive phenotype specific to the saturated high-fat diet. In contrast to the males, inflammation was not associated to the increase in anxiodepressive behaviours. Instead, elevated circulating levels of estrogen and diminished expression of estrogen receptor beta in the nucleus accumbens distinguished mice on the saturated high-fat diet from the others. In our third study, we induced obesity and anxiodepressive behaviours in male mice by exposing them to the saturated high-fat diet. Via a chemogenetic approach, we blocked the depressive phenotype induced by saturated high-fat feeding by activating neurons of the nucleus accumbens expressing the type 1 dopamine receptor. In addition, we evidenced differential effects of these neurons, under conditions of saturated high-fat feeding, as anxiety behaviours were enhanced by this same manipulation. In our fourth study, we assess the potential of a novel glucagon-like peptide-1/dexamethasone co-agonist to reduce motivation for high-fat/high-sugar rewards in male mice. We found that this co-agonist could acutely inhibit operant response for palatable foods under both chow and withdrawal from high-fat/high-sucrose diet conditions. Prolonged treatment with this compound in diet-induced obese mice successfully reduced body weight and food intake, without promoting anxiodepressive behaviours as well as cognitive impairment. Overall, our work supports a role for the nucleus accumbens in the greater susceptibility to anxiety and depression in obese individuals. We demonstrate that diet composition in fatty acids, and not just fat content, influences metabolic and mood impairments in obesity. Our data suggests this relationship to be mediating by distinct molecular mechanisms in a sex-specific manner. Finally, these studies may orient the development of novel therapeutic approaches addressing both the metabolic and motivational components of obesity.

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L'obésité, caractérisée par une prise de poids excessive et un état inflammatoire, est une maladie métabolique qui devrait être prévenue car elle constitue un facteur de risque pour les maladies cardio-métaboliques. Les régimes riches en énergie et en graisses (high fat diet - HFD) sont une des causes de l'obésité. Plusieurs études suggèrent que les lipides alimentaires peuvent modifier la signalisation neuronale, l’excitabilité et la connectivité dans les aires cérébrales impliquées dans l’homéostasie énergétique. Dans le cerveau, les acides gras (AG) modulent la prise alimentaire, la prise de poids, et, plus récemment décrit, la motivation à obtenir de la nourriture. Ces effets semblent être médiés par l'incorporation des AG et/ou par leur métabolisme intra-neuronal, des mécanismes qui sont facilités par les protéines de transport, en particulier FATP1 (fatty acid transport protein-1). Il a aussi été montré que l’obésité altère l’intensité de l’effet de la dopamine (DA) et la neurotransmission dopaminergique dans le système mésolimbique, bien reconnu pour son implication dans les systèmes de récompense. Certaines études suggèrent que les neurones DA sont capables d’intégrer les AG, et que l'oléate, un acide gras à longue chaîne (AGLC), agit sur les neurones dans l’aire tegmentale ventrale (ventral tegmental area - VTA) d'où sont issus les neurones DA. L’oléate inhiberait l’activité neuronale dopaminergique, et donc les comportements de récompense. Cependant, notre compréhension du métabolisme des AG et de leur incorporation dans le VTA est encore trop partielle. Nous avons voulu : 1) mesurer la captation d’un analogue radiomarqué d’AGLC, le *FTHA, dans diverses régions du cerveau impliquées dans la régulation de la prise alimentaire; 2) vérifier si le blocage pharmacologique de l’entrée des AG dans les cellules, via un inhibiteur de FATP1, module les effets suppresseurs de l'oléate sur la récompense alimentaire lorsqu’injecté dans le VTA; et 3) évaluer les effets d’une longue HFD sur l’accumulation de graisse dans le cerveau, la neuroinflammation, et sur la barrière hémato- encéphalique (brain blood barrier - BBB) dans les régions impliquées dans la récompense. Pour l’objectif 1, nous avons élaboré un protocole permettant de quantifier l’incorporation et l’accumulation d’AG dans le cerveau. Après une injection de *FTHA dans la veine de la queue des souris, leurs cerveaux ont été disséqués, et la radioactivité était mesurée avec un compteur gamma. Nous avons montré que le cortex