Este estudo analisa a expressão dos subtipos de receptores da somatostatina (SSTR) em 39 adenomas secretores de GH. Em 19 pacientes acromegálicos, a resposta clínica, laboratorial e radiológica ao análogo da somatostatina (AS) octreotide-LAR foi comparada à expressão dos SSTR. O SSTR mais freqüentemente expresso foi o SSTR5, seguido pelos SSTR3, SSTR2, SSTR1 e SSTR4. O SSTR1 e SSTR2 foram mais expressos nos pacientes que normalizaram GH e IGF-I. Houve correlação positiva entre o grau de redução tumoral e a expressão dos SSTR1, SSTR2 e SSTR3. Portanto, AS específicos para os SSTR´s poderão contribuir para o tratamento de acromegálicos resistentes aos AS atualmente disponíveis / This study aimed to analyze the expression of somatostatin receptor subtypes (SSTR) in 39 GH-secreting pituitary adenomas. In 19 acromegalics the clinical, laboratorial and radiological responses to the somatostatin analog (SA) octreotide-LAR were compared to SSTR´s expression. The most expressed SSTR was SSTR5, followed by SSTR3, SSTR2, SSTR1 and SSTR4. SSTR1 and SSTR2 were more expressed in patients who achieved GH and IGF-I normalization. There was a positive correlation between the degree of tumor reduction with SSTR1, SSTR2 and SSTR3 expression. Therefore, the development of specific SA could contribute to treatment improvement in resistant acromegalics patients to available SA

Introdução: A acromegalia é uma doença rara, caracterizada pela produção aumentada de hormônio do crescimento, causada geralmente por um adenoma hipofisário, ocasionando uma série de comorbidades como apneia do sono e resistência insulínica que acarretam um aumento na mortalidade e redução da expectativa de vida. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da terapêutica da apneia do sono com um dispositivo de pressão positiva contínuas nas vias aéreas (CPAP) e avaliar o impacto desta terapêutica na resistência insulínica pela realização do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CEH). Pacientes: De 156 acromegálicos regularmente atendidos na unidade de Neuroendocrinologia do HC-FMUSP, foram selecionados 12 indivíduos com apneia do sono de moderada a grave em uso de análogos da somatostatina (AS). Método: Os pacientes foram randomizados em dois grupos com seis integrantes. O grupo A iniciou o tratamento com CPAP, e o grupo B, um adesivo dilatador nasal com efeito de placebo. A avaliação basal incluiu a polissonografia, determinação do GH, IGF-1, HbA1c, ácidos graxos livres, lípides, CEH, bem como os índices de resistência periférica à insulina (HOMA, HOMA2 e QUICKI). Após 3 meses de tratamento, os pacientes foram reavaliados pelos mesmos exames, sendo trocado o tratamento entre os grupos e feita nova avaliação, após mais 90 dias. Resultados: Analisando os resultados finais de todos os pacientes que fizeram uso do CPAP, foi observada uma redução significante na resistência periférica à insulina, verificada pelo índice de sensibilidade derivado do clamp (ISCLAMP, pré e pós- CPAP, 3,83 versus 6,11, p=0,032). Esta redução não foi observada no grupo que fez uso do adesivo nasal (ISCLAMP, pré e pós-adesivo, 5,53 versus 5,19, p=0,455). Não houve diferença significante nos níveis de lípides, HbA1c nem nos índices de resistência periférica à insulina. Conclusão: O tratamento da apneia do sono moderada a grave com CPAP, em pacientes acromegálicos em uso de AS, levou a uma redução da resistência periférica à insulina aferida pelo CEH, dado não observado por meio dos índices HOMA, HOMA2 e QUICKI / Introduction. Acromegaly is a rare disease, characterized by the production of high GH levels usually by pituitary adenoma leading to comorbidities as sleep apnea and insulin resistance, bringing increase of mortality and life span reduction. Objective: This study aims to assess the impact of treatment of sleep apnea with a continuous positive air pressure device (CPAP) on the insulin resistance by performing the hyperinsulinemic euglycemic clamp (HEC). Patients: From 156 acromegalic patients regularly attended on Neuroendocrine Unit of the Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School, 12 subjects on somatostatin analogs (SA) harboring moderate to severe sleep apnea were selected. Methods: Patients were randomized in two groups of six subjects. Group A started treatment with CPAP while group B started treatment using a nasal dilator adhesive with placebo effect. Basal assessment included polysomnography, determination of GH, IGF-1, HbA1c, free fat acids, lipids assays, HEC as well as insulin resistance indexes (HOMA, HOMA2 and QUICKI). Patients were reevaluated after three months of treatment by the same tests and then the treatment was switched between groups with new assessment 90 days later. Results: A significant reduction on insulin resistance determined by the clamp derived sensibility index was observed after assessing the final data of all patients on CPAP (SICLAMP, pre and post CPAP, 3,83 versus 6,11, p=0,032). This reduction was not seen in the nasal dilator adhesive group (SICLAMP, pre and post adhesive, 5,53 versus 5,19, p=0,455). There was no significant difference on lipids, HbA1c or on peripheral insulin resistance indexes. Conclusion: CPAP treatment of acromegalic patients on AS with moderate to severe sleep apnea leaded to significant reduction on peripheral insulin resistance assessed by the HEC. HOMA, HOMA2 and QUICK did not detect this data

