Ce travail a pour objectif d’explorer les altérations de l’ADN et leurs conséquences potentielles pour les traits d’histoire de vie (survie, croissance et reproduction) d’un invertébré aquatique, Daphnia magna exposé à l’uranium appauvri. La démarche expérimentale vise à évaluer l’accumulation et la transmission des altérations de l’ADN suite à une exposition sur deux générations successives (F0 et F1). Différents scénarios d’exposition mis en place pour tester la sensibilité spécifique de divers stades de vie. Lors d’expositions continue et post-éclosion, les résultats mettent en évidence une accumulation et une transmission des dommages à l’ADN au fil des générations en parallèle de la sévérité des effets. Les altérations de l’ADN sont reportées dès l’éclosion de F1 dès 2 µg.L 1. Les effets sur la croissance et la reproduction sont plus sévères lorsque le stade embryonnaire est exposé et restent visibles dès 9,9 µg.L-1 malgré un retour en milieu non contaminé à l’éclosion. Les résultats suggèrent que les dommages à l’ADN pourraient être des indicateurs précoces de futurs effets sur les traits d’histoire de vie. Une analyse mécanistique des résultats expérimentaux est conduite à l’aide du modèle DEBtox afin de mieux cerner les causes de l’aggravation des effets au cours des générations. Un modèle à deux facteurs de stress (l’un corrélé à la concentration d’exposition et l’autre à un niveau de dommages) est développé. Les ajustements suggèrent l’implication d’un second mode d’action (une augmentation des coûts de croissance et de maturation) pour expliquer les effets immédiats de l’uranium sur la nutrition et les conséquences des dommages accumulés au fil des générations. / This PhD work explored how depleted uranium alters DNA and affects life history traits (survival, growth and reproduction) of an aquatic invertebrate, Daphnia magna. An experimental study is performed to evaluate DNA accumulation and transmission during an uranium exposure over two successive generations (F0 and F1). Different exposures scenarios are achieved to test the specific sensitivity of several life stages to uranium. Genotoxic effects are estimated using random amplified DNA technique combined with PCR. In continuous and post-hatching exposure scenarios, results highlighted an accumulation and a transmission of DNA damage across generations with an increase in effect severity. DNA alterations are reported at hatching of F1 at 2 µg L-1. Effects on growth and reproduction are stronger when the embryo stage is exposed and remain visible at 9.9 µg L-1 despite a return in a clean medium at hatching. Results suggest that DNA damage could be used as early indicators of future effects on life history traits. A mechanistic analysis of experimental results is conducted using a DEBtox model to better understand the causes of the increase in effect severity across generations. A model with two stress factors (one correlated to external concentration and another correlated to a damage level) is developed. Results of fits suggest the involvement of one second mode of action (increase in costs for growth and maturation) to explain immediate effects of uranium on nutrition and consequences of cumulated damage across generations.