préfrontal et certaines zones associées au système de récompense (striatum dorsal-DS, VTA et noyau accumbens-NAC), mais pas l'hypothalamus médiobasal (mediobasal hypothalamus – MBH), incorporent le *FTHA. De plus, le VTA et le DS affichaient des taux de radioactivité plus importants et, plus rapidement, que les autres zones d’intérêt. Nous avons aussi déterminé que 15 minutes est le temps d'incubation optimal pour mesurer le *FTHA. Pour l’objectif 2, nous avons confirmé in vitro l’action de l’inhibiteur de la FATP1. Cependant, contrairement à des travaux antérieurs de notre équipe, nous n'avons pas trouvé de différence dans les comportements de récompense suite à des injections intra-VTA d'oléate et/ou de l’inhibiteur de la FATP1. Pour l’objectif 3, des souris ont été nourries soit avec une HFD riche en AG saturées, soit avec une diète contrôle durant 20 semaines. Elles sont devenues obèses et, via des techniques immunohistochimiques, nous avons montré que la HFD avait induit une plus grande activation microgliale dans le VTA et le NAC, ainsi qu’une plus grande perméabilité de la BBB au niveau du VTA. En revanche, nous n’avons pas trouvé de différences pour la teneur en lipides, le nombre de microglies, ou les protéines de jonction de la BBB. L'interprétation de nos résultats tient compte de certaines limites dues à nos approches méthodologiques et à la petite taille de nos échantillons. Néanmoins, s’ils sont confirmés, nos travaux pourraient contribuer à mieux comprendre comment les AG circulants sont incorporés dans le cerveau. Nous avons démontré que les AGLC traversent la BBB et s’accumulent dans plusieurs zones de récompense (DS, VTA) de façon plus importante que dans le MBH, une région réputée pour être associée à l’homéostasie énergétique et à la détection des nutriments. Nous avons aussi montré que l’obésité induite par l’HFD est associée à une augmentation de la perméabilité de la BBB dans le VTA, et que l’on peut étendre au VTA la relation entre l’obésité et la neuroinflammation. Notre travail apporte de nouvelles données dans le domaine du métabolisme et de l’incorporation des AG circulants dans le cerveau ainsi que sur les conséquences potentielles d’une exposition prolongée à une HFD. Comme les AG semblent s’accumuler dans le système de récompense et qu’ils pourraient modifier le comportement alimentaire des humains, nos résultats pourraient avoir des implications en obésité. / Obesity is a preventable metabolic disorder characterized by excessive weight gain and inflammation, which predisposes to numerous cardiometabolic diseases. One of the causes of obesity is the continued consumption of an energy dense, high-fat diet (HFD). Increasing evidence suggests that lipid nutrients can modify neural signaling, excitability and connectivity in brain areas involved in energy homeostasis. Moreover, fatty acids (FA) in the brain have been shown to modulate food intake, weight gain, and, more recently, food-motivated behavior. These effects seem to be mediated by FA uptake and intra-cellular metabolism, which is facilitated by FA transport proteins such as FATP1. Obesity has been shown to induce alterations in dopamine (DA) tone and signaling in the mesolimbic system, well known for its implication in reward. Evidence suggests that DA neurons detect FAs and that oleate, a long chain fatty acid (LCFA), acts on neurons in the ventral tegmental area (VTA), where DA neurons originate, to suppress DA neural activity and food-seeking. However, our understanding of FA metabolism and its uptake into VTA is still to be refined. We sought to evaluate whether: 1) the incorporation of a radiolabeled LCFA analog, *FTHA, in brain regions implicated in the regulation of food intake; 2) blocking FA entry into cells of the VTA, using a pharmacological inhibitor of FATP1, modulates the suppressive effects of oleate on food-motivated behavior; and 3) prolonged HFD has effects on fat accumulation, neuroinflammation, and blood brain barrier (BBB) integrity and leakage in reward-related areas. Under objective 1, we developed a protocol to allow the quantification of FA uptake in the brain using tail-vein injections of *FTHA, brain dissections, and gamma counter. We found that the prefrontal cortex and reward-related areas (dorsal striatum [DS], VTA and nucleus accumbens [NAC]), but not the mediobasal hypothalamus (MBH), incorporate *FTHA, that the VTA and DS emitted proportionally more radioactivity, and may do so more rapidly, than