Orientadores: Marcio Zaffalon Casati, Francisco Humberto Nociti Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-08T10:03:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ribeiro_FernandaVieira_M.pdf: 6226415 bytes, checksum: b38d7ee0ba1cf539da8c71788c69fbad (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a influência de um antiinflamatório não esteroidal inibidor seletivo de COX-2, meloxicam, sobre o reparo ósseo ao redor de implantes de titânio colocados em tíbias de ratos. Foram utilizados 31 ratos Wistar, machos, adultos, os quais receberam um implante dental de titânio em uma das tíbias. Após a colocação dos implantes, os animais foram aleatoriamente incluídos nos seguintes grupos: Controle (n=14): 1 ml/kg de solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9% esterilizada e Teste (n=17): 3 mg/kg de meloxicam, ambos administrados via subcutânea, diariamente, durante 60 dias. Os animais foram mortos após 60 dias da cirurgia de colocação dos implantes. Secções não descalcificadas foram obtidas e avaliadas histometricamente. Foram avaliados os seguintes parâmetros: porcentagem de tecido ósseo em contato direto com a superfície do implante (CD), porcentagem de preenchimento ósseo dentro das roscas do implante (PR) e porcentagem de osso numa região 500 µm adjacente à superfície do implante (OA). Os dados foram obtidos separadamente para região cortical (A) e região medular (B). O teste não paramétrico de Mann-Whitney (a= 5%) foi utilizado para a análise estatística. Os resultados demonstraram que o meloxicam reduziu significativamente o reparo ósseo ao redor dos implantes. Para a região A, diferenças significantes foram observadas com relação ao CD (47,01 ± 10,48 A; 35,93 ± 12,25 B), PR (86,42 ± 3,66 A; 61,58 ± 12,09 B) e OA (96,86 ± 0,96 A; 91,06 ± 3,05 B), entre os grupos controle e teste, respectivamente (p<0,05). Para a região B, a análise dos dados também mostrou diferenças significantes entre os grupos controle e teste, respectivamente (p<0,05), para CD (30,76 ± 13,80 A; 16,86 ± 11,48 B), PR (34,83 ± 8,18 A; 25,66 ± 9,16 B) e AO (15,76 ± 7,05 A; 7,73 ± 4,61 B). Dentro dos limites do presente estudo, concluiu-se que a administração de 3 mg/kg/dia de meloxicam influenciou negativamente o reparo ósseo, tanto no osso cortical quanto medular, ao redor de implantes de titânio inseridos em tíbias de ratos / Abstract: The aim of this study was to investigate the effect of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, meloxicam, on bone healing around titanium implants in rats. Thirty-one adult male Wistar rats were included in this study and one screw-shaped titanium implant was inserted in the tibiae. The animals were randomly assigned to one of the following groups, for daily subcutaneous injections: Control (n=14): 1 ml/kg of saline solution and Test (n=17): 3 mg/kg of meloxicam, each administered daily for 60 days. After the treatment, the animals were sacrificed and undecalcified sections obtained. Bone-to-implant contact (BIC) and bone filling within the limits of of implant threads (BF) and percentage of bone in a 500µm-wide zone lateral to the implant (BL) were obtained and arranged for cortical (zone A) and cancellous (zone B) bone regions. The data were tested by the Mann-Whitney test (a= 5%). Intergroup comparisons demonstrated that meloxicam significantly reduced bone healing around implants. For zone A, significant differences were observed regarding BIC (47.01 ± 10.48 A; 35.93 ± 12.25 B), BF (86.42 ± 3.66 A; 61.58 ± 12.09 B) and BL (96.86 ± 0.96 A; 91.06 ± 3.05 B) for control and test groups, respectively (p<0.05). For zone B, data analysis also showed significant differences among the groups for BIC (30.76 ± 13.80 A; 16.86 ± 11.48 B), BF (34.83 ± 8.18 A; 25.66 ± 9.16 B) and BL (15.76 ± 7.05 A; 7.73 ± 4.61 B) for control and test groups, respectively (p<0.05). In conclusion, within the limits of the present study, 3 mg/kg/day of meloxicam may negatively influence bone healing in the cortical and cancellous bone around titanium implants inserted in rats after continuous administration / Mestrado / Periodontia / Mestre em Clínica Odontológica

Submitted by Rosangela Silva (rosangela.silva3@unioeste.br) on 2018-05-25T13:06:30Z No. of bitstreams: 2 Leilaine Elisa Romano.pdf: 1471293 bytes, checksum: 6b285121668b66c678267cc210609ebe (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-25T13:06:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Leilaine Elisa Romano.pdf: 1471293 bytes, checksum: 6b285121668b66c678267cc210609ebe (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-05 / Emerging contaminants can be defined as chemical compounds in commercial products, which can be recorded in environmental and biological matrices, although they do not have legal regulations yet regarding their disposal and presence in the environment. Drugs as emerging pollutants have stood out among researches