Dans tous les types de matériaux (roches cristallines, sédimentaires, bétons, céramiques, ...), la présence de fractures (à toutes échelles) implique une perméabilité généralement élevée et des écoulements fluides orientés. Ces circulations de fluides dans les fractures impliquent des interactions fluide - roche (dissolution cristallisation) plus ou moins intenses en fonction de la nature, des conditions physico-chimiques, et des taux de renouvellement des fluides donc des perméabilités. Ces phénomènes d'altération, qui se traduisent principalement par le colmatage des fractures (altération filonienne) et fissures (plans d'inclusions fluides et veinules, altération pervasive) sont des indices très précieux quant à la description des modalités et intensités des migrations fluides dans les systèmes fossiles.<br />Une étude géométrique des réseaux de fractures aux échelles micro et macroscopique, basée sur la répartition spatiale des minéraux de remplissage des fractures, a été réalisée et appliquée à deux granites différents: le granite de Soultz-sous-Forêts (Bas-Rhin, France) et le granite du Brézouard (Vosges, France). A l'échelle macroscopique, une nouvelle méthodologie d'étude des données de forage (graphes binaires cumulés) est présentée dans le cas du granite de Soultz. Elle permet d'identifier la présence de trois associations minérales (quartz-illite, calcite-chlorite et hématite) dans des réseaux de fractures ayant une géométrie 3D et des caractéristiques hydrauliques spécifiques. Ces altérations impliquent des systèmes de fractures différents, des modes d'altération distincts et non synchrones. A l'échelle microscopique, la reconstitution des séquences d'ouverture - percolation - colmatage des fissures est délicate. Cependant, l'étude de leurs caractéristiques géométriques (orientations, rayons, densités volumiques) et de ce fait de leurs porosités, surfaces d'échanges et perméabilités, permet de visualiser leurs rôles distincts dans la propagation des fluides. Ces microstructures sont très nombreuses dans les granites et peuvent impliquer des perméabilités élevées mais variables dans le temps. Ceci a été confirmé par le biais d'une modélisation de l'évolution spatio-temporelle d'une perméabilité de fissures suite à des interactions fluide-roche.<br />Les modèles de perméabilité utilisés (géométriques ou statistiques) dans les deux précédentes approches restent très dépendants de la définition de l'ouverture caractéristique des drains. Une fracture réelle dans une masse rocheuse est caractérisée par des épontes qui ne sont ni parallèles ni forcément imbriquées. L'étude de ces fractures naturelles, à échelle macro et microscopique, complétée par une modélisation plus théorique de leur comportement hydro-mécanique, a permis de mettre en évidence l'influence des rugosités de surface sur la propagation des écoulements fluides et donc des altérations.<br />Ces fractures sont formées et percolées sous l'influence de régimes tectoniques qui contrôlent leur orientation. A Soultz-sous-Forêts, un important système de veines de quartz témoigne d'une phase d'extension majeure à l'Oligocène. Ces fractures ont été successivement percolées et colmatées par des fluides. La pression fluide caractéristique de ces séquences d'ouverture-colmatage des fractures peut être contrainte par une étude microthermométrique des inclusions fluides présentes dans les quartz secondaires qui colmatent les veines. La prise en compte de i) la répartition géométrique des pôles des filons, ii) de considérations empiriques des critères de rupture, et iii) des pressions fluides, a permis finalement de mettre au point une méthodologie de quantification des tenseurs de paléocontraintes à l'origine du développement des systèmes filoniens à Soultz.

Les éléments transposables sont des séquences génomiques capables de se répliquer et de se déplacer dans les génomes. Leur capacité à s'insérer près des gènes et à produire des réarrangements chromosomiques par recombinaison entre copies, font des éléments transposables des agents mutagènes. Les éléments transposables sont de plus capables de modifier l'expression des gènes voisins grâce aux régions promotrices qu'ils possèdent. Les éléments transposables ont été trouvés dans la plupart des génomes dans lesquels ils ont été recherchés. Ils forment ainsi 45 % du génome de l'homme et peuvent représenter jusqu'à 90 % du génome de certaines plantes. Dans la première partie de ma thèse, je me suis penché sur les facteurs qui déterminent la distribution de ces éléments. Je me suis intéressé à un facteur particulier, qui est la fonction des gènes dans le voisinage des insertions d'éléments transposables. Dans la deuxième partie, j'ai essayé de déterminer l'impact de l'altération des modifications épigénétiques (modifications d'histones plus précisément) associées aux différents composants géniques, dont les éléments transposables, sur la variation de l'expression des gènes en condition tumorale.