the other brain regions assessed. We also determined that a 15-minute incubation was optimal for *FTHA detection. Under objective 2, we showed in vitro a reduction in lipid accumulation in neurons after FATP1 inhibition. However, contrary to previous experiments conducted in our lab, we found no significant difference in food-motivated behavior following an intra-VTA oleate and/or FATP1 inhibitor injection. Under objective 3, mice were fed either a HFD (high saturated FAs) or a control diet for 20 weeks. They became obese, and via immunohistochemical techniques, we found that HFD induced greater microglial activation in the VTA and NAC, and greater BBB permeability in the VTA. However, we did not find differences in cerebral lipid content, number of microglial cells, or changes in BBB tight junction proteins. Interpretation of these experiments are discussed within certain methodological limitations and the small size of our samples. Nonetheless, if confirmed, our data may provide additional insight in the transport of peripheral FAs into the brain. We showed that LCFA pass through BBB and accumulate in reward-related areas. The VTA, and DS had significantly greater accumulation of *FTHA compared to the MBH, a region traditionally associated with energy homeostasis and nutrient sensing. We also showed that diet-induced obesity is associated with increased BBB permeability in the VTA, and we extended the established relationship between obesity and neuroinflammation to the VTA. This work brings forth new insights in the realm of FA uptake and metabolism in the brain, as well as their potential impacts after prolonged exposure. Our data may have potential implications for obesity, as this facilitates this macronutrient uptake in the reward system, and may alter postprandial food-seeking behaviors in humans.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable partageant des mécanismes pathogéniques avec la démence frontotemporale (DFT). Elle est caractérisée par la dégénérescence sélective des neurones moteurs de la moelle épinière et du cerveau. Depuis les 25 dernières années, plus de 20 gènes ont été associés avec ces maladies, incluant FUS, C9ORF72 et TARDBP. Cependant, les liens entre la pathologie, le stade de la maladie et les mécanismes cellulaires demeurent incertains, mais semblent être multifactoriels. Bien que la SLA soit principalement considérée comme une maladie affectant le système nerveux, plusieurs d’observations suggèrent que des signaux périphériques, incluant ceux du tractus gastro-intestinal et de son microbiome, pourraient influencer la progression de la maladie. Récemment, de nouvelles études font état de perturbations du microbiome, appelé dysbiose, de la bioénergétique mitochondriale et de la composition lipidiques dans la SLA. Toutefois, il y a un manque considérable de compréhension de l’effet de ces perturbations sur la pathogenèse de la SLA. Une dysbiose a également été identifiée dans d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie d’Huntington (MH). En utilisant l’organisme modèle Caenorhabditis elegans, nous avons identifié une souche probiotique, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114, ayant des propriétés neuroprotectives dans différents modèles de SLA et de MH. Dans la première partie de cette thèse, nous avons démontrés que la neuroprotection conférée par L. rhamnosus HA-114 est unique par rapport aux autres souches de L. rhamnosus et réside dans son contenu en acide gras. Ces effets bénéfiques requièrent acdh-1/ACADSB, kat-1/ACAT1 and elo-6/ELOVL3/6, gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et la β-oxydation mitochondriale. De plus, HA-114 retarde l’apparition des symptômes et réduit la neurodégénérescence chez la souris SOD1G93A. Nos résultats suggèrent que des perturbations du métabolisme des lipides contribuent à la neurodégénérescence et que HA-114 restaure l’homéostasie lipidique et énergétique via la β-oxydation mitochondriale. