No description available.

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

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La douleur chronique est une maladie fréquente et grave qui, pour de nombreuses personnes, ne peut pas être entièrement traitée avec les choix thérapeutiques actuels. Des agonistes des récepteurs opioïdes delta (DORs) ont été proposés comme interventions thérapeutiques pour ces maladies. Des recherches précliniques ont montré que l'activation des DOR produit des effets anti-hyperalgiques et antidépresseurs avec moins d'effets secondaires associés aux analgésiques opioïdes disponibles sur le plan clinique. Cependant, de nombreux agonistes DOR induisent une tolérance analgésique, entravant ainsi leur développement en tant que médicaments. Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les causes cellulaires et moléculaires de la tolérance ainsi que ce qui rend certains agonistes plus résistants à la tolérance que d'autres. Dans le premier projet, nous nous sommes concentrés sur la superactivation de l'adénylyl cyclase induite par un ligand, un modèle de réponse adaptative médiée par les isoformes de l'adénylyl cyclase (AC). La superactivation de l'adénylyl cyclase (SA) a été associée à l’hyperalgésie, la tolérance analgésique et à des symptômes de sevrage. Ainsi, nous étions curieux de voir si les profils de signalisation cellulaire créés pour la découverte de médicaments pouvaient nous fournir des informations sur la capacité d'un ligand à induire la SA. Pour répondre à cette question, nous avons généré des profils de signalisation complets pour six agonistes différents du DORs (Met-enképhaline, deltorphine II, DPDPE, SNC-80, ARM390 et TIPP) tout en surveillant 12 différents résultats de signalisation avec des biocapteurs à base de BRET. L'analyse des profils de signalisation a montré une sélectivité fonctionnelle remarquable parmi les ligands étudiés. Ensuite, nous avons pu classer les agonistes DOR en fonction de la similarité de leurs profils en utilisant l'approche que nous avons adaptée de notre laboratoire. Nous avons par la suite démontré que, à l'exception de TIPP, dont la réponse SA était Ca2+-indépendante, les catégories de médicaments résultant du regroupement sont corrélées avec la capacité du ligand à provoquer une SA. Une investigation plus approfondie des mécanismes a révélé que Gαi/o était essentiel tant pour la SA déclenchée par TIPP que par Met-Enkepkaline, mais les mécanismes en aval étaient assez distincts pour ces ligands. Ensemble, nos résultats indiquent que les mécanismes sous-jacents à la tolérance cellulaire induite par les agonistes DOR sont spécifiques au ligand. Dans le deuxième projet, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes de tolérance aux agonistes DOR qui peuvent être en partie expliqués par la désensibilisation et la régulation négative des récepteurs. Il a été établi que, les ligands qui induisent le recyclage du récepteur après l'internalisation ont été trouvés pour fournir une analgésie de longue durée. Par conséquent, les expériences menées dans cette étude ont été menées pour révéler davantage les déterminants moléculaires sous-jacents au recyclage du récepteur et sur la manière dont l'interaction agoniste-récepteur pourrait produire des modèles distincts de régulation des récepteurs. Nous avons évalué l'activation de l'agoniste et la désensibilisation du signal DOR-Gαi1. Nos données ont rapporté que le DPDPE était pratiquement sans effet sur la désensibilisation de l'activation de Gαi1, tandis que la désensibilisation par la deltorphine II était plus importante que celle induite par le DPDPE mais moins que celle induite par l'ARM390 et le SNC-80. Ensuite, nous avons établi que les DORs stimulés par le DPDPE se recyclaient de manière plus efficace que ceux activés par la deltorphine II. De plus, nous fournissons des preuves phénoménologiques que des interventions similaires ont des effets distincts sur le recyclage évoqué par chaque ligand. En particulier, la truncation du DOR ou la surexpression de βarr2 avaient des effets différentiels sur le recyclage par le DPDPE et la deltorphine II. Il est admis que les mécanismes sous-jacents à ces différences restent à être pleinement décrits, mais la phénoménologie de nos observations soutient l'idée que le DPDPE et la deltorphine II mettent en œuvre des processus de recyclage distincts. / Chronic pain is a common and severe disease that, for many people, cannot be fully treated with current therapeutic choices. Agonists of the delta opioid receptor (DOR) have been proposed as therapeutic interventions for this illness. Preclinical research has shown that DORs produce antihyperalgesic and antidepressant-like effects with fewer side effects than the ones associated with clinically available opioid analgesics. However, numerous DOR agonists induce analgesic tolerance, hampering their development as medications. Thus, further investigations are needed to understand the mechanisms underlying the tolerance associated with chronic opioid use. This thesis aimed to further understand the cellular and molecular mechanisms that causes tolerance as well as what makes some agonists more resistant to tolerance than others. In the first project, we focused on ligand-induced cyclase superactivation (SA), a pattern of adaptive response mediated by adenylyl