due to their impact on the environment and health, for example by impairing surface water quality and so its consumption. The presence of these substances into the environment occurs because of their use to treat diseases in humanbeings and animals. Drugs are, so, realeased by excretion, and also by effluents into water bodies. The consumption of non-steroidal anti-inflammatory drugs by the population has been quite high due to their analgesic and antipyretic properties. Thus, this study aimed at evaluating the presence of diclofenac sodium as an anti-inflammatory drug in river of Cascavel city, Paraná. Water samples were collected from the Cascavel river, from July to November, 2017. Samples were pH adjusted, filtrated and solid phase extracted with SPE cartridges. After elution, the analytes were analyzed by High Performance Liquid Chromatography, using C18 column and UV-VIS detector. The method underwent a validation study, so that linearity, limit of detection and quantification, intermediate precision and recovery were analyzed. The data show that the studied parameters are in accordance with the current legislation on analytical validation. The samples results, analyzed by the proposed method, showed some ranging from 0.70 to 1.06 μg.L-1. Chapter I introduces the scientific paper containing the chromatographic method optimization to determine diclofenac sodium in environmental samples as well as the results concerning its occurrence in the studied samples. / Contaminantes emergentes podem ser definidos como compostos químicos presentes em produtos comerciais, que podem ser encontrados em matrizes ambientais e biológicas e que ainda não possuem regulamentação legal quanto ao descarte e à presença no ambiente. Fármacos como contaminantes emergentes têm ganhado destaque entre as pesquisas devido ao impacto que podem causar no meio ambiente e na saúde, a partir, por exemplo, do comprometimento da qualidade das águas superficiais e para consumo. A introdução destas substâncias no ambiente ocorre por uso no tratamento de doenças em humanos e animais, as quais são, então, liberadas por excreção, e também pelo lançamento de efluentes em corpos hídricos. O consumo de fármacos anti-inflamatórios não esteroides pela população é bastante elevado devido também às suas propriedades analgésicas e antipiréticas. Por conseguinte, o objetivo deste trabalho foi avaliar a presença do fármaco anti-inflamatório diclofenaco sódico em águas superficiais de rio na cidade de Cascavel-PR. Foram coletadas amostras de água no rio Cascavel no período de agosto a novembro de 2017. As amostras passaram por ajuste no pH, filtração e extração em fase sólida com cartuchos SPE. Após a eluição, os analitos foram analisados por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, utilizando coluna C18 e detector UV-VIS. O método passou por estudo de validação, em que foram analisados a linearidade, o limite de detecção e quantificação, a precisão intermediária e a recuperação. Os dados registram que tais parâmetros estão em conformidade com a legislação vigente sobre validação analítica. Os resultados das amostras analisadas pelo método prosposto apresentaram variação de 0,70 a 1,06 μg.L-1. O Capítulo I apresenta o artigo científico contendo a otimização de um método cromatográfico para determinação de diclofenaco sódico em amostras ambientais e os resultados em termos da ocorrência deste nas amostras estudadas.

Orientador: Marcos Hikari Toyama / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T01:19:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinho_MarcusViniciusTerashimade_M.pdf: 9363412 bytes, checksum: 14079c533c76669b29e6d22cf8fc1171 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A Laguncularia racemosa, popularmente conhecida como mangue branco é uma das três principais arvores encontradas nos manguezais brasileiros. Esta espécie também está presente em outros países além do Brasil e na medicina popular é usado como tônico, adstringente e outras doenças. No Brasil é uma planta relativamente bem estudada, existem poucos estudos fitoquímicos. As Fosfolipases A2 são enzimas responsáveis pela hidrolise dos fosfolipídeos de membrana gerando o ácido araquidônico, que é o principal metabólito da cascata da inflamação. Nesta pesquisa apresentamos os resultados do estudo fitoquímico de L. racemosa a partir do particionamento dos seus extratos metanólico e hidroalcoólico, utilizando as técnicas de CLAE, EM e RMN. Além disso, mostramos o efeito dos extratos sobre a atividade enzimatica e farmacológica da sPLA2 de Bothrops jararacussu medindo a atividade antinflamatória e miotóxica. Foram selecionadas as fases em AcOEt e BuOH do extrato metanólico para investigação química e farmacológica. A fase em AcOEt foi submetida a EM que permitiram a identificação de 10 novos flavonóides glicosilados sendo que alguns raros e derivados da quercetina e