Introdução: A acromegalia é uma doença crônica geralmente causada por adenoma hipofisário produtor de hormônio do crescimento (GH). Os pacientes com acromegalia são expostos a altos níveis de GH e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e têm risco aumentado de doenças cardiovasculares. Os distúrbios respiratórios do sono, caracterizados por apneia obstrutiva do sono (AOS) e apneia central (AC), são comuns nos pacientes com acromegalia. Os distúrbios respiratórios do sono causam hipóxia intermitente e sono fragmentado e são fatores de risco para pior prognóstico cardiovascular. No entanto, não está claro se os distúrbios respiratórios do sono contribuem para pior desfecho cardiovascular entre pacientes com acromegalia. Objetivo: Elucidar a contribuição dos distúrbios respiratórios do sono na gênese de doenças cardiovasculares em pacientes com acromegalia. Neste contexto foram realizados dois estudos, um estudo transversal (Estudo I) e um estudo de intervenção (Estudo II) que serão descritos a seguir. Método: Estudo I: Foram avaliados pacientes consecutivos com diagnóstico confirmado de acromegalia e acompanhados no ambulatório da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, questionário de sonolência de Epworth (ESE, escore variando entre 0 - 24), índice de qualidade de sono de Pittsburgh (PSQI, escore variando entre 0 - 21), questionário de qualidade de vida SF-36 (escore variando entre 0 - 100), polissonografia (PSG), monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), velocidade de onda de pulso (VOP), e ecocardiograma. Estudo II: Pacientes com acromegalia e AOS moderada a grave (índice de apneias hipopneias (IAH) 15 eventos/h) foram tratados por 3 meses em sequência aleatória com CPAP ou adesivo nasal. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, questionários de ESE, PSQI, SF-36, questionário de satisfação do tratamento (0 - 10), MAPA, VOP, diâmetro e distensibilidade de carótida e PSG ao entrar no estudo, 3 meses e 6 meses. Resultados: Estudo I: Foram avaliados 48 pacientes (sexo masculino = 31%; idade = 52 ± 11 anos; índice de massa corpórea = 32,0 ± 5,5 Kg/m2). Vinte e nove pacientes (60,4%) apresentaram distúrbios respiratórios do sono moderado a grave (IAH 15 eventos/h) distribuídos em 23 (88%) com AOS e 6 (12%) com AC. Os pacientes com distúrbios respiratórios do sono eram mais velhos (56 ± 9 vs. 48 ± 12 anos, p= 0,018), mais obesos (33,3 ± 5,9 vs. 29,4 ± 4,0 Kg/m2, p = 0,014), apresentaram maior pressão arterial sistólica (131 ± 17 vs. 122 ± 11 mm Hg; p = 0,02) e diastólica (88 ± 14 vs. 81 ± 6 mm Hg, p = 0,02), maior diâmetro da carótida (7244 (6646 - 7685) vs. 6795 (6072 - 7341) m, p = 0,03), menor distensibilidade carotídea (5,01 ± 1,80 vs. 6,32 ± 2,16 m, p = 0,04) e pior qualidade de sono (9 (6 - 14) vs. 6 (5 - 8), p = 0,005) do que pacientes sem distúrbios respiratórios do sono. A presença de distúrbios respiratórios do sono se associou de forma independente com maior idade (p = 0,01), maior pressão arterial diastólica (p = 0,04) e menor distensibilidade carotídea (p = 0,04). Estudo II: Dezessete pacientes com acromegalia e AOS moderada a grave (masculino/feminino = 9/8, idade = 54 ± 10 anos, índice de massa corpórea = 34,0 ± 5,7 Kg/m2, IAH = 49,8 ± 23,7 eventos/h, ESE = 12 ± 6, PSQI = 12 (7- 14) completaram o estudo. A média da pressão do CPAP foi de 11 ± 2 cm H2O. O CPAP foi usado em média 6 ± 2 h/noite. O uso do adesivo nasal foi utilizado em 80% das noites. O IAH diminuiu significativamente com CPAP, mas não mudou com dilatador nasal (8,1 ± 5,2 vs. 47,4 ± 25,4 eventos/h, respectivamente, p = 0,0001). Todos os sintomas subjetivos melhoraram com ambos os tratamentos, no entanto significativamente mais com CPAP do que com dilatador nasal (ESE = 5 ± 4 vs. 9 ± 7, p = 0,002; PSQI = 3 (1- 5) vs. 5 (4-10), p <0,0001; satisfação do tratamento = 9 ± 1 vs. 6 ± 3, p = 0,001, respectivamente). O tratamento da AOS com CPAP comparado com adesivo nasal não resultou em melhora significativa nos níveis de pressão arterial no período da vigília (pressão arterial sistólica = 127 ±11 vs. 129 ± 10, p = 0,23; pressão arterial diastólica = 79 ± 11 vs. 80 ± 10, p = 0,46, respectivamente) e no período do sono (pressão arterial sistólica = 120 ± 14 vs. 124 ± 15, p = 0,66; pressão arterial diastólica = 71 (66 - 82) vs. 54 (52 - 63), p = 0,54, respectivamente) avaliado pela MAPA e rigidez da arterial (VOP = 9,0 ± 1,2 vs. 9,6 ± 1,5 m/s, p = 0,69 respectivamente). Conclusão: Os distúrbios respiratórios do sono são comuns entre os pacientes com acromegalia e