cyclase (AC) isoforms. Cyclase SA has been associated with hyperalgesia, analgesic tolerance, and withdrawal symptoms. Therefore, we were curious to assess weather cell-based signalling profiles created for drug discovery could provide us with information on the ability of a ligand to induce cyclase SA. To address this question, we generated comprehensive signalling profiles for six different DOR agonists (Met-enkephalin, deltorphin II, DPDPE, SNC-80 and ARM390) while monitoring 12 different signalling outcomes with BRET-based biosensors. Analysis of the signalling profiles showed remarkable functional selectivity among the investigated ligands. Next, we were able to classify DOR agonists based on the similarity of their profiles using the approach we adapted from our lab. We subsequently demonstrated that except for TIPP, whose SA response was Ca2+-independent, the drug categories resulting from clustering are correlated with ligand capacity to cause SA. Further investigation of the mechanisms revealed that Gαi/o was essential for both TIPP and Met-Enkepkalin-driven cyclase SA. However, downstream mechanisms were quite distinct for these two ligands. Altogether, our findings indicate that mechanisms underlying cellular tolerance induced by DOR agonists are ligand-specific. In the second project, we were primarily concerned with the mechanisms of tolerance to DOR agonists that may be, in part, explained the receptor desensitization and downregulation. Obviously, ligands that induce receptor recycling after internalization have been found to provide long-lasting analgesia. Therefore, the objectives of the experiments in this project were to assess the molecular determinants affecting receptor recycling and how agonist-receptor interaction can result in different patterns of receptor regulation. We assessed agonist inducing activation and desensitization of DOR-Gαi1 signal. Our data showed that DPDPE was efficient in activating the receptor without noticeable desensitization effect. On the other hand, deltorphin II exerted a significant desensitization effect. However, this effect was low when compared to ARM390 and SNC-80. Then, we established that DORs stimulated by DPDPE recycle more efficiently than those activated by deltorphin II. We also provided phenomenological evidence on receptor recycling elicited by each ligand. In particular, DOR truncation or the overexpression of βarr2 had differential effects on receptor recycling by DPDPE and deltorphin II. While our data shed light on the mechanism underlying these differences, further investigation is needed for the mechanism to be fully elucidated. Admittedly, our observations support the notion that DPDPE and deltorphin II engage distinct recycling processes.

Les récepteurs couplés aux protéines GRCPG sont une des plus grandes familles de récepteur membranaire codifié par le génome humain et certainement la plus grande famille de récepteurs. Localisés au niveau des membranes plasmiques, ils sont responsables d’une grande variété de réponses cellulaires. L’activation de ces derniers par des ligands était traditionnellement associée à un changement de conformation de la protéine, passant d’un état inactif à un état actif. Toutefois, certaines observations entraient en contradiction avec cette théorie et laissaient supposer la présence de plusieurs conformations actives du récepteur. Ces différentes conformations pouvaient être actives pour certaines voies de signalisation ou de régulation et inactives pour d’autres. Ce phénomène, initialement appelé agoniste dirigé ou « biased agonism », est maintenant décrit comme étant la sélectivité fonctionnelle des ligands des RCPG. Cette sélectivité des voies de signalisation et de régulation permettrait en théorie de développer des ligands capables de cibler seulement les voies de signalisation et de régulation responsable des effets thérapeutiques sans activer les voies responsables des effets secondaires ou indésirables. Le récepteur delta opiacé (DOR) est un RCPG impliqué dans la gestion de la douleur chronique. L’action analgésique de ses ligands est toutefois soumise à un effet de tolérance produite lors de leur utilisation à long terme. Cet effet secondaire limite l’utilisation thérapeutique de ces médicaments. Cette thèse s’est donc intéressée à la sélectivité fonctionnelle des ligands du DOR afin d’évaluer la possibilité de réduire les effets de tolérance produits par ces molécules. En premier lieu, nous avons déterminé que le DOR peut être stabilisé dans plusieurs conformations actives dépendantes du ligand qui le lie et ces conformations possèdent différents profils d’activation des voies de signalisation et de régulation. En deuxième lieu, nous avons déterminé que les différents ligands du DOR stabilisent des conformations du complexe récepteur/protéine G qui ne concordent pas avec la théorie des récepteurs à deux états, suggérant plutôt la présence d’une multitude de conformations actives. Finalement, nous avons démontré que ces différentes conformations interagissaient de façon distincte avec les protéines de régulation des RCPG; le ligand favorisant le retour du récepteur à la membrane produisant moins de désensibilisation et moins de tolérance aiguë à l’analgésie que le ligand favorisant la séquestration du récepteur à l’intérieur de la cellule. Les résultats de cette