miricetina. A fase em n-BuOH após fracionamento em cromatografia em coluna permitiu o isolamento de 12 grupos (L1-L12), sendo que L4 quando submetidos a CLAE EM/EM mostrou a presença de 8 flavonoides parecidos com os presentes na fase em AcOEt. As fases em AcOEt e n-BuOH nas doses de 5, 10 e 20mg/Kg inibiram de forma significativa a atividade edematogênica da sPLA2, sendo que a máxima inibição foi de 88% e 94%, respectivamente para as fases testadas. As fases não inibiram de forma significativa a atividade miotóxica da sPLA2. A atividade enzimática das sPLA2 tiveram valores reduzidos para 58% e 64% em presença das fases AcOEt e BuOH do extrato metanólico. Os resultados mostram que o manguezal tem um grande potencial para o estudo de novas moleculas antinflamatórias mediadas pela PLA2 e que o efeito antiedematogênico induzido pelas fases testadas decorre da diminuição da atividade enzimática da sPLA2, corroborado pelo fato de que a atividade miotóxica não foi inibida pelas fases e somente a atividade edematogenica / Abstract: Laguncularia racemosa, popularly known as white mangrove is one of the three main trees found in Brazilian mangroves. This species is also present in other countries besides Brazil and is used in folk medicine as a tonic, astringent, and other diseases. This plant in Brazil is relatively well studied, there are few phytochemical studies. Phospholipases A2 are the enzymes responsible for the hydrolysis of membrane phospholipids producing arachidonic acid, which is the principal metabolite of the inflammation cascade. In this study we present the results of L. racemosa phytochemical study from its partitioning of methanol and hydroalcoholic extracts, using the techniques of HPLC, NMR and MS. Furthermore, we show the effect of the extracts on the enzymatic and pharmacological activity of Bothrops jararacussu sPLA2 measuring the anti-inflammatory activity and myotoxic. The phases selected were EtOAc and BuOH of methanol extract for chemical and pharmacological research. The EtOAc phase was subjected to MS which allowed the identification of 10 new flavonoid glycosides and some rare and derivatives of quercetin and myricetin. The n-BuOH phase after fractionation on chromatography column allowed the isolation of 12 groups (L1-L12), wherein L4 when subjected to HPLC MS / MS showed the presence of 8 with similar flavonoids present in the EtOAc phase. The phases in EtOAc and n- BuOH at doses of 5, 10 and 20 mg / kg significantly inhibited the edema activity of sPLA2, and maximal inhibition was 88% and 94% respectively for the tested phases. The phases did not inhibit significantly the activity of sPLA2 myotoxicity. The enzymatic activity of sPLA2 had lower values for 58% and 64% in the presence of EtOAc and BuOH phases of the methanol extract. The results show that the mangrove has great potential for the study of new anti-inflammatory molecules mediated by PLA2 and the antiedematogenic effect induced by the tested phases from the inhibitions of enzymatic activity of sPLA2, corroborated by the fact that the myotoxic activity was not inhibited by phases and only edematous activity / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia

Orientador: Mário José Abdalla Saad / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T04:12:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_KellyLimaCalistoda_D.pdf: 12319373 bytes, checksum: 35117c7c04d7b9af2c03f2af293482d1 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Na sepse o sistema imune torna-se hiperativo, levando a excessiva produção de mediadores pró-inflamatórios. Tanto componentes bacterianos, como o LPS, quanto citocinas pro-inflamatórias resultantes da resposta imune, podem ativar mecanismos intracelulares associados à resistência à insulina, como a via IKK'beta'/NF'capa'B e a via da JNK. Hiperglicemia e resistência à insulina ocorrem durante a sepse, como consequência dos efeitos metabólicos da excessiva produção de mediadores pró-inflamatórios. Sabe-se que a resistência à insulina pode agravar ainda mais o quadro da sepse, todavia a manutenção da normoglicemia com a insulinoterapia reduz os índices de morbidade e mortalidade. Por esta razão, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito de fármacos (atorvastatina e diacereína) sobre a sobrevivência, sinalização inflamatória e, paralelamente, a sua ação sobre a via de sinalização da insulina em ratos com sepse induzida por peritonite. Nossos dados demonstram que os tratamentos com atorvastatina e diacereína aumentam a sobrevida, com um efeito benéfico sobre a sensibilidade à insulina, melhorando a sinalização da insulina dos animais sépticos. Ademais, os tratamentos reduziram a ativação de JNK e IKK e consequente expressão de citocinas pró-inflamatórias, e em paralelo reduziram estresse do retículo endoplasmático induzido pela sepse. Com isso, podemos sugerir que a restauração da sinalização