Le Rhin dans son parcours franco-allemand a été aménagé depuis deux siècles pour la protection contre les inondations, la navigation et la production hydro-électrique. La rectification (19ème siècle), la régularisation (1930) et la construction du Grand Canal d'Alsace (1928-1959) ont profondément altéré le fonctionnement hydro-sédimentaire du " Vieux Rhin ", tronçon de 50 km court-circuité entre les barrages de Kembs et de Breisach, conduisant à une réduction de la complexité du tracé en plan, une incision, un pavage du fond du lit et une simplification des habitats aquatiques et riverains. La possibilité de restaurer le transport sédimentaire et la dynamique alluviale du Vieux Rhin est évaluée au sein de projets portés par la Région Alsace et EDF. Dans ce cadre, la présente thèse repose sur deux types d'approches de la géomorphologie fluviale, historique et expérimentale, afin de répondre à la problématique de restauration morpho-écologique du tronçon fluvial. Ce travail, basé sur la collecte de données anciennes et de terrain, ainsi que sur la quantification des évolutions morphologiques à différents niveaux scalaires, a conduit à une meilleure compréhension de la trajectoire temporelle d'ajustement de l'hydrosystème et à une estimation de sa sensibilité aux changements. Le suivi géomorphologique d'un test de recharge sédimentaire conduit sur un site-pilote a servi également à évaluer la pertinence de ce type d'intervention, à travers l'analyse des bénéfices et des risques environnementaux potentiels. L'ensemble des résultats obtenus a permis d'apporter aux gestionnaires des éléments d'aide à la réflexion pour orienter les stratégies de restauration ainsi que des indicateurs physiques d'évaluation des futures actions.

En raison de sa localisation particulière en bordure du craton Ouest Africain, le Maroc révèle une histoire géodynamique complexe qui commence au Paléoprotérozoïque et qui se poursuit jusqu'aux derniers évènements alpins. Ce polyphasage se traduit notamment par la formation de minéralisations télescopées dans le temps et dans l'espace. Le gisement aurifère de Tamlalt-Menhouhou se situe sur la bordure sud de la boutonnière paléozoïque de Tamlalt (Haut-Atlas oriental), jouxtant la limite entre la chaîne intra-cratonique atlasique du Haut- Atlas et la chaîne panafricaine de l'Anti-Atlas. Les minéralisations sont encaissées dans des formations volcano-sédimentaires de l'Ediacarien (âge U/Pb : 569 ± 8 Ma) probablement mise en place dans un contexte d'arrière-arc. Les roches felsiques néoprotérozoïques ont révélé le caractère fertile de la croûte néoprotérozoïque supérieure avec la présence d'une minéralisation barytique et d'une minéralisation ferrifère de type "Banded Iron Formations". Le secteur aurifère de Tamlalt-Menhouhou est recoupé par de nombreux décrochevauchements compatibles avec une tectonique cisaillante dextre. Deux minéralisations aurifères ont pu être identifiées : (i) une minéralisation aurifère primaire de type "Iron Oxide Copper Gold deposit" (IOCG) associée à un altération sodique (± calcique) caractérisée par un enrichissement en Au, Cu, Fe, Co, Ni, Mo, As, Sb, ± Bi, et (ii) une minéralisation aurifère secondaire de type "Shear zone related gold deposit" associée aux altérations argilleuses et phylliteuses localisées le long des décro-chevauchements. L'étude détaillée à la microsonde ionique effectuée sur les zircons hydrothermaux génétiquement associés au phénomène d'albitisation permet d'obtenir un âge Ordovicien supérieur de 449 ± 8 Ma pour la minéralisation aurifère primaire, ce qui constitue une première au Maroc. Cet âge est confirmé par la datation 40Ar/39Ar sur deux mono-grains de muscovites soulignant le potentiel des zircons à enregistrer des évènements hydrothermaux, et leur intérêt en métallogénie. La minéralisation aurifère secondaire est datée à 293 ± 7 Ma (Stéphano-autunien) par géochronologie 40Ar/39Ar sur des phengites associées à l'altération argilleuse et phylliteuse et aux veines de quartz aurifères. Cet âge est en accord avec celui proposé pour la phase cisaillante dextre tardi-varisque, et souligne l'importance de cette orogenèse pour la remobilisation de pré-concentrations métallifères.