thèse démontrent que la sélectivité fonctionnelle des ligands opiacés pourrait être utilisée dans le développement de nouveau analgésique produisant moins de tolérance. / G protein coupled receptors (GPCRs) are one of the largest families of membrane receptor coded by the human genome and certainly the biggest family of receptors. Localized at the plasma membrane, they are responsible for a wide variety of cellular responses. Activation of GPCRs by ligands has been traditionally associated with change in protein conformation, switching from an inactive to an active state. However, some observations were inconsistent with this theory suggesting the presence of several active conformations of the receptor. These different conformations could be active in some signalling or regulatory pathways and inactive in others. This phenomenon, originally called biased agonism, is now described as the functional selectivity of GPCRs ligands. In theory, this type of selectivity could lead to the development of drugs that therapeutic action without activating signalling pathways responsible for side effect. The delta opioid receptor (DOR) is a GPCR involved in chronic pain management. However, analgesic action of its ligands is subject to tolerance that develops over the course of long-term treatment, limiting their clinical use. This thesis focuses on functional selectivity of DOR ligands to assess the possibility of reducing the effects of tolerance produced by these molecules. First, we determined that DORs adopt ligand-specific active conformations with distinct ability to activate different signalling pathways and regulatory responses. Second, we established that DORs constitutively associate with Gαi heterotrimeric subunits, and that different receptor ligands induce distinct conformational changes within these signalling complexes. These observations are inconsistent with a two-state model of receptor activation, pointing instead the presence of multiple active conformations. Finally, we demonstrated that conformations stabilized by different agonists distinctively interact with βarrestin2, such that the agonist who promoted a transient receptor interaction with this regulatory protein produced more recycling, less desensitization and less acute analgesic tolerance than the ligand who promoted a stable DOR-βarrestin2 interaction. Taken together, the results presented in this thesis show DORs adopt ligand-specific conformations that support ligand-specific profiles of analgesic tolerance. This type of functional selectivity of opioid ligands could be eventually exploited in the development of novel therapeutic agents with longer analgesic actions.

Les récepteurs couplés aux protéines GRCPG sont une des plus grandes familles de récepteur membranaire codifié par le génome humain et certainement la plus grande famille de récepteurs. Localisés au niveau des membranes plasmiques, ils sont responsables d’une grande variété de réponses cellulaires. L’activation de ces derniers par des ligands était traditionnellement associée à un changement de conformation de la protéine, passant d’un état inactif à un état actif. Toutefois, certaines observations entraient en contradiction avec cette théorie et laissaient supposer la présence de plusieurs conformations actives du récepteur. Ces différentes conformations pouvaient être actives pour certaines voies de signalisation ou de régulation et inactives pour d’autres. Ce phénomène, initialement appelé agoniste dirigé ou « biased agonism », est maintenant décrit comme étant la sélectivité fonctionnelle des ligands des RCPG. Cette sélectivité des voies de signalisation et de régulation permettrait en théorie de développer des ligands capables de cibler seulement les voies de signalisation et de régulation responsable des effets thérapeutiques sans activer les voies responsables des effets secondaires ou indésirables. Le récepteur delta opiacé (DOR) est un RCPG impliqué dans la gestion de la douleur chronique. L’action analgésique de ses ligands est toutefois soumise à un effet de tolérance produite lors de leur utilisation à long terme. Cet effet secondaire limite l’utilisation thérapeutique de ces médicaments. Cette thèse s’est donc intéressée à la sélectivité fonctionnelle des ligands du DOR afin d’évaluer la possibilité de réduire les effets de tolérance produits par ces molécules. En premier lieu, nous avons déterminé que le DOR peut être stabilisé dans plusieurs conformations actives dépendantes du ligand qui le lie et ces conformations possèdent différents profils d’activation des voies de signalisation et de régulation. En deuxième lieu, nous avons déterminé que les différents ligands du DOR stabilisent des conformations du complexe récepteur/protéine G qui ne concordent pas avec la théorie des récepteurs à deux états, suggérant plutôt la présence d’une multitude de conformations actives. Finalement, nous avons démontré que ces différentes conformations interagissaient de façon distincte avec les protéines de régulation des RCPG; le ligand favorisant le retour du récepteur à la membrane produisant moins de désensibilisation et moins de tolérance aiguë à l’analgésie que le ligand favorisant la séquestration du récepteur à l’intérieur de la cellule. Les résultats de cette thèse démontrent que la sélectivité fonctionnelle des ligands opiacés pourrait