da insulina demonstrada pela reativação da via PI3K/Akt induzida pelos tratamentos, desempenhou um papel fundamental no aumento da sobrevida na sepse. Neste contexto, acreditamos que a melhora na via de sinalização da insulina, induzida pelos tratamentos com atorvastatina e diacereína, em paralelo com uma atenuação da inflamação nos tecidos, pode ajudar a predizer a eficácia destes tratamentos na sepse / Abstract: During the onset of sepsis, the inflammatory system becomes hyperactive, and the persistent activating stimuli induce cells to produce excessive amounts of cytokines and mediators that lead to tissue damage. Both bacterial components and proinflammatory cytokines can directly activate pro-inflammatory pathways as IKK'beta'/NF'kappa'B and JNK that seem to be associated to disruption on insulin signaling. Hyperglycemia and insulin resistance occur during sepsis, as a consequence of the metabolic effects of stress hormone and cytokine production. Studies indicate that insulin resistance may aggravate sepsis. Furthermore, it was demonstrated that the maintenance of normoglycemia with insulin therapy reduces morbidity and mortality rates in sepsis. The aim of the present study was to investigate the effect of drugs (atorvastatin and diacerhein) on survival, inflammatory signaling and insulin signaling pathway in rat model of CLP-induced sepsis. Our data demonstrate that atorvastatin and diacerhein treatment improves survival in septic rats and this improvement is accompanied by a marked improvement in insulin sensitivity. Sepsis induced an increase in JNK and IKK/NF-'kappa'B activation, and blunted insulin-induced insulin signaling in liver, muscle and adipose tissue; atorvastatin and diacerhein reversed all these alterations in parallel with a decrease sepsis-induced endoplasmic stress reticulum and circulating levels proinflammatory cytokines. The improvement insulin signaling pathway through PI3K/Akt induced by treatments with atorvastatin and diacerhein, in parallel with a decrease in tissue inflammation, may play a central role in regulation of insulin signaling and survival in sepsis insult / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Ciências Médicas

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T14:59:20Z No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Romilson Marques.pdf: 2036007 bytes, checksum: f115cf2424502d94f10d7887506d0249 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T14:59:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Romilson Marques.pdf: 2036007 bytes, checksum: f115cf2424502d94f10d7887506d0249 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-08 / Comumente, os anti-inflamatórios não esteroidais são aplicados no tratamento da dor, estados febris e na inflamação. Porém o uso dos AINES esta relacionado com desordens gastrointestinais. Com a descoberta dos inibidores seletivos da COX-2, os efeitos gástricos foram anulados, porém são relatados efeitos cardiovasculares negativos, sendo necessária a pesquisa por novos fármacos com atividade antiinflamatória e isentos de feitos adversos significativos. Inúmeras substâncias orgânicas biologicamente ativas são conhecidas na literatura concernente à Química Medicinal. Dentre essas, mais da metade apresenta em sua composição heterociclos que são definidos como estruturas cíclicas que contém no anel pelo menos um heteroátomo. No rol dos compostos heterocíclicos, estão inseridos as 2-isoxazolinas que atraem a atenção da Química Medicinal, visto que apresentam um amplo espectro na atividade biológica incluindo propriedades farmacológicas como antimicrobiana, neurotransmissora e anti-inflamatória. A cicloadição 1,3 dipolar entre óxidos de nitrila (dipolo) com alquenos (dipolarófilo) é o método mais empregado para a obtenção de 2-isoxazolinas com excelentes rendimentos. No presente trabalho, o trímero 29 da Δ1-pirrolina foi reagido inicialmente com cloretos de benzoílas p-substituídos, obtendo as enamidas endocíclicas 31, e posteriormente com anidrido BOC e cloroformato de benzila obtendo os enecarbamatos 33 e 36, respectivamente. Os óxidos de arilnitrilas 41 utilizados nas reações de cicloadição 1,3-dipolar foram gerados, in situ, a partir dos cloretos de hidroxiiminoílas 40. As reações de cicloadições entre os N-óxidos de nitrila 41 com as enamidas endocíclicas 31, apresentaram rendimentos acima de 50%. Já as reações entre os enecarbamatos endocíclicos 33 e 36 com os N-óxidos de nitrila 41 apresentaram bons rendimentos, que variam 70 a 77%. Por efeitos estéreo-eletrônicos os cicloadutos isoxazolínicos desprotegidos em N6 35, não foram obtidos, degradando no meio reacional. Ao final deste trabalho foram sintetizados sete produtos finais que foram identificados por métodos espectrométricos (RMN 1H e 13C). Infelizmente, as atividades antiinflamatória e citotóxica não foram realizadas em tempo hábil, estando em fase de execução.

