Catharanthus roseus est une plante médicinale produisant divers types d’alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) d’intérêt en santé humaine. Ainsi, les AIM dimères comme la vinblastine et la vincristine sont utilisés en chimiothérapie anticancéreuse et les alcaloïdes monomères de type hétéroyohimbine présentent diverses activités pharmacologiques. La fabrication de ces molécules dans la plante est fort complexe. Elle requiert un haut niveau de compartimentation tissulaire et subcellulaire et met en jeu plus d’une trentaine d’étapes enzymatiques, dont certaines sont encore très mal connues. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse a consisté à élucider plusieurs étapes enzymatiques de la voie de biosynthèse des AIM. Nos travaux ont permis de caractériser de nouvelles isoformes enzymatiques de la famille des cytochromes P450 ainsi que les réductases qui leur sont associées. Ils ont abouti à l’identification de nouvelles déshydrogénases et mis en évidence, in planta, leurs interactions avec la strictosidine synthase suggérant une biosynthèse orientée vers les divers alcaloïdes de type hétéroyohimbine. Enfin, en ayant recours à l’ingénierie métabolique, un segment de la voie de biosynthèse a été transféré dans la levure Saccharomyces cerevisiae, lui conférant la capacité de bio-transformer la tabersonine en vindoline, l’un des deux précurseurs finaux des alcaloïdes dimères. / Catharanthus roseus is a medicinal plant producing various types of monoterpene indole alkaloids (MIA) with a great interest in human health. Dimeric alkaloids such as vinblastine and vincristine are used in cancer chemotherapy and monomeric heteroyohimbine alkaloids exhibit various pharmacological activities. The production of these molecules in the plant is very complex. It requires a high level of tissular and subcellular compartmentalization and involves more than thirty enzymatic steps, some of which are largely unknown. In this context, the aim of this thesis was to elucidate several enzymatic steps of the MIA biosynthetic pathway. Our work allowed us to characterize new enzyme isoforms of cytochrome P450 and their associated reductases. They also resulted in the identification of new dehydrogenases and highlighted their interactions with the strictosidine synthase suggesting a directed biosynthesis towards various heteroyohimbine type of alkaloids. Finally, engineered yeast containing a segment of the MIA biosynthetic pathway was able to convert tabersonine into vindoline, one of the two final precursors of the dimeric alkaloids.

La thèse décrit la première synthèse totale de l'Eucophylline, le fragment sud de l'alcaloïde Leucophyllidine récemment isolé à partir de Leuconotisgriffithii et L. eugenifolius. La synthèse en 10 étapes comprend une nouvelle méthode d’accès au squelette azabicyclo[3.3.1]nonane par un processus de carbooximation radicalaire d'oléfines à trois composants. Au cours de ces études, nous avons également isolé des énamines présentant des stabilités inhabituelles résultant de leur conformation bicyclique tendue. La synthèse de la partie éburnane, le fragment nord de la Leucophyllidine, a été réalisée grâce à une nouvelle réaction radicalaire de carbo-cyanation à trois composants. Cette réaction radicalaire s'est révélée efficace pour installer le groupement fonctionnel nitrile sur des oléfines, et éventuellement former des centres quaternaires, notamment dans des structures complexes, puisqu'une bonne tolérance aux différents groupes fonctionnels a été observée. Le couplage biomimétique entre le squelette éburnane et l'Eucophylline a finalement été étudié en utilisant des modèles de structure similaire. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que l'absence d'effet gem-diméthyle dans le modèle éburnane empêche probablement la formation de l'imine cyclique,intermédiaire-clé dans le couplage désiré. / The thesis describes the first total synthesis of Eucophylline, the south fragment of the Leucophyllidine alkaloid recently isolated from Leuconotis griffithiiand L. eugenifolius. The 10-step synthesis encompasses a new straight forward method to access to the azabicyclo[3.3.1]nonane skeleton through a free-radical three-component olefinic carbo-oximation process. During these studies, we also isolated enamines exhibiting unusual stabilities resulting from their strained bicyclicconformation. The synthesis of the Eburnane part, the north fragment of Leucophyllidine, was developed relying on a new free-radical three-component Carbo-Cyanation reaction. This new reaction showed high tolerance toward different functional groups and provided an efficient mean to install the nitrile group in complex structures and to introduce quaternary centers. The biomimetic coupling between the Eburnane and Eucophylline fragments was finally studied using structurally similar models. Preliminary results of this model study showed that absence of a gemdimethyleffect in the Eburnane model probably prevents the formation of the cyclicimine, key intermediate for the desired coupling.