La connaissance des réseaux de fractures est essentielle pour comprendre la circulation des fluides dans un réservoir. Cette thèse s’appuie sur la reconnaissance du réseau de fractures naturelles qui chenalisent les circulations à l’échelle des deux forages profonds GRT-1 et GRT-2 de Rittershoffen (Alsace, France) qui ont recoupé les sédiments gréseux triasiques et le socle granitique altéré dans le cadre d’un projet industriel de géothermie. L’étude structurale de ce réseau de fractures a été réalisée à partir d’imageries de paroi acoustiques corrélées à des diagraphies géophysiques standard tandis que l’étude pétro-minéralogique se base sur les échantillons de cuttings. Les zones de fractures perméables des puits de Rittershoffen montrent une organisation asymétrique de la perméabilité. Des fractures ouvertes à l’échelle du puits semblent agir comme des drains perméables entourés de halos d’altération hydrothermale. Ces zones de fractures sont associées à des perturbations locales du profil de température dans le puits. La présence de minéraux illitiques hétérogènes pourrait être un indicateur pour prospecter les zones de circulations actuelles et passées à l’échelle des puits. Cette étude géologique permet d’évoluer vers un modèle de forage hydrothermal possédant des connexions favorables avec le réservoir sans avoir recours à des opérations de stimulation. / The knowledge of the fracture network is a key challenge to understand the fluid circulation through a reservoir. The aim of this PhD project is to investigate the natural fracture network that channelized the hydrothermal circulations into two deep wells GRT-1 and GRT-2 at Rittershoffen (Alsace, France) that intersect Triassic sandstones and altered granitic basement in the framework of an industrial geothermal project. The structural study of the fracture network was based on acoustic image logs correlated with standard geophysical logs, whereas the mineralogical study was based on cutting samples. Permeable fracture zones of wells at Rittershoffen present an asymmetrical organization of permeability. Open fractures at the borehole scale act as fluid pathways surrounded by halos of hydrothermal alteration. These fracture zones are associated with local thermal anomalies in the temperature profiles at the borehole scale. Occurrences of heterogeneous illitic minerals could be a good indicator to prospect zones of actual and past circulations at the borehole scale.

La signalisation purinergique participe à de nombreux processus physiopathologiques dans le système cardiovasculaire. Alors que les nucléotides extracellulaires sont considérés comme des « signaux de danger » ; la NTPDase1(CD39), ectonucléotidase à l’origine de leur hydrolyse, permet de maintenir l’homéostasie vasculaire par ses actions anti-thrombotiques etimmuno-modulatrices. Le rôle de CD39 dans la fonction vasculaire liée à l’hypertension artérielle(HTA) reste méconnu. L’HTA, facteur de risque majeur de complications cardiovasculaires, est caractérisée par un remodelage structurel(hypertrophie, fibrose) et fonctionnel (hypercontractilité, dysfonction endothéliale) des vaisseaux, causées notamment par un stress oxydatif et une inflammation périvasculaire. L’objectif de notre projet a consisté à étudier l’évolution de CD39 ainsi que son rôle potentiel dans la condition vasculaire pathologique de l’HTA. Nous mettons en évidence une diminution de l’expression et de l’activité du CD39 vasculaire dans l’HTA. Une diminution de l’activité ADPase du CD39 soluble a également été observée au niveau circulant. L’étude des éléments à l’origine de cette diminution montre une sensibilité du transcrit vasculaire de CD39 à certaines cytokinespro- et anti-inflammatoires, mais également à une tension mécanique. Une étude in vivo du potentiel rôle de CD39 (souris déficientes pour le gène de CD39 (Entpd1) et traitement à l’apyrase) dans un modèle d’HTA à l’Angiotensine-II a également été réalisée. L’ensemble de ces données suggère qu’une diminution du CD39 vasculaire et circulant pourrait contribuer à majorer les altérations vasculaires contemporaines de l’HTA. / Purinergic signaling is involved in numerous physiopathological processes in cardiovascular system. While extracellular nucleotides are considered as « danger signals » ; the NTPDase1(CD39), ectonucleotidase