Made available in DSpace on 2016-05-02T13:54:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Patricia Costa.pdf: 508722 bytes, checksum: a02bd42feee52e02068566c6c8bdfd6e (MD5) Previous issue date: 2010-04-16 / The treatment of several affections of the musculoskeletal system with anti-inflammatory drugs is very frequent. However, the effects of such drugs on boné neoformation and osseointegration after fractures or bone surgeriesare not well understood yet. This study aimed at evaluating the effect of ketoprofen (NSAID) and dexamethasone (SAID) on osteogenesis around a dense hydroxiapatite (DHA) implant in the left tibia and left parietal bone, and on the femur bone resistance. Fifteen fifty-day-old Wistar rats (Rattus norvegicus albinus) weighing on average 250±30 g were used. The animals were separated into three groups (n=5): control (CT); non-steroidal anti-inflammatoryl (NSAID); and steroidal anti-inflammatory (SAID). After anesthesia with IM ketamine/xylazine, a 3 mm cavity was made in the left parietal bone and in the proximal epiphysis of the left tibia. A DHA bioceramic was implanted in the tibia. The periosteum and the skin were repositioned by suturing their borders. The animals were treated subcutaneously during 30 days as follows: NSAID group: ketoprofen at the dose of 12/Kg/day; SAID group: dexamethasone, 0,10 mg/kg/day. The CT group received saline through the same route. All the animals received the same solid diet and water ad libitum. The daily water and ration consumption were calculated to evaluate the animals nutritional conditions. After 30 days of experiment, the animals wereeuthanized, and their femurs collected for the mechanical test, while their tibia and parietal sites were prepared for the histomorphometrical analysis. The daily consumption of water and ration was satisfactory, showing neither dehydration nor protein undernourishment. Microscopically, the SAID and NSAID groups showed a lower volume of neoformed bone. In addition, the NSAID and SAID group femurs required lower maximum force for complete rupture when compared with the CT group. It was concluded that ketoprofen and dexamethasone interfered with osteogenesis and decreased bone resistance by altering the bone tissue metabolism, mainly by inhibiting the COX-2 and decreasing prostaglandins. Therefore, the use of ketoprofen and dexamethasone after boné surgeries can compromise the stability and maintenance of implants. / O tratamento de diversas afecções do sistema musculoesquelético com anti-inflamatórios é muito freqüente. Entretanto, os efeitos da utilização dessas drogas na neoformação óssea e osseointegração após fraturas ou cirurgias ósseas permanecem pouco esclarecidos. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do cetoprofeno (AINES) e da dexametasona (AIES) na osteogênese ao redor de implante de hidroxiapatita densa (HAD) na tíbia esquerda, no osso parietal esquerdo, e na resistência óssea do fêmur. Utilizaram-se 15 ratos (Rattus norvegicus albinus, Wistar), pesando em média 250±30 g, com 50 dias de idade. Os animais foram divididos aleatoriamente em três grupos (n=5): controle (CT), anti-inflamatório não esteroidal (AINES) e anti-inflamatório esteroidal (AIES). Após a anestesia com quetamina/xilazina IM, foi produzido no osso parietal esquerdo e na epífise proximal da tíbia esquerda uma cavidade de 3 mm. Na cavidade da tíbia foi implantada a biocerâmica hidroxiapatita densa. O periósteo e a pele foram reposicionados através da sutura de suas bordas. Os animais do grupo AINES foram submetidos ao tratamento com cetoprofeno na dose de 12 mg/Kg/dia, e os do grupo AIES receberam doses de 0,10 mg/kg/dia de dexametasona por via subcutânea durante 30 dias. Os animais do grupo CT receberam solução salina pela mesma via de administração. Todos os animais receberam a mesma dieta sólida e água ad libitum. Foram calculados os consumos diários de água e ração para avaliar o estado nutricional dos animais. Após 30 dias de experimento os animais sofreram eutanásia, os fêmures coletados, para teste mecânico, e os locais do implante das tíbias e o osso parietal, para análise histomorfométrica. O consumo diário de água e de ração foi satisfatório entre os grupos, mostrando não haver desnutrição protéica e desidratação. Microscopicamente observamos menor volume de osso neoformado nos animais dos grupos AINES e AIES. Além disso, os animais dos grupos AINES e AIES necessitam de menor força máxima para a ruptura completa dos fêmures quando comparados com o grupo CT. Concluímos que o cetoprofeno e a dexametasona interferiram na osteogênese e ao redor do implante de HAD e no osso parietal, e diminuiu a resistência óssea por alterar o metabolismo do tecido ósseo, principalmente pela inibição da COX2 e diminuição das prostaglandinas. Assim,o uso do cetoprofeno e da dexametasona pós-cirurgias ósseas pode comprometer a estabilidade e manutenção do implante.