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons utilisé le C. elegans et avons caractérisé l’orthologue de CHCHD10, har-1, dans plusieurs essais afin d’étudier son implication dans la SLA et la DFT. CHCHD10 code pour une protéine impliquée dans la maintenance de la morphologie mitochondriale et la phosphorylation oxydative. Des mutations dans ce gène ont récemment été liées à la SLA. Nous avons caractérisé deux allèles distincts : une délétion de 260 pb (gk3124) et une mutation ponctuelle (ad2155). Les mutants har-1(gk3124) et har-1(ad2155) développent une paralysie, une dégénérescence des neurones GABAergiques et une altération de la santé mitochondriale. Le pioglitazone et le 2,4-thiazolidinedione, deux composés régulant la santé mitochondriale, restaurent plusieurs phénotypes associés à la SLA chez les mutants har-1. De plus, L. rhamnosus HA-114 a également des effets similaires sur ces souches. Ces résultats semblent confirmer un lien entre le microbiome et la SLA et pourraient ouvrir la voie à de futures thérapies via la modulation de l’environnement intestinal. De plus, découvrir les mécanismes impliqués dans cette neuroprotection permettrait sans doute la découverte de nouveaux gènes et de biomolécules actives ayant la capacité de moduler la neurodégénérescence, ouvrant la voie à l’utilisation de nouveaux médicaments. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an incurable neurodegenerative disease sharing pathological pathways with frontotemporal dementia (FTD). It is characterized by the selective degeneration of lower and upper motor neurons in the spinal cord and cerebral cortex. Over the last 25 years, more than 20 genes have been associated with these diseases, including FUS, C9ORF72 and TARDBP. Despite over a century of medical investigation, the links between pathology, disease stage and cellular mechanisms are still unclear, but may be multifactorial involving unresolved gene-environment interactions. While ALS is primarily considered a central nervous system disease, emerging evidence suggests that peripheral signals, including those from the gastrointestinal tract and gut microbiota, may be involved in ALS progression. Over the last year, new evidence showed perturbations in microbiota (called dysbiosis), mitochondrial bioenergetics, and in lipid composition in ALS. However, there is a considerable lack of understanding of the effect of these perturbations in ALS pathogenesis. Interestingly, dysbiosis has also been linked to other neurological conditions like Alzheimer’s disease (AD) and Huntington’s disease (HD). Using the model organism Caenorhabditis elegans, we discovered a probiotic bacterial strain, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114, with neuroprotective properties in models of ALS and HD. In the first part of this thesis, we demonstrated that neuroprotection from L. rhamnosus HA-114 is unique from other L. rhamnosus strains, and resides in its fatty acid content. Neuroprotection by L. rhamnosus HA-114 requires acdh-1/ACADSB, kat-1/ACAT1 and elo-6/ELOVL3/6, which are key fatty acid metabolism and mitochondrial β-oxidation genes. Moreover, L. rhamnosus HA-114 delayed disease onset and suppressed motor neuron degeneration in an aggressive mouse model of ALS. Our data suggest that disrupted lipid metabolism contributes to neurodegeneration and that dietary intervention with L. rhamnosus HA-114 restores lipid homeostasis and energy balance through mitochondrial β-oxidation. In the second part of this thesis, we used C. elegans and characterized the CHCHD10 orthologue har-1, in a number of behavioral assays, to learn more about the biological role of this gene and its implication in ALS-FTD pathogenesis. CHCHD10 is a widely expressed gene coding for a mitochondrial protein with a potential role in cristae morphology maintenance and/or oxidative phosphorylation with mutations recently associated with ALS. We characterized two distinct alleles: a deletion of 260 bp (gk3124) and a point mutation (ad2155). Both har-1 (gk3124) and har-1 (ad2155) worms display age-dependent motility defects leading to paralysis, degeneration of GABAergic neurons and altered mitochondrial health. The small molecules, pioglitazone and 2,4-thiazolidinedione, with known neuroprotective activity, and also shown to regulate mitochondrial health, suppressed several har-1 phenotypes. Moreover, dietary supplementation of L. rhamnosus HA-114 improved several ALS-related phenotypes in these har-1 mutants. These findings may confirm a link between microbiota and ALS and can lead to future therapies, through the modulation of the intestinal environment. L. rhamnosus HA-114 is suitable for human consumption opening the possibility of modifying disease progression by dietary intervention. Furthermore, uncovering the complete neuroprotection pathway may give us insights into new genes and bioactive molecules able to modulate neurodegeneration, thus opening the door to new therapeutic approaches.