estão associados de forma independente com maior pressão arterial diastólica, menor distensibilidade da carótida e pior qualidade do sono. O tratamento da AOS com CPAP em pacientes com acromegalia melhora a qualidade do sono. No entanto, não existe evidência até o momento de melhora em parâmetros cardiovasculares / Introduction: Acromegaly is a chronic disease usually caused by pituitary adenoma producing growth hormone (GH). Patients with acromegaly are exposed to high levels of GH and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and have increased risk of cardiovascular disease. Sleep-disordered breathing, characterized by obstructive sleep apnea (OSA) and central sleep apnea (AC), are common in patients with acromegaly. Sleep-disordered breathing cause intermittent hypoxia and fragmented sleep and are risk factors for poor cardiovascular outcome among patients with acromegaly. However, it is unclear whether sleep-disordered breathing are simply a result of acromegaly contribute to worse cardiovascular outcomes in patients with acromegaly. Objective: To elucidate the contribution of sleep-disordered breathing in the genesis of cardiovascular disease in patients with acromegaly. Two studies were conducted a cross sectional study (Study I) and a interventional study (Study II). Method: Study I: We evaluated consecutive patients with a confirmed diagnosis of acromegaly of a dedicated outpatient clinic of tertiary University Hospital (Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo). Patients underwent clinical assessment questionnaire for evaluation of daytime somnolence (Epworth sleepiness - ESS score, ranging from 0 - 24), index of Pittsburgh sleep quality (PSQI score, ranging from 0 - 21), quality of life questionnaire SF-36 (score ranging from 0 - 100), polysomnography (PSG), ambulatory blood pressure (ABMP), pulse wave velocity (PWV), diameter and distensibility carotid and echocardiography. Study II: Patients with acromegaly and moderate to severe OSA (apnea index - hypopnea index (AHI) 15 events / h) were treated for 3 months in random sequence with nasal CPAP or nasal dilator strips. The patients underwent clinical evaluation, questionnaires ESS, PSQI, SF-36, treatment satisfaction questionnaire (0-10), ABMP and PWV, diameter and distensibility carotid and PSG at study entry, 3 months and 6 months. Results: Study I: We evaluated 48 patients (male = 31%, age = 52 ± 11 years, body mass index = 32.0 ± 5.5 kg/m2). Twenty-nine patients (60.4%) had moderate to severe sleep-disordered breathing (AHI 15 events / h) distributed n = 23 (88%) OSA and n = 6 (12%) CA. Patients with sleep-disordered breathing were older (56 ± 9 vs. 48 ± 12 years, p = 0.018), more obese (33.3 ± 5.9 vs. 29.4 ± 4.0 kg/m2, p = 0.014), had higher systolic blood pressure (131 ± 17 vs. 122 ± 11 mm Hg, p = 0.02) and diastolic (88 ± 14 vs. 81 ± 6 mm Hg, p = 0.02), larger Carotid diameter (7244 (6646 - 7685) vs. 6795 (6072 - 7341) m, p = 0.03), lower carotid distensibility (5.01 ± 1.80 vs. 6.32 ± 2.16 mm, p = 0.04) and worse sleep quality (9 (6 -14) vs. 6 (5 - 8) score, p = 0.005) than patients without sleep-disordered breathing. The presence of sleep-disordered breathing was independently associated with older age (p = 0.01), higher diastolic blood pressure (p = 0.04) and lower carotid distensibility (p = 0.04). Study II: Seventeen patients with acromegaly and moderate to severe OSA (male / female = 9/8, age = 54 ± 10 years, body mass index = 34.0 ± 5.7 kg/m2, AHI = 49.8 ± 23.7 events / h, SE = 12 ± 6 score, PSQI = 12 (7 - 14) score) completed the study. The average CPAP pressure was 11 ± 2 cm H2O. CPAP was used on average 6 ± 2 h / night. The use of the nasal dilator strips was used in 80% of nights. The AHI decreased significantly with CPAP, but did not change with nasal dilator (8.1 ± 5.2 vs. 47.4 ± 25.4 events / h, respectively, p = 0.0001). All subjective symptoms improved with both treatments, but significantly more than with CPAP than nasal dilator strips (ESE = 5 ± 4 vs. 9 ± 7, p = 0.002; PSQI = 3 (1 - 5) vs. 5 (4 - 10), p <0.0001; treatment satisfaction = 9 ± 1 vs. 6 ± 3, p = 0.001, respectively). Treatment of OSA with CPAP compared with nasal dilator strips did result in significant improvements in ABMP during wakefulness (systolic blood pressure = 127 ± 11 vs. 129 ± 10, p = 0.23, diastolic blood pressure = 79 ± 11 vs. 80 ± 10, p = 0.46, respectively) and during sleep (systolic blood pressure = 120 ± 14 vs. 124 ± 15, p = 0.66; diastolic blood pressure = 71 (66 - 82) vs. 54 (52 - 63), p = 0.54, respectively) measured by ABMP and arterial stiffness (PWV = 9.0 ± 1.2 vs. 9.6 ± 1.5 m / s, p = 0,69 respectively). Conclusion: Sleep-disordered breathing is independently associated with higher diastolic blood pressure and lower carotid distensibility. However, there is no evidence that treatment of OSA with CPAP in patients with acromegaly results in significant improvement in blood pressure and carotid artery distensibility.