De nos jours, dans le domaine de l’inhibition de la corrosion, la recherche et le développement de molécules plus environnementales est de plus en plus importante. C’est dans cet optique que le laboratoire L3MA poursuit ses travaux sur la recherche de molécules naturelles capable d’agir en tant qu’inhibiteur de corrosion.Ce travail de thèse porte sur l’inhibition de la corrosion de l’acier C38 en milieu acide HCl 1M par les extraits alcaloïdiques de deux plantes : Xylopia frutescens et Xylopia cayennensis. Ces molécules considérées comme respectueuses de l’environnement peuvent être utilisées en tant qu’inhibiteur de corrosion temporaire de l’acier C38 avec des taux d’inhibition supérieurs à 90%. Pour chaque plante, les travaux sont consacrés premièrement à l’étude de son extrait alcaloïdique total en tant qu’inhibiteur de corrosion à l’aide de techniques telles que les courbes de polarisation et la spectroscopie d’impédance. Dans un second temps, le fractionnement de cet extrait alcaloïdique total et l’isolement de certains composés actifs permettront de déterminer les structures de certains alcaloïdes actifs en tant qu’inhibiteur de corrosion, et d’en comprendre le mode d’action et les types d’adsorptions. / Today, the research and development of ecofriendly biosourced inhibitor have gained a great interest. The laboratory L3MA is involved in the research and characterization of alkaloids isolated from plants growing wild in Guyana as corrosion inhibitor.The present work continues to focus on the broadening application of plant extracts for metallic corrosion control and reports on the inhibiting effect of alkaloidic extract from two plants: Xylopia frutescens and Xylopia cayennensis. The molecules used are considered like ecofriendly and can be used as corrosion inhibitor of C38 steel. More than 90% of efficiency was obtained. The same workflow was used for each plant: firstly the study of the total alkaloidic extract with polarization curves and electrochemical impedance spectroscopy. In second time, the alkaloidic extract is chromatographied and the main composants are isolated and identified. These main components are tested as corrosion inhibitor, to determine the mode of action and the adsorptions’ forms. XPS and SEM studies confirmed that the plants alkaloidics extracts and the main composants are strongly adsorbed onto the steel surface.