être utilisée dans le développement de nouveau analgésique produisant moins de tolérance. / G protein coupled receptors (GPCRs) are one of the largest families of membrane receptor coded by the human genome and certainly the biggest family of receptors. Localized at the plasma membrane, they are responsible for a wide variety of cellular responses. Activation of GPCRs by ligands has been traditionally associated with change in protein conformation, switching from an inactive to an active state. However, some observations were inconsistent with this theory suggesting the presence of several active conformations of the receptor. These different conformations could be active in some signalling or regulatory pathways and inactive in others. This phenomenon, originally called biased agonism, is now described as the functional selectivity of GPCRs ligands. In theory, this type of selectivity could lead to the development of drugs that therapeutic action without activating signalling pathways responsible for side effect. The delta opioid receptor (DOR) is a GPCR involved in chronic pain management. However, analgesic action of its ligands is subject to tolerance that develops over the course of long-term treatment, limiting their clinical use. This thesis focuses on functional selectivity of DOR ligands to assess the possibility of reducing the effects of tolerance produced by these molecules. First, we determined that DORs adopt ligand-specific active conformations with distinct ability to activate different signalling pathways and regulatory responses. Second, we established that DORs constitutively associate with Gαi heterotrimeric subunits, and that different receptor ligands induce distinct conformational changes within these signalling complexes. These observations are inconsistent with a two-state model of receptor activation, pointing instead the presence of multiple active conformations. Finally, we demonstrated that conformations stabilized by different agonists distinctively interact with βarrestin2, such that the agonist who promoted a transient receptor interaction with this regulatory protein produced more recycling, less desensitization and less acute analgesic tolerance than the ligand who promoted a stable DOR-βarrestin2 interaction. Taken together, the results presented in this thesis show DORs adopt ligand-specific conformations that support ligand-specific profiles of analgesic tolerance. This type of functional selectivity of opioid ligands could be eventually exploited in the development of novel therapeutic agents with longer analgesic actions.

This research has been undertaken to evaluate factors with an association with the practice of self-medication amongst respondents living within three cities within Kurdistan. The research was designed to be a cross-sectional one by arranging for data collection through the direct interviewing of respondents via the use of a questionnaire that had been prepared previously. In total, the investigation involved 627 pharmacist participants, 647 general participants, and 28 interviewees from various age groups. An explanatory design is a mixed methods approach with two phases, with quantitative data collection in the first phase, and qualitative data collection in a second; data collection was conducted using a non-probability convenience sampling technique. The primary reason for self-medication practice was that participants with previous experience of attending to the same disease. The information source regarding self-medicated drugs were previous prescriptions, community pharmacies and friends. The most common indication for self-medication was the common cold or fever/headache/infection, the drugs used to treat these conditions being most commonly antibiotics, then painkillers and preparations for coughs. From the general public, a sample of 647 participants was taken that consisted of 38.4% females and 61.6% males, with participant ages ranging from 18-70 years. Within the study, 12.4% of the cohort had a degree level of education from a university. Moreover, 243 participants had the belief that it was an acceptable practice to purchase antibiotics without a prescription. Self-medication was practiced by 14/28 of the interviewees, and 28/28 (100%) of the interviewees held the belief that the pharmacy always has someone with knowledge of medicines, and who can advise and provide medication. There were 627 pharmacist participants, of which 28.1% were female and 71.9% were male, and 57.2% of them holding a Diploma in Health Institution, and 39.2% of them having a Bachelors Pharmacy degree. 20.7% of participants disagreed with keeping records for the dispensing of drugs, and approximately 20% of participants had little or no ideas regarding the characteristics of pharmacy practice that are considered professional. It was discovered that, if asked by the customer, advice was provided by 82.5% of community pharmacists. The sale of antibiotics was the most common, followed by pain-killers. A 95.5% proportion of pharmacists sold all of the medicines as OTC medicine without prescription. In conclusion, medicines are used by the people of Kurdistan in an inventive way, with suggestions provided by lay people and members of family or friends, which is acted upon without a qualified healthcare professional being consulted.