Orientador: Reinaldo Fernandes Cooke / Resumo: Este estudo avaliou os efeitos da administração oral de meloxicam nas respostas metabólicas, inflamatórias e de fase-aguda em bovinos de corte recebendo um desafio de lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano (Exp. 1; d -1 a d 6) ou vacina contra patógenos respiratórios (Exp. 2; d 7 a d 21). Vinte e um novilhos (n=11) e novilhas (n=10) foram alocados em baias individuais no d -15 e receberam água, mistura de sais minerais e vitaminas, e feno de alfafa ad libitum até d 21. No d -1, os animais foram classificados por sexo e peso corporal (PC) e designado para um dos três tratamentos a seguir: 1) Administração via oral de Meloxicam (1mg/Kg PC, diariamente; Carlsbad Technologies Inc., Carlsbad, CA, EUA) do d -1 até d 6 (MEL8); 2) Administração via oral de Meloxicam (1mg/Kg PC; Carlsbad Technologies Inc., Carlsbad, CA, EUA) no d 0 e de monoidrato de lactose (1mg/Kg PC; Avantor Performance Materials, Center Valley, PA, EUA) no d -1 e do d 1 até d 6 (MEL1); ou 3) Administração via oral de monoidrato de lactose (1mg/Kg PC, diariamente; Avantor Performance Materials, Center Valley, PA, EUA) do d -1 até d 6 (CON). Para o Experimento 1, no d 0, os animais receberam infusão intravenosa de LPS (0,5 μg/Kg PC; Escherichia coli 0111:B4, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) simultaneamente à administração do tratamento. Temperatura retal (RTEMP) foi medida, e amostras de sangue coletadas nas horas −2, 0, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120, e 144 h relativa à administração de LPS. Não foram detectados efeitos de tratamentos (P ≥ 0,36) para RTEMP, concentração sérica de Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNFα), concentrações plasmáticas de haptoglobina, cortisol, insulina e leptina, assim como para expressão de RNAm sanguíneo para TNFα e ciclooxigenase-2 (COX2), contudo todas as variáveis se elevaram (P < 0,01) dentre os... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: This study evaluated the effects of oral meloxicam administration on metabolic, inflammatory, and acute-phase responses of beef cattle receiving a lipopolysaccharide (LPS) challenge (Exp. 1; d −1 to 6) or vaccinated against respiratory pathogens (Exp. 2; d 7 to 21). Twenty-one Angus steers (n = 11) and heifers (n = 10) were housed in individual pens on d −15 and were offered free-choice water, mineral-vitamin mix, and hay until d 21. In Exp. 1, cattle were ranked on d −1 by sex and BW and assigned to 1) oral meloxicam administration (1 mg/kg BW daily) from day −1 to 6 (MEL8), 2) oral meloxicam administration (1 mg/kg BW) on d 0 and oral lactose monohydrate administration (1 mg/kg BW) on d −1 and from d 1 to 6 (MEL1), or 3) oral lactose monohydrate administration (1 mg/ kg BW daily) from d −1 to 6 (CON). On d 0, cattle received an intravenous LPS bolus (0.5 μg/kg BW) concurrently with treatment administration. Rectal temperature (RTEMP) was assessed, and blood samples were collected at −2, 0, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120, and 144 h relative to LPS administration. No treatment effects were detected (P ≥ 0.36) for RTEMP, concentrations of serum tumor necrosis factor α (TNFα), plasma haptoglobin, cortisol, insulin, and leptin, as well as blood mRNA expression of TNFα and cyclooxygenase-2, although all variables increased (P < 0.01) across treatments after LPS administration. In Exp. 2, cattle received the same treatments that they were assigned to in Exp. 1 from d 7 to d 13 and were vaccinated against respiratory pathogens concurrently with treatment administration on d 8. Blood samples were collected, and RTEMP was assessed as in Exp. 1 in addition to 168, 240, and 336 h relative to vaccination. No treatment effects were detected (P ≥ 0.26) for RTEMP, the same plasma and serum variables evaluated in Exp. 1, and serum concentrations of antibodies against... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Antonio de Queiroz Neto / Banca: Guilherme de Camargo Ferraz / Banca: Antonio Raphael Teixeira Neto / Resumo: O estudo objetivou avaliar a segurança da administração oral da dose terapêutica do firocoxib por 14 dias em equinos saudáveis. Foram utilizados 9 equinos, 4 machos e 5 fêmeas, com peso médio de 405±31 Kg e idade média 11±3 anos que receberam uma vez ao dia, 0,1mg/kg de firocoxib. Hemograma, avaliação dos parâmetros de coagulação e bioquímicos séricos e urinálise foram realizados antes do início do tratamento (D1), após 7 e 14 dias de tratamento (D7 e D14) e 7 dias após o final do tratamento (D21). Foi realizado exame gastroscópico 1 dia antes do início do tratamento (D0) e dois dias após a última coleta de dados. O número de leucócitos diminuiu na avaliação do D14 em relação ao D1, voltando aos valores basais no D21- 7 dias após o final do tratamento. A concentração de hemoglobina