Introdução: A acromegalia é uma doença crônica geralmente causada por adenoma hipofisário produtor de hormônio do crescimento (GH). Os pacientes com acromegalia são expostos a altos níveis de GH e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e têm risco aumentado de doenças cardiovasculares. Os distúrbios respiratórios do sono, caracterizados por apneia obstrutiva do sono (AOS) e apneia central (AC), são comuns nos pacientes com acromegalia. Os distúrbios respiratórios do sono causam hipóxia intermitente e sono fragmentado e são fatores de risco para pior prognóstico cardiovascular. No entanto, não está claro se os distúrbios respiratórios do sono contribuem para pior desfecho cardiovascular entre pacientes com acromegalia. Objetivo: Elucidar a contribuição dos distúrbios respiratórios do sono na gênese de doenças cardiovasculares em pacientes com acromegalia. Neste contexto foram realizados dois estudos, um estudo transversal (Estudo I) e um estudo de intervenção (Estudo II) que serão descritos a seguir. Método: Estudo I: Foram avaliados pacientes consecutivos com diagnóstico confirmado de acromegalia e acompanhados no ambulatório da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, questionário de sonolência de Epworth (ESE, escore variando entre 0 - 24), índice de qualidade de sono de Pittsburgh (PSQI, escore variando entre 0 - 21), questionário de qualidade de vida SF-36 (escore variando entre 0 - 100), polissonografia (PSG), monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), velocidade de onda de pulso (VOP), e ecocardiograma. Estudo II: Pacientes com acromegalia e AOS moderada a grave (índice de apneias hipopneias (IAH) 15 eventos/h) foram tratados por 3 meses em sequência aleatória com CPAP ou adesivo nasal. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, questionários de ESE, PSQI, SF-36, questionário de satisfação do tratamento (0 - 10), MAPA, VOP, diâmetro e distensibilidade de carótida e PSG ao entrar no estudo, 3 meses e 6 meses. Resultados: Estudo I: Foram avaliados 48 pacientes (sexo masculino = 31%; idade = 52 ± 11 anos; índice de massa corpórea = 32,0 ± 5,5 Kg/m2). Vinte e nove pacientes (60,4%) apresentaram distúrbios respiratórios do sono moderado a grave (IAH 15 eventos/h) distribuídos em 23 (88%) com AOS e 6 (12%) com AC. Os pacientes com distúrbios respiratórios do sono eram mais velhos (56 ± 9 vs. 48 ± 12 anos, p= 0,018), mais obesos (33,3 ± 5,9 vs. 29,4 ± 4,0 Kg/m2, p = 0,014), apresentaram maior pressão arterial sistólica (131 ± 17 vs. 122 ± 11 mm Hg; p = 0,02) e diastólica (88 ± 14 vs. 81 ± 6 mm Hg, p = 0,02), maior diâmetro da carótida (7244 (6646 - 7685) vs. 6795 (6072 - 7341) m, p = 0,03), menor distensibilidade carotídea (5,01 ± 1,80 vs. 6,32 ± 2,16 m, p = 0,04) e pior qualidade de sono (9 (6 - 14) vs. 6 (5 - 8), p = 0,005) do que pacientes sem distúrbios respiratórios do sono. A presença de distúrbios respiratórios do sono se associou de forma independente com maior idade (p = 0,01), maior pressão arterial diastólica (p = 0,04) e menor distensibilidade carotídea (p = 0,04). Estudo II: Dezessete pacientes com acromegalia e AOS moderada a grave (masculino/feminino = 9/8, idade = 54 ± 10 anos, índice de massa corpórea = 34,0 ± 5,7 Kg/m2, IAH = 49,8 ± 23,7 eventos/h, ESE = 12 ± 6, PSQI = 12 (7- 14) completaram o estudo. A média da pressão do CPAP foi de 11 ± 2 cm H2O. O CPAP foi usado em média 6 ± 2 h/noite. O uso do adesivo nasal foi utilizado em 80% das noites. O IAH diminuiu significativamente com CPAP, mas não mudou com dilatador nasal (8,1 ± 5,2 vs. 47,4 ± 25,4 eventos/h, respectivamente, p = 0,0001). Todos os sintomas subjetivos melhoraram com ambos os tratamentos, no entanto significativamente mais com CPAP do que com dilatador nasal (ESE = 5 ± 4 vs. 9 ± 7, p = 0,002; PSQI = 3 (1- 5) vs. 5 (4-10), p <0,0001; satisfação do tratamento = 9 ± 1 vs. 6 ± 3, p = 0,001, respectivamente). O tratamento da AOS com CPAP comparado com adesivo nasal não resultou em melhora significativa nos níveis de pressão arterial no período da vigília (pressão arterial sistólica = 127 ±11 vs. 129 ± 10, p = 0,23; pressão arterial diastólica = 79 ± 11 vs. 80 ± 10, p = 0,46, respectivamente) e no período do sono (pressão arterial sistólica = 120 ± 14 vs. 124 ± 15, p = 0,66; pressão arterial diastólica = 71 (66 - 82) vs. 54 (52 - 63), p = 0,54, respectivamente) avaliado pela MAPA e rigidez da arterial (VOP = 9,0 ± 1,2 vs. 9,6 ± 1,5 m/s, p = 0,69 respectivamente). Conclusão: Os distúrbios respiratórios do sono são comuns entre os pacientes com acromegalia e estão associados de forma independente com maior pressão arterial diastólica, menor distensibilidade da carótida e pior qualidade do sono. O tratamento da AOS com CPAP em pacientes com acromegalia melhora a qualidade