Ce travail porte sur l'inhibition de l'acier C38 en milieu acide HC1 1M par les extraits alcaloïdes issus de 2 plantes : aspidosperma album et geissospermum laeve. Biodégradables et respectueux de l'environnement, les alcaloïdes pourraient être utilisés temporairement pour prévenir la corrosion de l'acier C39 avec des taux d'inhibition supérieurs à ceux décrits dans la littérature. Dans la première partie du travail, l'influence de la concentration, du temps d'immersion et de la température sur le processus de corrosion de l'acier C38 en milieu HC1 1M en absence de polarisation et spectroscopie d'impédance électrochimique. Les analyses de surface effectuées par microscopie électronique a balayage montrent la présence d'une couche constituée d'un mélange d'oxyde de fer incorporant les alcaloïdes et qui conduit à la diminution de la vitesse de corrosion. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'isolement des alcaloïdes des deux extraits afin de déterminer le ou les alcaloïdes responsables de l'activité inhibitrice et ainsi remonter aux mécanismes d’adsorption. Il a été montré que l'alcaloïde majoritaire des extraits est responsable de l'inhibition / This work is devoted to the corrosion inhibition of C38 steel in 1M HCL acid medium by alkaloids extracts from two plants : aspidosperma album and geissospermum laeve. Biodegradable and environmentally friendly, alkaloids could be used temporarily to prevent the corrosion of C38 steel with inhibition rates higher than those described in the literature. The first part of this work studies the influence of concentration, immersion time and temperature on the corrosion inhibitor by electrochemical measurements : polarization curves and electrochemical impedance spectroscopy. The surface analyses conducted by scanning electron microscopy showed the presence of a layer composed of an iron oxide mixture incorporating alkaloids extracts and which leads to the decrease of the corrosion rate. The second part of this work was devoted to the isolation of alkaloids of two extracts in order to determine the alkaloids responsible of the inhibitory activity and thus to determine the adsorption mechanisms. It was showed that the major alkaloids of two extracts is responsible of the inhibition activity

Ces travaux de thèse concernent l’étude phytochimique de deux plantes médicinales appartenant aux genres Zanthoxylum (Rutaceae) et Bulnesia (Zygophyllaceae) connus pour leur utilisation en médecine traditionnelle, et plus particulièrement deux espèces endémiques des Andes Vénézuéliennes : Z. rhoifolium LAM et B. arborea Cl. Gay. L’étude des feuilles et des tiges de ces deux plantes a conduit à l’isolement de dix composés purs et complètement caractérisés : sept sont nouveaux (e.g., l’alcaloïde zanthoxyfoline, des saponines de types triterpène et ergostane) et l’un d’entre eux présente un squelette sesquiterpénique jusqu’alors jamais décrit (i.e., le bulnéarboréanoside I). / This work is a phytochemical study of two medicinal plants belonging to the genera Zanthoxylum (Rutaceae) and Bulnesia (Zygophyllaceae), which are known for their use in folk medecine, and in particular two endemic species of the Venezuelan Andes: Z. rhoifolium LAM and B. arborea Cl. Gay. The study of leaves and stems of these two plants led to the isolation of ten pure and fully characterized compounds: seven are new natural products (e.g., the alkaloid zanthoxyfoline, triterpene- and ergostane-types saponins) and one of them presents a sesquiterpene skeleton hitherto ever described (i.e., le bulnearboreanoside I).

Crambe crambe (Schmidt, 1862), espèce largement retrouvée en Méditerranée, est la source de nombreuxalcaloïdes guanidiniques (crambescines et crambescidines). Les voies de biosynthèse de ces métabolitessecondaires n’ont pas encore été démontrées. Il a cependant été proposé que les crambescidines seraientproduites à partir de polycétides, suggérant ainsi la possible implication de micro-organismes dans leurbiosynthèse. Cependant les quelques études portant sur la présence ou non de bactéries associées à cette épongesont contradictoires. Durant cette thèse, nous avons caractérisé la communauté bactérienne associée à C. crambepar l’utilisation de techniques à la fois moléculaires et microscopiques, mettant en évidence l’associationspécifique entre une bêtaprotéobactérie et cette éponge méditerranéenne. La présence d’un micro-organismespécifique au sein du mésohyle de l’éponge pose alors la question du rôle de ce dernier au sein de son hôte etplus particulièrement sa possible implication dans la synthèse des alcaloïdes guanidiniques. L’étude de ladiversité microbienne cultivable par la mise en place d’une procédure d’acclimatation et la conception de diversmilieux de cultures, a permis l’isolement de micro-organismes minoritairement associés à C. crambe, mais n’acependant pas conduit à l’isolement de la bêtaprotéobactérie spécifique. La comparaison des empreinteschimiques (CLHP/DAD/ELSD – CLHP/ESIMS) des extraits de l’éponge et des bactéries cultivées, a révélé queces micro-organismes minoritaires n’étaient pas à eux