Introduction : Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus fatal dans le monde et est associé à un fardeau économique considérable pour les systèmes de santé publique, les patients et leurs familles. Actuellement, la prévention de ce cancer passe par l’identification des facteurs de risque, dont l’inflammation. Le double rôle de l’inflammation dans la carcinogenèse (transformation néoplasique et stimulation de la croissance pour l’inflammation chronique, mais également l’inhibition de la croissance pour inflammation aiguë) a déjà été observé au 19ième siècle, par Rudolf Virchow et par l’allemand Bruns, respectivement. Plusieurs preuves suggèrent aussi que le cancer de l’ovaire pourrait être lié à l’inflammation chronique de l’épithélium ovarien d’où l’hypothèse selon laquelle les analgésiques ayant une action anti-inflammatoire comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’acétaminophène pourraient prévenir le cancer de l’ovaire. Contrairement à l’inflammation chronique, un autre facteur intéressant qui pourrait jouer un rôle sur le cancer de l’ovaire par le biais d’une inflammation aiguë est la mastite puerpérale qui est la forme la plus courante de mastite. Cependant, la littérature existante, examinant l’usage des analgésiques (aspirine, AINS non aspirine et acétaminophène) et le risque de cancer ovarien, est incohérente avec des différences populationnelles (cohortes de naissance différentes) et méthodologiques : variations des définitions de l’utilisation régulière, des variables d’ajustement, mais aussi dans la prise en compte d’une possible causalité inverse. De plus, aucune étude n’a tenté d’évaluer l’association dépendante du temps entre l’utilisation régulière de ces médicaments et le risque de cancer ovarien. Pour la mastite puerpérale pendant l’allaitement, deux articles avaient évalué son association avec le risque de cancer épithélial de l’ovaire (CEO), mais avec des limites méthodologiques : violation de la positivité avec l’inclusion des femmes qui n’ont jamais eu de grossesse et sur-ajustement avec la durée d’allaitement qui est dans le chemin causal. Objectif : Cette thèse visait à atteindre deux objectifs généraux qui sont de fournir de nouvelles preuves concernant les associations entre : 1) l’utilisation régulière d’analgésiques et le risque de CEO ; 2) la mastite puerpérale et le risque de CEO. Méthode : Nous avons utilisé les données d’une étude cas-témoin populationnelle visant à documenter les facteurs pour la prévention du cancer de l’ovaire au Québec (Étude PROVAQ). Cette étude a été menée dans la grande région de Montréal, Canada, de mars 2011 à septembre 2016 avec 498 cas et 908 témoins. Notre approche méthodologique a été effectuée en trois étapes. Premièrement, nous avons utilisé l’ensemble des données de PROVAQ pour l’évaluation des associations entre l’utilisation régulière de types de médicaments analgésiques, et aussi selon l’indication et le risque de CEO. Deuxièmement, à partir des données de PROVAQ, nous avons évalué l’association dépendante du temps entre l’utilisation régulière d’un type de médicaments et le risque de CEO à l'aide d'un indice cumulatif pondéré flexible d'exposition dans des modèles de régression logistique conditionnelle. Enfin, nous avons évalué l’association entre la mastite puerpérale et le risque de CEO chez les femmes allaitantes (174 cas et 431 témoins). La régression logistique a été utilisée pour estimer ces associations. Résultats : Nos résultats suggèrent que l'utilisation régulière d’aspirine et d'AINS non aspirine était inversement associée au CEO avec des rapports de cotes (RC) ajustés de 0,81 (IC à 95 % : 0,57–1,12) et 0,74 (IC à 95 % : 0,54–1,00), respectivement. Pour l'utilisation régulière d'AINS non aspirine, les RCs ajustés des COX-2 non sélective et sélective étaient de 0,73 (IC à 95 % : 0,50–1,00) et de 0,83 (IC à 95 % : 0,48–1,40), respectivement. Des associations similaires ont été observées selon le niveau de durée cumulative à vie ou de quantité cumulative à vie de prises d’aspirine et d’AINS non aspirine. Cependant, les associations entre les types de médicaments analgésiques et le CEO peuvent différer selon leurs indications. Aucune association n’a été trouvée entre le moment de l'utilisation régulière d’un type de médicaments analgésiques au cours des 40 années précédant la date index et le CEO. Aucune association significative n’a été aussi trouvée entre la mastite puerpérale pendant l'allaitement et le CEO (RC = 1,15 ; IC à 95 % : 0,71–1,84). Conclusions : Cette thèse fournit des preuves qui appuient l'hypothèse selon laquelle l'utilisation régulière d'aspirine et d'AINS non aspirine sont inversement associées au CEO. Nos résultats suggèrent également l'importance de considérer les indications d'utilisation lors de l'examen des relations