responsible for their hydrolysis, preserves vascular homeostasis by itsanti-thrombotic and immunomodulatory actions.The role of CD39 in vascular function related to arterial hypertension remains unknown. Hypertension, the major risk factor of cardiovascular complications, is characterized by structural remodeling (hypertrophy, fibrosis) and functional (hypercontractility, endothelial dysfunction) of vessels caused in particular by perivascular oxidative stress and inflammation.Our aim was to investigate the evolution of CD39 expression / function and its potential contribution in the pathological vascular condition of hypertension. We highlighted a decrease invascular CD39 expression and activity in the context of hypertension. A decrease in soluble ADPase activity specific to CD39 was also observed in blood circulation. Investigation of elements responsible for this decrease reveals asensitivity of vascular CD39 transcription to several pro- and anti-inflammatory cytokines and to mechanical tension. In vivo study of potential role of CD39 (mice deficient for CD39 gene (Entpd1) and treatment with apyrase) in Angiotensin-II model of hypertension was also carried out. All these data suggest that a decrease in circulating and vascular CD39 may contribute to vascular changes associated with hypertension.

Les cellules cancéreuses sont capables de réactiver la transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT), mécanisme embryonnaire, pour acquérir une mobilité et une capacité de dédifférenciation. L'EMT conduit à une reprogrammation génétique avec la réactivation d'inducteurs de l'EMT, qui sont en majorité des facteurs de transcription (EMT-TF), et conduit à l'inhibition de miARN. Par ailleurs des stress oncogéniques sont essentiels à la progression tumorale. Le but de mon projet de thèse était de comprendre comment les événements de reprogrammation génétique survenant au cours de l'EMT coopèrent avec des stress oncogéniques dans la transformation tumorale mammaire.Premièrement, un criblage basé sur la coopération oncogénique en soft agar assay, entre les EMT-TFs et les stress oncogénique a été réalisé. Suite à une analyse bioinformatique, différentes signatures d'EMT-TF associés à un stress oncogénique ont été identifiées. Ainsi, par exemple, l'expression de l'EMT-TF Zeb1 et l'EMT-TF GSC sont associés à la délétion du gène suppresseur de tumeur PTEN pour transformer des cellules mammaires immortalisées. Une analyse en immuno-histochimie sur un set de 558 tumeurs du sein triple négatives a validé in vivo la présence d'une corrélation entre l'expression de GSC et l'expression de PTEN. Cependant cette association semble être plus complexe. En effet, l'expression de GSC est négativement associée à l'expression nucléaire de PTEN tandis qu'elle est positivement associée à l'expression de PTEN cytoplasmique. Enfin une analyse sur des métadonnées publiques de cancers telles que le TCGA ou le METABRIC est en cours pour valider ces signatures in vitro et plus largement pour déterminer comment l'EMT ou les signatures associées aux EMT-TF se corrèlent avec les voies oncogéniques classiques. Deuxièmement, une analyse in silico à partir d'algorithmes prédictifs de cibles de miARN, a été réalisée pour sélectionner les miARN capables d'inhiber l'expression de plusieurs EMT-TF. Deux miARN (miR-495 et 590-3p) ont été identifiés ciblant plusieurs membres des 4 principales familles d'EMT-TF (FoxC, Snail, bHLH et ZEB). Des tests in vitro ont été réalisés pour valider ces régulations identifiant Slug comme une cible de miR-590-3p. De plus, l'expression de ces miARN dans des lignées cellulaires mammaires est négativement associée à l'expression des EMT-TF et des marqueurs de l'EMT. Un traitement au TGF, inducteur de l'EMT, diminue leur expression, signifiant potentiellement que ces miARN peuvent négativement réguler l'EMT. En parallèle, plusieurs EMT-TF sont capables de réprimer l'expression de miR-590-3p, agissant directement sur son promoteur, créant ainsi des boucles de régulation. Des études fonctionnelles utilisant des vecteurs d'expression stable de miR-590-3p sembleraient montrer un rôle secondaire de ce miARN dans la régulation de l'EMT car mir-590-3p dérégule des marqueurs secondaires de l'EMT comme la N-cadhérine. Des études de restauration de fonctions sont envisagées pour