Cette étude vise trois objectifs majeurs. Elle cherche d’abord à déterminer les mécanismes par lesquels les monomères cycliques d’acides gras (MCAG) issus de la friture des huiles végétales induisent l’accumulation des lipides dans le foie des rats. Ensuite, elle évalue les effets des MCAG sur les marqueurs de l’inflammation et du stress oxydant chez ces mêmes rats. Enfin, elle vise à déterminer si ces effets peuvent être modulés par la qualité des lipides alimentaires. Pour atteindre ces objectifs, cette étude compare les effets des quatre diètes sur la composition corporelle, les profils d’acides gras et de lipides hépatiques et plasmatiques, l’activité ou l’expression d’enzymes hépatiques, les marqueurs d’homéostasie glucidique, d’inflammation et de stress oxydant. Les quatre diètes diffèrent par la source de lipides alimentaires et l’ajout ou non de MCAG (0,5% des lipides alimentaires totaux) : huile de canola (CO), huile de canola avec MCAG (CC), huile de soya (SO) et huile de soya avec MCAG (SC). Les rats sont nourris avec ces diètes (n = 9 par groupe) pendant 28 jours et des paramètres biochimiques sont analysés dans le foie, le plasma et les urines. Les rats nourris aux MCAG manifestent une hausse des TG hépatiques, du cholestérol total plasmatique et du cholestérol de VLDL+LDL, une baisse de la phosphatidylcholine hépatique et du cholestérol des HDL plasmatique par rapport aux rats nourris avec les diètes sans MCAG. En plus, les rats nourris aux MCAG montrent des concentrations plus élevées en 15-F2t-IsoP et son métabolite, le 2,3-dinor-15-F2t-IsoP, que les rats non nourris aux MCAG. Enfin, les rats nourris avec la diète SC ont des concentrations plasmatiques et urinaires plus élevées d’isoprostanes, de neuroprostanes et d’Interleukine-6 que ceux nourris avec l’huile de canola et MCAG. Cette étude montre que les MCAG perturbent l’homéostasie des lipoprotéines sanguines et causent l’accumulation des TG dans le foie des rats en lien avec une réduction de la phosphatidylcholine hépatique. Par ailleurs, la consommation de MCAG favorise le développement d’un stress oxydant, et cet effet ainsi que l’impact des MCAG sur l’inflammation sont exacerbés par une diète riche en acide linoléique (huile de soja) comparée à une diète riche en acide oléique (huile de canola). / This study has three major objectives. It first seeks to determine the mechanisms by which cyclic fatty acid monomers (CFAM), which are derived from the frying of vegetable oils, induce the accumulation of lipids in the liver of rats. Then, it evaluates the effects of CFAM on the markers of inflammation and oxidative stress in these same rats. Finally, it aims to determine if these effects can be modulated by the quality of dietary lipids. To achieve these objectives, this study compares the effects of four diets on body composition, hepatic and plasma fatty acid and lipid profiles, activity or expression of liver enzymes, markers of carbohydrate homeostasis, inflammation and oxidative stress. The four diets differ in the source of dietary lipids (canola oil or soybean oil) and the addition of CFAM (0.0 or 0.5% of total dietary fat). Rats were fed these diets (n = 9 per group) for 28 days and biochemical parameters are analyzed in liver, plasma and urine. CFAM-fed rats showed increased hepatic triglycerides and plasma total cholesterol and VLDL+LDL cholesterol, decreased plasma HDL cholesterol and liver phosphatidylcholine, compared to rats fed CFAM-free diets. In addition, CFAM-fed rats showed higher concentrations of plasma 15-F2t-IsoP and 2,3dinor-15-F2t-IsoP than non-CFAM-fed rats. Finally, rats fed soybean oil and CFAM had elevated plasma and urinary concentrations of isoprostanes, neuroprostanes and interleukin-6 as compared to those fed canola oil and CFAM. This study shows that CFAM disrupt blood lipoprotein homeostasis and cause triglyceride accumulation in rat liver related to reduced liver phosphatidylcholine. In addition, the consumption of CFAM promotes the development of oxidative stress, and this effect and the impact of CFAM on inflammation are exacerbated by a diet rich in linoleic acid (soybean oil) compared to a diet rich in oleic acid (canola oil).