entre les types de médicaments analgésiques et le CEO. Elle n’a pas trouvé d'association entre le moment de l'utilisation régulière d’analgésiques et le CEO mais aussi entre la mastite puerpérale pendant l’allaitement et le CEO. Cependant, notre étude a manqué de puissance. / Introduction: Ovarian cancer is the most fatal gynecological cancer in the world and is associated with a considerable economic burden for public health systems, patients and their families. Currently, the prevention of this cancer requires the identification of risk factors including inflammation. The dual role of inflammation in carcinogenesis (neoplastic transformation and stimulation of cancer growth for chronic inflammation, but also inhibition of cancer growth for acute inflammation) has already been observed in the 19th century, by Rudolf Virchow and by the German Bruns, respectively. Several pieces of evidence also suggest that ovarian cancer could be linked to chronic inflammation of the ovarian epithelium, hence the hypothesis that analgesics with an anti-inflammatory action such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acetaminophen could prevent ovarian cancer. Unlike chronic inflammation, another interesting factor that could play a role in ovarian cancer through acute inflammation is puerperal mastitis which is the most common form of mastitis. However, the existing literature examining the use of analgesics (aspirin, non-aspirin NSAIDs and acetaminophen) and the risk of ovarian cancer is inconsistent with population (different birth cohorts) and methodological differences: variations in definitions of regular use, adjustment variables but also in taking into account a possible reverse causality. In addition, no studies have attempted to assess the time-dependent association between regular use of these drugs and the risk of ovarian cancer. For puerperal mastitis during breastfeeding, two articles had assessed its association with the risk of epithelial ovarian cancer (EOC) but with methodological limitations: violation of positivity with the inclusion of women who never had of pregnancy and over-adjustment with the duration of breastfeeding which is in the causal path. Objective: This thesis aimed to achieve two general objectives which are to provide new evidence regarding the associations between: 1) the regular use of analgesics and the risk of EOC; 2) puerperal mastitis and the risk of EOC. Method: We used data from a population-based case-control study aimed at documenting factors for the prevention of ovarian cancer in Quebec (PROVAQ study). This study was conducted in the greater Montreal area, Canada, from March 2011 to September 2016 with 498 cases and 908 controls. Our methodological approach was carried out in three stages. First, we used the PROVAQ dataset to assess associations between regular use of analgesic drugs types, and also by indication and EOC risk. Second, from PROVAQ data, we evaluated the time-dependent association between regular use of a type of medication and the risk of EOC using a flexible weighted cumulative index of exposure in conditional logistic regression models. Finally, we evaluated the association between puerperal mastitis and the risk of EOC in lactating women (174 cases and 431 controls). Unconditional logistic regression was used to estimate associations between regular use of analgesic drugs types, puerperal mastitis during breastfeeding and EOC risk. Results: Our results suggest that regular use of aspirin and non-aspirin NSAIDs were inversely associated with EOC with adjusted ORs of 0.81 (95% CI: 0.57–1.12) and 0.74 (95% CI: 0.54–1.00), respectively. For regular non-aspirin NSAID use, the adjusted ORs for non-selective and selective COX-2 were 0.73 (95% CI: 0.50–1.00) and 0.83 (95% CI: 0.48–1.40), respectively. Similar associations were observed according to the level of lifetime cumulative duration or lifetime cumulative quantity of aspirin and non-aspirin NSAID. However, the associations between analgesic drug types and EOC may differ according to their indications. No association was found between the time of regular use of any type of analgesic medication in the 40 years prior to the index date and EOC. No significant association was also found between puerperal mastitis during breastfeeding and EOC (OR = 1.15; 95% CI: 0.71–1.84). Conclusions: This thesis provides evidence that supports the hypothesis that regular use of aspirin and non-aspirin NSAIDs are inversely associated with EOC. Our results also suggest the importance of considering indications for use when examining relationships between analgesic drug types and EOC. We found no association between the timing of regular analgesic use and EOC but also between puerperal mastitis during breastfeeding and EOC. However, our study was underpowered.