seuls producteurs de ces métabolites bioactifs. La bactériemajoritaire, principale candidate dans la synthèse des métabolites n’étant pas cultivable, nous avons développédeux études complémentaires afin d’apporter des éléments de réflexion quant à sa possible implication. Laculture ex situ de colonies C. crambe accompagnée d’un stress pH ainsi que l’étude de la distribution spatiale insitu des composés par imagerie par spectrométrie de masse se révèlent prometteuses bien qu’elles n’aient pas, àce jour permis d’identifier le possible rôle de la bêtaprotéobactérie dans la biosynthèse de ces métabolites. / Crambe crambe (Schmidt, 1862), is a marine sponge widely distributed in the Mediterranean Sea and known toproduce bioactive guanidine alkaloids (crambescins and crambescidins). While the biosynthetic pathways ofthese metabolites remains unknown, bio-mimetic chemical synthesis of crambescidins suggested a possiblecontribution of microorganisms in their biosynthesis. Contrastingly, it had been reported via electron microscopythat bacteria were absent in the tissues of this sponge. Thus to shed light onto these contrasting results I studiedthe microbial community associated with C. crambe using alternative approaches. Using molecular andmicroscopic techniques, we demonstrated that a single bacterial species affiliated to the Betaproteobacteria ispresent in abundances commonly found in low microbial abundance sponges, and dominates the bacterialcommunity associated with C. crambe. This finding suggests a possible implication of bacteria the biosynthesisof C. crambe’s guanidine alkaloids. The use of acclimatization procedure and diverse cultivation approachesallowed the isolation of associated microorganisms which were rare or absent among the community describedvia tag pyrosequencing but not isolation of the dominant betaproteobacterium. CLHP/DAD/ELSD andCLHP/ESIMS fingerprints of extracts from C. crambe and from the isolated bacteria showed no evidence of theimplication of these cultured micro-organismes in the synthesis of C. crambe’s metabolites. Finally in order toevaluate the potential role of the uncultivated betaproteobacterial symbiont in the biosynthesis of guanidiniumalkaloids, preliminary experiments using two alternative approaches were attempted. In the first I subjectedsponges to a pH stress and evaluated changes in secondary metabolite profiles, while collecting samples formicrobial community analysis. In the second I tried different mass spectrometry imaging techniques to localizeguanidinium alkaloids in C. crambe tissues. While these experiments did not allow to resolve the question of apossible implication of the dominant betaproteobacterium in the biosynthesis of the pentacyclic guanidinealkaloids, I was able to gather interesting results that will guide future studies towards resolving this question.

Catharanthus roseus est une plante tropicale de la famille des Apocynacées d’intérêt thérapeutique en raison de sa capacité à synthétiser des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. La teneur en AIM in planta est très faible notamment en raison d’une haute compartimentalisation cellulaire et subcellulaire de la voie de biosynthèse. Si la compartimentalisation cellulaire était bien caractérisée, très peu de données de localisation subcellulaire in situ étaient disponibles au début de cette thèse. Une connaissance fine de cette compartimentalisation est cependant nécessaire pour identifier les transports inter-compartiment de métabolites intermédiaires, limitant potentiellement le flux métabolique, afin d’améliorer ensuite le rendement de biosynthèse des AIM par ingénierie métabolique. Dans ce contexte nous avons réalisé une étude exhaustive de la localisation subcellulaire des enzymes de cette voie par imagerie GFP dans des cellules de C. roseus transformées par biolistique permettant d’établir un nouveau modèle intégré d’organisation cellulaire et subcellulaire de la biosynthèse des AIM. / Catharanthus roseus is a tropical plant from the Apocynaceae family with a great therapeutic value due to its ability to synthesize monoterpene indole alkaloids (MIA) used in cancer treatment. The yields of these molecules in planta are very low due to a very high level of compartmentation of the biosynthetic pathway at both cellular and subcellular levels. While the cellular compartmentation was widely characterized, very few in situ subcellular localization data were available at the beginning of this PhD. An accurate knowledge of this compartmentation is necessary to identify intermediate metabolites transport events from one compartment to another one, in order to increase the MIA biosynthesis yield by metabolic engineering approaches. In this context we have proceed to the exhaustive study of the subcellular localization of these enzymes by in vivo GFP imaging in C. roseus cells transformed by biolistic. Potential interprotein interactions of these enzymes have also been studied by BiFC. Altogether, our results enabled us to draw an integrated model of the cellular and subcellular organization of MIA biosynthesis in situ.