déterminer quelle est l'importance de ces boucles de régulation dans la progression tumorale mammaire. Plus largement, l'expression des miARN identifiés va être corrélée avec les signatures associées aux EMT-TF et aux voies oncogéniques classiques pour déterminer le lien entre ces trois composants dans la tumorigenèse mammaire. Mes travaux de thèse ont montré qu'il existait un intéractome entre des inducteurs de l'EMT, des stress oncogéniques et des miARNs au cours de la transformation mammaire humaine / Cancer cells are able to reactivate the Epithelio-Mesenchymal Transition (EMT), an embryonic mechanism, to acquire mobility and dedifferentiation capacities. EMT leads to a genetic reprogramming with the reactivation of EMT inductors, mainly transcription factors (EMT-TF) and the inhibition of miRNA. Otherwise, oncogenic stresses are essentials to tumor progression. The aim of my thesis project was to have a better understanding about the cooperation between events of genetic reprogramming occurring during EMT and oncogenic stresses during mammary tumor transformation. First, a screening based on oncogenic cooperation in soft agar assay, between EMT-TFs and oncogenic stresses was performed. Following a bioinformatics analysis, different EMT-TFs signatures associated with an oncogenic stress were identified. Thus, for example, the expression of EMT-TF ZEB1 and GSC were associated with the deletion of tumor suppressor gene PTEN to transform immortalized mammary epithelial cells. An immunohistochemistry analysis on a set of 558 triple negative breast cancers validated in vivo the presence of a correlation between the expressions of GSC and PTEN. However, this association seems to be more complex. Indeed, the expression of GSC is negatively associated with the nuclear expression of PTEN while it’s positively associated with the cytoplasmic expression of PTEN. Finally, an analysis of public metadata on cancer samples as TCGA or METABRIC is ongoing to validate these in vitro signatures and wider to determine how EMT or EMT-TFs associated signatures correlate with classical oncogenic pathways.Secondly, an in silico analysis, from predictive algorithms of miRNA targets, was performed to select miRNA able to inhibit the expression of several EMT-TFs. Two miRNA (miR-495 and miR-590-3p) were identified targeting several members of four principal’s families of EMT-TFs (FOXC, Snail, bHLH and ZEB). In vitro tests were realized to validate these regulations identifying Slug as a target of miR-590-3p. Moreover, these miRNAs expression in mammary cell lines is negatively correlated with EMT-TFs expression and EMT markers. A treatment with TGF-, a major EMT inductor, decreases their expression, potentially meaning that these miRNA can negatively regulate EMT. In parallel, several EMT-TFs are able to repress the expression of miR-590-3p, acting directly on its promotor, thus creating feedback loops. Functional studies using stable expression vector of miR-590-3p suggest a secondary role of this miRNA in the regulation of EMT because miR-590-3p deregulates EMT secondary markers as N-Cadherin. Functions restauration studies are planned to determine how important these feedback loops in mammary tumor progression are. To open the project, expression of these identified miRNA will be correlated with EMT-TF associated signatures and with classical oncogenic pathways to determine the link between these three components in mammary tumorigenesis. My thesis works are shown that there is an interactome between EMT inductors, oncogenic stresses and miRNA during human mammary transformation

Les activités anthropiques liées à l'industrie nucléaire contribuent à des rejets continus de radionucléides dans les écosystèmes terrestres et aquatiques. Les travaux réalisés au cours de ce doctorat visent à apporter de nouvelles connaissances relatives aux effets des radiations ionisantes au cours d’une exposition multigénérationnelle de l’invertébré aquatique, Daphnia magna. Une irradiation gamma externe à des débits de doses pertinents du point de vue environnemental a été réalisée sur D. magna pendant trois générations successives. Les résultats mettent en évidence une accumulation et une transmission d’altérations de l’ADN au fil des générations, en parallèle d’une augmentation de la sensibilité des daphnies. Les