aumentou nos momentos D14 e D21 em relação ao do D1. A concentração plasmática de fibrinogênio aumentou no momento D21 em relação a D7 e D14. O tempo de tromboplastina parcial ativada e o tempo de protrombina aumentaram em D7 e D14 e D21 quando comparadas as médias em relação à média do D1. A contagem de plaquetas diminuiu nas avaliações em D7, D14 e D21 em relação ao momento D1. A atividade sérica da aspartato aminotranferase aumentou no D14 em relação ao D1. A atividade sérica da fosfatase alcalina aumentou nos momentos D7 e D14 em relação ao D1. A concentração de ureia diminuiu no D14 em relação ao D1. A creatinina se manteve estável no período de tratamento porém, no D21 apresentou diminuição em relação a D1, D7 e D14. A atividade sérica da gama glutamiltranferase diminuiu no D21 quando comparada ao D14, mas não houve diminuição em relação ao D1 e ao D7. Não foram observadas alterações na urinálise e no exame gastroscópico. Conclui-se que a administração do firocoxib em equinos é segura uma vez... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The study aimed to evaluate the safety of oral administration of the therapeutic dose of firocoxib for 14 days in healthy horses. Were used 9 horses, 4 males and 5 females, with a mean weight of 405 ± 31 kg and an average age 11 ± 3 years who received once a day orally 0.1 mg/kg firocoxib. CBC, evaluation of coagulation parameters and serum biochemical and urinalysis were performed before the initiation of treatment (D1) after 7 and 14 days of treatment (D7 and D14) and 7 days after end of treatment (D21). Gastroscopic examination was conducted 1 day prior to initiation of treatment (D0) and two days after the last data collection. The number of leukocytes decreased in evaluating the relative D14 to D1, returning to baseline at D21-7 days after end of treatment. The hemoglobin concentration increased during times D14 and D21 in relation to the D1. The plasma concentration of fibrinogen increased when compared to D7 D21 and D14. The activated partial thromboplastin time and prothrombin time increased at D7 and D14 and D21 compared the averages from the average of D1. Platelet count decreased in assessments in D7, D14 and D21 compared to D0 moment. Serum activity of aspartate aminotranferase increased in D14 compared to D1. The serum alkaline phosphatase activity increased in times D7 and D14 compared to D1. The concentration of urea has decreased compared to the D14 D1. Creatinine remained stable during treatment but showed a decrease in D21 compared to D1, D7 and D14. Serum activity of gamma glutamyltranferase decreased when compared to the D21 D14, but no decrease from D1 and D7. No changes were observed in the gastroscopic examination and urinalysis. It is concluded that administration of firocoxib is safe in horses since it was not able to promote the appearance of adverse effects, allowing... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARCELO DO NASCIMENTO capitulos.pdf: 46847 bytes, checksum: 9184c68b4afbd4f8c18e081f4c9274be (MD5) Previous issue date: 2009-06-15 / In the field of a research line that seeks the planning, the synthesis and the pharmacologycal evaluation of new candidates to prototypes of anti-inflammatory drugs, we will describe in this project the planning of derived new pyrazolics (LQFM 002-003), originally drawn starting from the nerolidilcatecol (24) and arylsulfonilpiperazines, (25) that present profile inhibition of the enzyme sPLA2. The compounds (E)-N-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-1,3-dimethtyl-1-H-pyrazol-5-amine (LQFM 002) and (E)-N-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-1,3-dimethyl-4-((4-methylpiperazin-1-il) methyl)-1H-pyrazol-5-amine (LQFM 003), were submitted to pharmacologycal rehearsals in vitro, seeking to evaluate the enzymatic inhibition activity of the sPLA2. For the prototype (LQFM 002) the inhibition halos were 14,43 ± 6,28%, 16,68 ± 2,45%, 23,61 ± 2,62%, 37,06 ± 3,25%, in the doses of 250, 500, 1000 and 2000 &#956;g/mL respectively. For the compound (LQFM 003), the halos were 1,85 ± 1,38%, 9,29 ± 3,33%, 7,82 ± 3,32%, 13,21 ± 3,22%, respectively. Subsequently the rehearsal in vivo was accomplished to evaluate the profile of cellular migration. Being also analyzed the concentration of plasmatic protein by the methodology of the Evans of blue once the inflammatory process was induced. The compound (LQFM 002) presented inhibition on cellular migration of 50,46 ± 14,34% in the peritonit test, 68,7 ± 2,65% in the pleurisy test and reduction of 40,1 ± 6,40% of the plasmatics proteins for the method of coloration of the Evans of blue. The compound (LQFM 003) presented 25,89 ± 5,39% inhibition, in the doses of 50 mg/Kg, characterizing, significant anti-inflammatory profile for the prototype (LQFM 002). Parallel to the pharmacologycal synthetic work and, we carried