De nos jours, force est de constater que le marché des aliments fonctionnels a connu un essor fulgurant. Cette expansion du marché des aliments fonctionnels peut s expliquer par le fait que les consommateurs deviennent de plus en plus ouverts à ces nouveaux types d'aliments qui sont réputés par leurs bienfaits physiologiques et psychologiques qui réduisent les risques de maladies chroniques. Cependant, des études ont révélé que les consommateurs sont différents dans leurs perceptions des aliments fonctionnels. L'objectif de cette présente étude est d'analyser les variables qui influencent le comportement d'achat des consomlnateurs québécois à l'égard des aliments fonctionnels tels que: les oeufs contenant de l'oméga-3, les aliments à base de soya et le jus enrichi en calcium. Plus précisément, nous allons étudier les facteurs liés à l' information et à la connaissance, aux attitudes et comportements envers la santé, les aliments fonctionnels et aux variables sociodélnographiques. Les données de cette étude furent coIlectées en automne 2003. La méthode d'échantillonnage utilisée est basée sur la technique du sondage aléatoire. Le sondage a été administré par le biais d'entrevues téléphoniques et ciblait les consomlnateurs de la province du Québec. Au total, 403 personnes ont été enquêtées. Cinq méthodes d'analyse économétrique ont été utilisées. La première méthode est le Probit simple, la deuxième est le modèle de Poisson, la troisième est le modèle de Poisson avec sélection, la quatrième reste le Probit ordonné et enfin la cinquième est le Probit ordonné avec sélection. L'analyse des résultats a permis de voir que le niveau des connaissances influence significativement l'achat et la fréquence d'achat d'oeufs contenant de l'oméga-3, aliments à base de soya et jus enrichi en calcium. Par ailleurs, les résultats ont révélé que les attitudes et comportements envers santé mesurés par la peur des maladies chroniques, la croyance aux bénéfices santé des aliments et l'utilisation de supplélnents de plantes ont une influence significative et positive sur l'achat et la fréquence d'achat des trois aliments fonctionnels retenus dans l'étude. Les attitudes envers les aliments fonctionnels comIne le goût, l'intérêt que le consommateur éprouve à chercher les AFN et la confiance influencent égalelnent l'achat et la fréquence d'achat des trois aliments fonctionnels. Les résultats ont aussi montré que certaines variables sociodémographiques, en l'occurrence la présence d'enfants de moins de 17 ans dans le ménage, le groupe d'âge, le sexe, le niveau de revenu, la région d'habitation et l'ethnie ont une influence sur l'achat et la fréquence d'achat des oeufs contenant de l'oméga-3. Cette étude permettra au gouvernement et à l'industrie agroalimentaire de mieux comprendre les facteurs qui influencent le comportement d'achat des consommateurs québécois à l'égard des aliments fonctionnels tels que les oeufs contenant de l'oméga-3, les aliments à base de soya et le jus enrichi en calcium. Elle permettra également à ces intervenants de l'agroalimentaire de mieux cibler et adapter leurs programmes de promotion des aliments fonctionnels.