do sono. No entanto, não existe evidência até o momento de melhora em parâmetros cardiovasculares / Introduction: Acromegaly is a chronic disease usually caused by pituitary adenoma producing growth hormone (GH). Patients with acromegaly are exposed to high levels of GH and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and have increased risk of cardiovascular disease. Sleep-disordered breathing, characterized by obstructive sleep apnea (OSA) and central sleep apnea (AC), are common in patients with acromegaly. Sleep-disordered breathing cause intermittent hypoxia and fragmented sleep and are risk factors for poor cardiovascular outcome among patients with acromegaly. However, it is unclear whether sleep-disordered breathing are simply a result of acromegaly contribute to worse cardiovascular outcomes in patients with acromegaly. Objective: To elucidate the contribution of sleep-disordered breathing in the genesis of cardiovascular disease in patients with acromegaly. Two studies were conducted a cross sectional study (Study I) and a interventional study (Study II). Method: Study I: We evaluated consecutive patients with a confirmed diagnosis of acromegaly of a dedicated outpatient clinic of tertiary University Hospital (Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo). Patients underwent clinical assessment questionnaire for evaluation of daytime somnolence (Epworth sleepiness - ESS score, ranging from 0 - 24), index of Pittsburgh sleep quality (PSQI score, ranging from 0 - 21), quality of life questionnaire SF-36 (score ranging from 0 - 100), polysomnography (PSG), ambulatory blood pressure (ABMP), pulse wave velocity (PWV), diameter and distensibility carotid and echocardiography. Study II: Patients with acromegaly and moderate to severe OSA (apnea index - hypopnea index (AHI) 15 events / h) were treated for 3 months in random sequence with nasal CPAP or nasal dilator strips. The patients underwent clinical evaluation, questionnaires ESS, PSQI, SF-36, treatment satisfaction questionnaire (0-10), ABMP and PWV, diameter and distensibility carotid and PSG at study entry, 3 months and 6 months. Results: Study I: We evaluated 48 patients (male = 31%, age = 52 ± 11 years, body mass index = 32.0 ± 5.5 kg/m2). Twenty-nine patients (60.4%) had moderate to severe sleep-disordered breathing (AHI 15 events / h) distributed n = 23 (88%) OSA and n = 6 (12%) CA. Patients with sleep-disordered breathing were older (56 ± 9 vs. 48 ± 12 years, p = 0.018), more obese (33.3 ± 5.9 vs. 29.4 ± 4.0 kg/m2, p = 0.014), had higher systolic blood pressure (131 ± 17 vs. 122 ± 11 mm Hg, p = 0.02) and diastolic (88 ± 14 vs. 81 ± 6 mm Hg, p = 0.02), larger Carotid diameter (7244 (6646 - 7685) vs. 6795 (6072 - 7341) m, p = 0.03), lower carotid distensibility (5.01 ± 1.80 vs. 6.32 ± 2.16 mm, p = 0.04) and worse sleep quality (9 (6 -14) vs. 6 (5 - 8) score, p = 0.005) than patients without sleep-disordered breathing. The presence of sleep-disordered breathing was independently associated with older age (p = 0.01), higher diastolic blood pressure (p = 0.04) and lower carotid distensibility (p = 0.04). Study II: Seventeen patients with acromegaly and moderate to severe OSA (male / female = 9/8, age = 54 ± 10 years, body mass index = 34.0 ± 5.7 kg/m2, AHI = 49.8 ± 23.7 events / h, SE = 12 ± 6 score, PSQI = 12 (7 - 14) score) completed the study. The average CPAP pressure was 11 ± 2 cm H2O. CPAP was used on average 6 ± 2 h / night. The use of the nasal dilator strips was used in 80% of nights. The AHI decreased significantly with CPAP, but did not change with nasal dilator (8.1 ± 5.2 vs. 47.4 ± 25.4 events / h, respectively, p = 0.0001). All subjective symptoms improved with both treatments, but significantly more than with CPAP than nasal dilator strips (ESE = 5 ± 4 vs. 9 ± 7, p = 0.002; PSQI = 3 (1 - 5) vs. 5 (4 - 10), p <0.0001; treatment satisfaction = 9 ± 1 vs. 6 ± 3, p = 0.001, respectively). Treatment of OSA with CPAP compared with nasal dilator strips did result in significant improvements in ABMP during wakefulness (systolic blood pressure = 127 ± 11 vs. 129 ± 10, p = 0.23, diastolic blood pressure = 79 ± 11 vs. 80 ± 10, p = 0.46, respectively) and during sleep (systolic blood pressure = 120 ± 14 vs. 124 ± 15, p = 0.66; diastolic blood pressure = 71 (66 - 82) vs. 54 (52 - 63), p = 0.54, respectively) measured by ABMP and arterial stiffness (PWV = 9.0 ± 1.2 vs. 9.6 ± 1.5 m / s, p = 0,69 respectively). Conclusion: Sleep-disordered breathing is independently associated with higher diastolic blood pressure and lower carotid distensibility. However, there is no evidence that treatment of OSA with CPAP in patients with acromegaly results in significant improvement in blood pressure and carotid artery distensibility.