données d’irradiation gamma et celles d’une étude antérieure de contamination alpha ont été analysées à l’aide du modèle mathématique DEBtox. Le modèle montre que les deux types de rayonnements agissent différemment sur les daphnies au cours des générations. Ce projet de recherche indique clairement qu’à l’avenir il est important d’étudier et de comprendre les effets transgénérationnels des radiations ionisantes à faibles doses. / Anthropogenic activities related to the nuclear industry contribute to continuous discharges of radionuclides into terrestrial and aquatic ecosystems. The aim of this PhD was to bring new knowledge on the effects of ionizing radiation during a multigenerational expose of the aquatic invertebrate, Daphnia magna. An external gamma radiation at environmentally relevant dose rates was performed on D. magna over three successive generations. Results show an accumulation and a transmission of DNA alterations over generations, in parallel of an increase in sensitivity of organisms. Gamma radiation data and those of a previous study of alpha contamination were analyzed using the mathematical model DEBtox. The model shows that the two types of radiation act differently on daphnia over generations. This research clearly indicates the importance of further studying and understanding transgenerational effects induced by low doses radiation in the future.

Les états septiques demeurent un réel problème de santé publique. Depuis 20 ans, leur mortalité est restée globalement constante en dépit d'une meilleure prise en charge initiale des patients et de nombreux essais cliniques. Parmi les défaillances d'organes provoquées par les états septiques, une profonde immunodépression se met en place après la phase initiale de la maladie. Son amplitude et sa persistance dans le temps, variables d'un patient à l'autre, semblent associées à un risque accru d'infections nosocomiales et de décès secondaire. Aussi, un des challenges actuels est d'explorer de nouvelles pistes thérapeutiques immunostimulantes pour les patients septiques les plus immunodéprimés. En l'absence de signe clinique de cet état, l'identification et la validation de nouveaux biomarqueurs contribuera sans doute à la mise en place de thérapies ciblées et individualisées. Notre travail s'inscrit dans ce contexte. L'objectif était d'utiliser le niveau d'expression génique comme outil de monitorage clinique et de recherche en physiopathologie. Nous avons donc conduit un travail de recherche translationnelle alliant études cliniques (lymphopénie, apoptose) et expérimentales basées sur un modèle de tolérance à l'endotoxine dans lequel nous avons testé différentes options thérapeutiques. Nous avons validé l'hypothèse de travail en montrant qu'un panel d'ARNm, mesurable dans le sang total des patients, devrait permettre à la fois d'identifier les patients qui pourraient bénéficier de thérapeutiques immunostimulantes et d'en contrôler l'efficacité dans la restauration des fonctions immunitaires / Septic syndromes remain a real public health issue. For 20 years, despite improvements in early management of patients and despite a number of clinical trials, the rate of mortality due to septic syndrome has remained broadly constant. After the initial phase of sepsis, patients rapidly exhibit profound immunodepression. Amplitude and duration of this state vary between patients and appear to be associated with increased risk of nosocomial infections and secondary deaths. One of the current challenges is to develop novel immunostimulant therapeutics for the most immunocompromised septic patients. Development of biomarkers will allow patient stratification and will undoubtedly contribute to the development of appropriately targeted and individualized therapies. The goal of our study was to evaluate the potential of gene expression level for clinical monitoring and for research in pathophysiology. We conducted translational research by combining experimental data with clinical studies (lymphopenia, apoptosis). We used endotoxin tolerance as a model to test different therapeutic options. Our data confirmed that expression levels of a panel of mRNAs, measured in the whole blood of patients, is a powerful tool for patient stratification and the monitoring of the effect of immunostimulant therapy on the immune system