Résumé<p><p>Les tétraponérines 1 à 8 sont des alcaloïdes biosynthétisés à des fins défensives par la fourmi Tetraponera sp. originaire de Papouasie Nouvelle-Guinée. Ces alcaloïdes sont dotés de nombreuses propriétés biologiques :insecticides, cytotoxiques, neurotoxiques et antimicrobiennes.<p><p> <p><p>Récemment, le laboratoire de chimie organique s’est intéressé à l’étude de l’influence du squelette tricyclique de ces molécules sur leur activité biologique. A cet effet, la synthèse d’analogues « 666 » des tétraponérines (5-alkyldécahydro-2H,6H-dipyrido[1,2-a:1’,2’-c] pyrimidine) avait été entamée.22 Au cours de cette étude préliminaire, les intermédiaires [76] (squelette « 666 ») et [77] (squelette « iso 666 ») avaient été synthétisés avec des rendements moyens à faibles.<p><p>Dans le cadre de notre thèse, nous avons mis au point des schémas de synthèse conduisant avec de meilleurs rendements aux dérivés [76] et [77].<p><p> <p>Les paramètres de la réaction conduisant à [76] par condensation de la ∆1-pipéridéine, générée à partir du trimère de la ∆1-pipéridéine (a-tripipéridéine), avec le malonate de diéthyle ont été étudiés. Dans les meilleures conditions (pH 11.3, tampon aqueux, 17h, 20°C), le rendement en [76] obtenu est de 34% (précédemment 4%). Dans des solvants organiques, la formation du dérivé [76] n’a jamais été observée.<p><p>Bien qu’amélioré ce rendement reste faible et une autre voie de synthèse a été envisagée. Cette nouvelle approche consiste en la condensation de la ∆1-pipéridéine avec la <p>2-(2,2diéthoxyéthyl)pipéridine qui peut être préparée à partir du 2-(2-pipéridyl)éthanol commercial. Le dérivé [112] est obtenu avec un rendement de 80% pour l’étape de condensation. Les dérivés alkylés [78] ont ensuite été synthétisés en traitant l’a-aminonitrile [112] par les bromures de propyl et dodécylmagnésium.<p> <p>Nous avons ensuite étudié le mécanisme de formation du composé [77] et nous avons pu mettre en évidence que la tétrahydroanabasine [121] était un intermédiaire clé dans la formation du dérivé [77] à partir d’a-tripipéridéine. Ceci nous a permis d’améliorer le rendement de la synthèse du composé [77] à partir d’a-tripipéridéine [120] en se mettant dans des conditions favorables à la formation de la tétrahydroanabasine. Le dérivé [77] est ainsi obtenu avec un rendement de 76%. Les dérivés alkylés [79] correspondants ont été ensuite synthétisés.<p><p> <p><p>Lors de la synthèse des analogues « 666 » des tétraponérines, le composé [93] avait été isolé au cours d’essais de condensation du malonate de diéthyle sur la ∆1-pipéridéine générée par décarboxylation oxydative de la lysine par la N-bromosuccinimide. La structure de ce composé avait été proposée sur base d’une partie de ses propriétés spectroscopiques.22<p><p> <p><p>Dans le cadre de notre thèse nous avons montré que cette hypothèse de structure était incorrecte suite à une analyse complète et détaillée des spectres RMN 2D et d’une dégradation chimique. Une nouvelle hypothèse de structure ([159], squelette « 556 ») a été avancée. <p><p> <p>De plus nous avons pu mettre en évidence que la 3-bromo-1-pipéridéine [152] est un intermédiaire dans la formation de [159]. Sur cette base, nous avons mis au point un nouveau schéma de synthèse totale de [159] au départ du 5-amino-1-pentanol (rendement global 42%) qui confirme la nouvelle structure proposée.