A acromegalia é doença insidiosa e desfigurante caracterizada por um crescimento desproporcional dos ossos das mãos, pés e do crânio devido à exposição crônica a altos níveis de hormônio de crescimento (GH) e de seu efetor insuline growth factor 1 (IGF-1). Trata-se de uma doença rara, com incidência estimada de 3-4 casos por milhão, com prevalência de aproximadamente 50 casos por milhão de pessoas. A principal causa da acromegalia é a presença de um tumor hipofisário secretor de GH (somatotropinoma). Caso o somatotropinoma ocorra durante a infância ou adolescência, antes do fechamento das epífises dos ossos longos, a criança crescerá longitudinalmente de forma descontrolada, caracterizando a forma clínica gigantismo. Na grande maioria dos casos a acromegalia se apresenta na forma esporádica, entretanto casos familiais da doença podem ocorrer associados à Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 (NEM-1), ao complexo de Carney (CNC) e à acromegalia familial isolada (IFS). Os genes responsáveis pela NEM-1 (MEN1) e CNC (PRKAR1A) foram clonados há mais 10 anos, entretanto etiologia molecular da IFS permaneceu desconhecida até recentemente. Vierimaa et al. (2006) combinaram estudos de ligação por análise de polimorfismos e estudos de expressão gênica e identificaram mutações no gene AIP em famílias com acromegalia não-NEM-1 e não-CNC; além de perda de heterozigose (LOH) nos somatotropinomas dos pacientes com mutação AIP. No presente estudo, investigamos o gene AIP em três famílias brasileiras com IFS e em seus tumores (hipofisários e não-hipofisários). Descrevemos uma nova mutação AIP (Y268X) em uma família brasileira com IFS, confirmando o papel desse novo gene na predisposição a tumores hipofisários. A partir de dados gerados em uma extensa revisão da literatura, sugerimos que os tumores hipofisários familiais isolados são doenças multigênicas que possuiriam um gene principal, mas que sofreriam influência de outros genes/loci ainda pouco caracterizados. Assim, investigamos também o envolvimento de diversos genes/loci candidatos (SSTR2, SSTR5, CDKN1B, AHR, PRKAR1A, PTTG, PROP1, MEG3, RB1 e 2p16) como possíveis moduladores do fenótipo na IFS. Nossos dados sugerem que além da mutação AIP, há necessidade da co-segregação de marcadores localizados em regiões com potencial oncogênico para o desenvolvimento da doença hipofisária. Também apresentamos nesta Tese as primeiras análises de tumores nãohipofisários em pacientes com mutação AIP e encontramos evidências do possível envolvimento de AIP na tumorigênese de um carcinoma funcionante do córtex adrenal de paciente com IFS. / Acromegaly is a rare disfigurating and insidious disease characterized by enlargement of hands, feet and skull bones due to excess of growth hormone (GH) secreted by a pituitary tumor (somatotropinoma). The majority of the cases with acromegaly is sporadic, however it may occur in association with inherited disorders as Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1), Carney complex (CNC) and Isolated Familial Somatotropinoma (IFS). The genes associated with MEN1 syndrome (MEN1) and CNC (PRKAR1A) have been described more than a decade ago, however until very recently the molecular etiology of IFS remained unknown. Using a combined strategy of single nucleotide polymorphism (SNP) analysis and gene expression analysis, Vierimaa et al. (2006) described mutations in the AIP gene occurring in families with acromegaly not associated with MEN1 and CNC. In the current study, we investigated three Brazilian families with IFS and were able to describe two germline mutations in the AIP gene, confirming the role of this new gene in the predisposition to familial somatotropinoma. We revised the literature of genetic studies of isolated pituitary adenoma syndromes, which indicated a genetic heterogeneity as well as possible multigenic inheritance for these diseases. Thus, we investigated the role of several genes/loci (SSTR2, SSTR5, CDKN1B, AHR, PRKAR1A, PTTG, PROP1, MEG3, RB1 and 2p16) selected as potentially acting as phenotypic modulators in IFS. Our data indicate that AIP-mutated patients are prone to pituitary disease, however it is necessary the co-segregation of markers located at oncogenic regions to the development of the pituitary tumors and manifestation of the disease. Herein, we also present the first somatic analysis of non-pituitary tumors of AIP-mutated patients. A potential role of AIP, which is implicated in the cAMP pathway, could not be excluded in the development of an adrenocortical carcinoma.

A acromegalia é doença insidiosa e desfigurante caracterizada por um crescimento desproporcional dos ossos das mãos, pés e do crânio devido à exposição crônica a altos níveis de hormônio de crescimento (GH) e de seu efetor insuline growth factor 1 (IGF-1). Trata-se de uma doença rara, com incidência estimada de 3-4 casos por milhão, com prevalência de aproximadamente 50 casos por milhão de pessoas. A principal causa da acromegalia é a presença de um tumor hipofisário secretor de GH (somatotropinoma). Caso o somatotropinoma ocorra durante a infância ou adolescência, antes do fechamento das epífises dos ossos longos, a criança crescerá longitudinalmente de forma descontrolada, caracterizando a forma clínica gigantismo. Na grande maioria dos casos a acromegalia se apresenta na forma esporádica, entretanto casos familiais da doença podem ocorrer associados à Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 (NEM-1), ao complexo de Carney (CNC) e à acromegalia familial isolada (IFS). Os genes responsáveis pela NEM-1 (MEN1) e CNC (PRKAR1A) foram clonados há mais 10 anos, entretanto etiologia molecular da IFS permaneceu desconhecida até recentemente. Vierimaa et al. (2006) combinaram estudos de ligação por análise de polimorfismos e estudos de expressão gênica e identificaram mutações no gene AIP em famílias com acromegalia não-NEM-1 e não-CNC; além de perda de heterozigose (LOH) nos somatotropinomas dos pacientes com mutação AIP. No presente estudo, investigamos o gene AIP em