<p><p> <p><p>En vue de synthétiser les analogues alkylés « 556 » des tétraponérines, nous avons synthétisé la 2-acétonyl-3-bromo-1-carbométhoxypipéridine [201] et la 3-bromo-1-carbométhoxy-2-(2-oxo-1-dodécyl)pipéridine [208]. Après déprotection, réarrangement via un ion aziridinium et condensation avec la ∆1-pipéridéine, nous avons obtenu les dérivés acétonyle « 556 » [204] et 2-oxododécyle « 556 » [209]. Faute de temps, nous n’avons pas pu mettre au point la réduction de leurs fonctions cétones en méthylènes. <p><p> <p><p>Enfin, pour compléter les résultats des tests biologiques de notre étude structure-activité, nous avons synthétisé la cis- et trans-2-méthyl-6-n-pentylpipéridine (dérivés à courte chaîne des cis- et trans-solénopsines B) et la tétraponérine-5 (T-5).<p><p>Les différents composés synthétisés au cours de ce travail ont été évalués pour leur activité cytotoxique sur une souche de cellules cancéreuses humaines du colon (HT.29).<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les alcaloïdes indolo-monoterpéniques (AIMs) constituent une classe de molécules naturelles très étudiée en raison d’un fort potentiel pharmacologique et thérapeutique et d’une grande diversité structurale. D’autre part, les techniques de déréplication par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem ont évolué récemment, avec l’émergence de l’approche par réseaux moléculaires (molecular networking). Dans ce contexte, nous avons créé une base de données de spectres de masse tandem moyennés de 172 AIMs témoins, en collaboration avec plusieurs équipes de pharmacognosie dans le monde. Cette base de données, nommée MIADB (Monoterpene Indole Alkaloids DataBase), rendue publique, peut être utilisée comme référence dans des stratégies de déréplication fondées sur l’utilisation des réseaux moléculaires. Nous avons ensuite exploité la MIADB pour l’étude phytochimique de deux Apocynaceae : Geissospermum laeve (Vell.) Miers et Alstonia balansae Guillaumin. Dans un premier temps, l’annotation par la MIADB d’un extrait alcaloïdique des écorces de G. laeve a permis l’isolement et l’élucidation structurale de 3 nouveaux AIMs, dont deux à motif butyrolactone. Par la suite, notre approche a été améliorée par l’emploi du nouvel outil d’annotation in silico MetWork, fondé sur une prédiction métabolique et la modélisation de spectres de masse tandem. C’est ainsi que l’exploration de l’espace chimique d’un extrait alcaloïdique des feuilles d’A. balansae a permis l’identification, puis l’isolement, de 5 nouveaux AIMs du type N-oxyde-sarpagane. La stéréochimie des nouveaux composés a pu être déterminée par l’exploitation de spectres prédits et expérimentaux de dichroïsme circulaire éléctronique.Ce manuscrit décrit, après une introduction consacrée notamment aux emplois du molecular networking pour le ciblage et la découverte de petites molécules naturelles puis aux interconnections biosynthétiques en série AIM, la création puis l’évolution de la MIADB, puis son utilisation dans un workflow de déréplication efficace et de ciblage de nouveaux composés dans des mélanges complexes issus d’Apocynaceae. / Monoterpene indole alkaloids (MIAs) constitute a class of natural products that has been extensively studied due to its important pharmacological and therapeutic potentials, and to its large structural diversity. Dereplication techniques based on liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry have recently evolved, with the implementation of molecular networking-based approaches.In this context, we have created a spectral database that encompasses the averaged tandem mass spectra of 172 reference MIAs, in collaboration with several pharmacognosy research teams around the world. This database, named MIADB (standing for Monoterpene Indole Alkaloids DataBase), was made publicly available and can be used as a reference in the application of molecular networking as a dereplication