três famílias brasileiras com IFS e em seus tumores (hipofisários e não-hipofisários). Descrevemos uma nova mutação AIP (Y268X) em uma família brasileira com IFS, confirmando o papel desse novo gene na predisposição a tumores hipofisários. A partir de dados gerados em uma extensa revisão da literatura, sugerimos que os tumores hipofisários familiais isolados são doenças multigênicas que possuiriam um gene principal, mas que sofreriam influência de outros genes/loci ainda pouco caracterizados. Assim, investigamos também o envolvimento de diversos genes/loci candidatos (SSTR2, SSTR5, CDKN1B, AHR, PRKAR1A, PTTG, PROP1, MEG3, RB1 e 2p16) como possíveis moduladores do fenótipo na IFS. Nossos dados sugerem que além da mutação AIP, há necessidade da co-segregação de marcadores localizados em regiões com potencial oncogênico para o desenvolvimento da doença hipofisária. Também apresentamos nesta Tese as primeiras análises de tumores nãohipofisários em pacientes com mutação AIP e encontramos evidências do possível envolvimento de AIP na tumorigênese de um carcinoma funcionante do córtex adrenal de paciente com IFS. / Acromegaly is a rare disfigurating and insidious disease characterized by enlargement of hands, feet and skull bones due to excess of growth hormone (GH) secreted by a pituitary tumor (somatotropinoma). The majority of the cases with acromegaly is sporadic, however it may occur in association with inherited disorders as Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1), Carney complex (CNC) and Isolated Familial Somatotropinoma (IFS). The genes associated with MEN1 syndrome (MEN1) and CNC (PRKAR1A) have been described more than a decade ago, however until very recently the molecular etiology of IFS remained unknown. Using a combined strategy of single nucleotide polymorphism (SNP) analysis and gene expression analysis, Vierimaa et al. (2006) described mutations in the AIP gene occurring in families with acromegaly not associated with MEN1 and CNC. In the current study, we investigated three Brazilian families with IFS and were able to describe two germline mutations in the AIP gene, confirming the role of this new gene in the predisposition to familial somatotropinoma. We revised the literature of genetic studies of isolated pituitary adenoma syndromes, which indicated a genetic heterogeneity as well as possible multigenic inheritance for these diseases. Thus, we investigated the role of several genes/loci (SSTR2, SSTR5, CDKN1B, AHR, PRKAR1A, PTTG, PROP1, MEG3, RB1 and 2p16) selected as potentially acting as phenotypic modulators in IFS. Our data indicate that AIP-mutated patients are prone to pituitary disease, however it is necessary the co-segregation of markers located at oncogenic regions to the development of the pituitary tumors and manifestation of the disease. Herein, we also present the first somatic analysis of non-pituitary tumors of AIP-mutated patients. A potential role of AIP, which is implicated in the cAMP pathway, could not be excluded in the development of an adrenocortical carcinoma.

Os adenomas hipofisários podem ser tratados clinicamente com agonistas dopaminérgicos (AD) e/ou ligantes dos receptores de somatostatina (LRS). Alguns estudos apontam para o papel de polimorfismos dos genes DRD2, SSTR2 e SSTR5 na eficácia desses tratamentos clínicos. O objetivo do estudo foi avaliar o papel dos polimorfismos no gene DRD2 em pacientes com prolactinomas (n=118), corticotrofinomas (n=15), adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF) (n=35) e somatotrofinomas (n=40), bem como de polimorfismos nos genes SSTR2 e SSTR5 em pacientes com somatotrofinomas (n=88), na resposta ao tratamento clínico com AD e LRS. Adicionalmente, comparar a frequência desses polimorfismos em pacientes portadores de adenomas hipofisários, de diferentes naturezas, a indivíduos saudáveis. Os polimorfismos foram genotipados por PCR em tempo real (sistema TaqMan) e seqüenciamento automático (método Sanger). Todos os genótipos estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Em nosso estudo, não houve correlação entre os polimorfismos de DRD2, SSTR2 e SSTR5 e a resposta ao tratamento clínico, com cabergolina (CAB) e/ou octreotida-LAR (OCT-LAR) respectivamente, em pacientes com prolactinomas, somatotrofinomas e corticotrofinomas. Nossos dados estão de acordo com estudos prévios em acromegálicos, no entanto não confirmaram associação de polimorfismo de DRD2 (rs6275) com resistência à CAB, anteriormente descrita em prolactinomas. Adicionalmente, os polimorfismos rs1800497 (alelo T) e rs1076560 (alelo A) de DRD2 foram correlacionados a macroadenomas, este último fator preditivo de resistência à CAB em prolactinomas. Quanto aos ACNF, nossos dados são inéditos e o polimorfismo rs6275 (alelo T) de DRD2 se correlacionou à progressão tumoral nos casos tratados com CAB. Comparando os adenomas hipofisários com indivíduos saudáveis, a presença do alelo raro A de rs1079597 de DRD2 foi inversamente associada à frequência de ACNF, enquanto que nos outros tipos tumorais não houve diferença. Em conclusão, os polimorfismos rs1079597 e rs6275 de DRD2 podem estar associados à tumorigênese e à resposta a CAB, no grupo ACNF respectivamente. Outros estudos ainda são necessários para definir o papel das variantes genéticas desses genes como um mecanismo envolvido na resistência aos AD e LRS e na tumorigênese hipofisária / Medical treatment of pituitary adenomas is mainly performed with dopamine agonist (DA) and/or somatostatin ligant receptor (SLR) drugs. In addition to dopamine receptor 2 (DRD2) and somatostatin receptors 2 and 5 (SSTR2 and SSTR5) tumor density, results of some studies pointed to the role of polymorphisms in the efficacy of clinical treatment. One of the goals of this study was to evaluate the association between DRD2 polymorphisms in patients with prolactinomas (n=118), corticotrophinomas (n=15), clinically nonfunctioning pituitary adenomas (CNFPA) (n=35) and somatotrophinoma (n=101) and polymorphisms in STTR2 and SSTR5, only in the last group; and response to treatment with DA and/or SLR. Another objective was to evaluate the frequency of polymorphisms in patients with different types of pituitary adenomas and compare them to healthy subjects. Polymorphisms were genotyped by real-time PCR (TaqMan system) and Sanger sequencing. All genotypes were in Hardy-Weinberg equilibrium. In patients with prolactinomas, somatotrophinomas and corticotrophinomas there was no association between genetic variants in DRD2 and response to treatment, like data in literature. However, an association between rs6275 (allele T) in DRD2 and CAB resistance in prolactinomas has been proposed. In addition, there was an association betweenrs1800497 (allele T) and rs1076560 (alelle A) in DRD2 and macroprolactinomas, this one predictive factor related to CAB resistance. The presence of rs6275 (allele T) in DRD2 was correlated with tumoral progression in CNFPA treated with CAB, never published previously. Comparing pituitary adenomas and health subjects, the presence of rs1079597 (allele A) was inversely associated with the frequency of CNFPA, otherwise there was no association for others pituitary adenomas. In conclusion, rs1079597 and rs6275 DRD2 polymorphisms might have an influence in tumorigenesis and CAB efficacy in patients with CNFPA, respectively. However, the results in the literature are conflicting and more studies are necessary to determine the role of these genetic variants like a mechanism involving in dopamine and somatostatin resistance and pituitary tumorigenesis

Os adenomas hipofisários podem ser tratados clinicamente com agonistas dopaminérgicos (AD) e/ou ligantes dos receptores de somatostatina (LRS). Alguns estudos apontam para o papel de polimorfismos dos genes DRD2, SSTR2 e SSTR5 na eficácia desses tratamentos clínicos. O objetivo do estudo foi avaliar o papel dos polimorfismos no gene DRD2 em pacientes com prolactinomas (n=118), corticotrofinomas (n=15), adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF) (n=35) e somatotrofinomas (n=40), bem como de polimorfismos nos genes SSTR2 e SSTR5 em pacientes com somatotrofinomas (n=88), na resposta ao tratamento clínico com AD e LRS. Adicionalmente, comparar a frequência desses polimorfismos em pacientes portadores de adenomas hipofisários, de diferentes naturezas, a indivíduos saudáveis. Os polimorfismos foram genotipados por PCR em tempo real (sistema TaqMan) e seqüenciamento automático (método Sanger). Todos os genótipos estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Em nosso estudo, não houve correlação entre os polimorfismos de DRD2, SSTR2 e SSTR5 e a resposta ao tratamento clínico, com cabergolina (CAB) e/ou octreotida-LAR (OCT-LAR) respectivamente, em pacientes com prolactinomas, somatotrofinomas e corticotrofinomas. Nossos dados estão de acordo com estudos prévios em acromegálicos, no entanto não confirmaram associação de polimorfismo de DRD2 (rs6275) com resistência à CAB, anteriormente descrita em prolactinomas. Adicionalmente, os polimorfismos rs1800497 (alelo T) e rs1076560 (alelo A) de DRD2 foram correlacionados a macroadenomas, este último fator preditivo de resistência à CAB em prolactinomas. Quanto aos ACNF, nossos dados são inéditos e o polimorfismo rs6275 (alelo T) de DRD2 se correlacionou à progressão tumoral nos casos tratados com CAB. Comparando os adenomas hipofisários com indivíduos saudáveis, a presença do alelo raro A de rs1079597 de DRD2 foi inversamente associada à frequência de ACNF, enquanto que nos outros tipos tumorais não houve diferença. Em conclusão, os polimorfismos rs1079597 e rs6275 de DRD2 podem estar associados à tumorigênese e à resposta a CAB, no grupo ACNF respectivamente. Outros estudos ainda são necessários para definir o papel das variantes genéticas desses genes como um mecanismo envolvido na resistência aos AD e LRS e na tumorigênese hipofisária / Medical treatment of pituitary adenomas is mainly performed with dopamine agonist (DA) and/or somatostatin ligant receptor (SLR) drugs. In addition to dopamine receptor 2 (DRD2) and somatostatin receptors 2 and 5 (SSTR2 and SSTR5) tumor density, results of some studies pointed to the role of polymorphisms in the efficacy of clinical treatment. One of the goals of this study was to evaluate the association between DRD2 polymorphisms in patients with prolactinomas (n=118), corticotrophinomas (n=15), clinically nonfunctioning pituitary adenomas (CNFPA) (n=35) and somatotrophinoma (n=101) and polymorphisms in STTR2 and SSTR5, only in the last group; and response to treatment with DA and/or SLR. Another objective was to evaluate the frequency of polymorphisms in patients with different types of pituitary adenomas and compare them to healthy subjects. Polymorphisms were genotyped by real-time PCR (TaqMan system) and Sanger sequencing. All genotypes were in Hardy-Weinberg equilibrium. In patients with prolactinomas, somatotrophinomas and corticotrophinomas there was no association between genetic variants in DRD2 and response to treatment, like data in literature. However, an association between rs6275 (allele T) in DRD2 and CAB resistance in prolactinomas has been proposed. In addition, there was an association betweenrs1800497 (allele T) and rs1076560 (alelle A) in DRD2 and macroprolactinomas, this one predictive factor related to CAB resistance. The presence of rs6275 (allele T) in DRD2 was correlated with tumoral progression in CNFPA treated with CAB, never published previously. Comparing pituitary adenomas and health subjects, the presence of rs1079597 (allele A) was inversely associated with the frequency of CNFPA, otherwise there was no association for others pituitary adenomas. In conclusion, rs1079597 and rs6275 DRD2 polymorphisms might have an influence in tumorigenesis and CAB efficacy in patients with CNFPA, respectively. However, the results in the literature are conflicting and more studies are necessary to determine the role of these genetic variants like a mechanism involving in dopamine and somatostatin resistance and pituitary tumorigenesis