strategy. Thereafter, we used the MIADB to carry out the phytochemical investigation of two Apocynaceae species: Geissospermum laeve (Vell.) Miers and Alstonia balansae Guillaumin. As a first application, the MIADB-based annotation of an alkaloid extract of the barks of G. laeve led to the isolation and the structural elucidation of three new MIAs, two having a butyrolactone moiety. Afterwards, this approach was improved by the application of a new tool for in silico annotation called MetWork, which is based on metabolic prediction and on the generation of predicted tandem mass spectra. Following this approach, the exploration of the chemical space of an alkaloid extract of the leaves of A. balansae allowed the anticipation and further isolation of five novel MIAs of the N-oxide-sarpagine type. The stereochemistry of all the new molecules could be determined on the basis of experimental and predicted electronic circular dichroism spectra.In the introduction of this manuscript the multiple uses of molecular networking for the identification of small natural molecules are described, as well as the biosynthetic interconnections in the MIAs group. The creation and evolution of the MIADB are then presented, followed by its utilization in efficient dereplication workflows for the targeting of new natural products within complex mixtures from Apocynaceae species.

La chimie des nitrones est un outil performant en synthèse organique pour accéder à des composés aminés ou N-hydroxyaminés. Très électrophiles, les nitrones peuvent subir facilement des additions nucléophiles conduisant à des N-hydroxylamines. En particulier, la réaction des N-benzylnitrones α-aminées avec des noyaux indoliques permet d'obtenir des N hydroxylamines indoliques β-aminées avec de bons rendements. Celles-ci sont d'excellents intermédiaires-clefs dans la synthèse d'alcaloïdes indoliques bio-actifs d'origine marine comportant le motif 1-(3'-indolyl)-1,2-diaminoéthane tels que le discodermindole, les nortopsentines, les topsentines ou encore les hamacanthines. Nous avons donc développé des voies de synthèse permettant d'obtenir ces alcaloïdes indoliques à partir de N-hydroxylamines indoliques β-aminées. <br /><br />Cependant, la difficulté de déprotection du groupement protecteur benzyle en présence de fonctionnalités chimiques sensibles à l'hydrogénolyse nous a amené à concevoir une nouvelle famille de nitrones protégées par un carbamate de tert-butyle. Celles-ci, après addition nucléophile de réactifs organométalliques, conduisent à des N (Boc) N hydroxylamines dont le groupement protecteur Boc est aisément éliminé en milieu acide. Cette méthode a permis d'accéder à de nouveaux synthons pouvant être facilement valorisés en synthèse organique. Nous avons appliqué cette méthodologie de synthèse à la préparation du zileuton, un composé inhibiteur de la 5-lipoxygénase, ainsi qu'à la préparation de 1,2-diamines indoliques β-aminées, comportant le motif 1-(3'-indolyl)-1,2-diaminoéthane, intermédiaire-clefs dans la synthèse des alcaloïdes indoliques choisis pour cibles. <br /><br />Nous avons ensuite tenté de préparer des N-sulfinyl nitrones, dont le groupement protecteur électroattracteur chiral pourrait facilement être éliminé en milieu acide et induire de bonnes diastéréosélectivités lors d'additions nucléophiles. <br /><br />Enfin, nous présentons les activités biologiques de plusieurs composés issus de ce travail. Nous avons évalué leur cytotoxicité, l'activité inhibitrice de la protéine kinase CK2, l'activité antibactérienne sur Staphylococcus aureus et enfin l'activité inhibitrice de la pompe d'efflux NorA de Staphylococcus aureus.