out theoretical studies through the application of molecular dynamics. The parameters of the enzyme sPLA2 was more effective through the applications of the water box's, once the smaller state energy observed was of -175000kcal/mol. At the end of this project, we can conclude that the structural planning applied in the project was validated through the applications of the pharmacologycal rehearsals, once both molecules were recognized by the enzyme sPLA2 and they presented anti-inflammatory activity in the rehearsal of cellular migration. In addition, the applied synthetic methodology for obtaining of the prototypes pyrazolics (LQFM 002-003) studied was satisfatory. / No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios, descreveremos neste trabalho o planejamento de novos derivados pirazólicos (LQFM 002-003), originalmente desenhados a partir do nerolidilcatecol (24) e arilsulfonilpiperazínicos (25), que apresentam perfil inibitório da enzima sPLA2. Os compostos (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil)-1,3-dimetil-1-H-pirazol-5-amina (LQFM 002) e (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil)-1,3-dimetil-4-((4-metilpiperazina-1-il) metil)-1H-pirazol-5-amina (LQFM 003), foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro, visando avaliar a atividade de inibição enzimática da sPLA2. Para o protótipo LQFM 002 os halos de inibição foram 14,43 ± 6,28%, 16,68 ± 2,45 %, 23,61 ± 2,62 %, 37,06 ± 3,25 %, nas doses de 250, 500, 1000 e 2000 &#956;g/mL respectivamente. Para o composto LQFM 003, os halos foram 1,85 ± 1,38 %, 9,29 ± 3,33 %, 7,82 ± 3,32 %, 13,21 ± 3,22 %, respectivamente. Posteriormente foram realizados os ensaios in vivo o qual avalia o perfil de migração celular para cavidade peritoneal e pleural. Sendo também analisada a concentração de proteína plasmática pela metodologia do azul de Evans quando induzido o processo inflamatório. O composto LQFM 002 apresentou inibição sobre a migração celular de 50,46 ± 14,34 % no teste de peritonite, 68,7 ± 2,65 % no teste de pleurisia e redução de 40,1 ± 6,40 % das proteínas plasmáticas pelo método de coloração do azul de Evans. O composto LQFM 003 apresentou inibição de 25,89 ± 5,39%, nas doses de 50 mg/Kg, caracterizando, desta forma, perfil anti-inflamatório significativo para o protótipo (LQFM 002). Paralelamente ao trabalho sintético e farmacológico, foi realizado estudos teóricos através do emprego de dinâmica molecular. A parametrização da enzima sPLA2 foi mais efetiva através do emprego de caixa de água, uma vez que o estado de menor energia observado foi de -175000kcal/mol. Ao término deste trabalho, podemos concluir que o planejamento estrutural empregado no mesmo foi validado através dos ensaios farmacológicos empregados, uma vez que ambas as moléculas foram reconhecidas pela enzima sPLA2 e apresentaram atividade anti-inflamatória no ensaio de migração celular. Ademais, a metodologia sintética empregada se mostrou satisfatória para a obtenção dos protótipos pirazólicos (LQFM 002 - 003) estudados.

Orientador: Cristiane Damas Gil / Coorientador: Sonia Maria Oliani / Banca: Ricardo Luiz Smith / Banca: Patrícia Maluf Cury / Resumo: A conjuntivite alérgica (CA) representa uma doença complexa do sistema imune envolvendo desgranulação dos mastócitos na conjuntiva e liberação de mediadores que provocam o influxo de células inflamatórias nessa membrana mucosa. Entre os mediadores anti-inflamatórios, destacamos a proteína galectina-1 (Gal-1) capaz de controlar o processo de transmigração dos leucócitos, liberação de citocinas e desgranulação de mastócitos. Contudo, seu papel nas inflamações oculares tem sido pouco estudado. Nos dias 0 e 7, camundongos machos Balb/c receberam a administração via subcutânea de ovalbumina (OVA; 5μg) e, nos dias 14, 15 e 16 foram desafiados com OVA (250μg) por instilação direta no saco conjuntival. Para os tratamentos farmacológicos (dias 14-16), foram administrados intraperitonealmente Gal-1 recombinante (rGal-1; 0,3 μg/animal) ou dexametasona (Dex; 1 mg/kg). O escore clínico foi realizado 20 minutos após o desafio. Após 4 e 24 horas do último desafio, os animais foram sacrificados e as análises realizadas por meio de: histopatologia e quantificação de células inflamatórias na conjuntiva bulbar e sangue; dosagem dos níveis de IgE anti OVA no plasma pela técnica de ELISA; dosagens das citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-α e IFN-γ) e quimiocinas (RANTES, MCP-1 e eotaxina) nos olhos, fluido lacrimal e linfonodos, por meio de painel multiplex e, imuno-histoquímica para detectar a expressão da Gal-1 na conjuntiva. A CA foi caracterizada pelo aumento significante do escore, principaelmnte no 16º dia (5,7 ± 0,3; P < 0,001) comparado ao controle (2.6±0.6), seguido de nível elevado de IgE anti-OVA após 4 e 24h. Os tratamentos farmacológicos com rGal-1 (1,2 ± 0,5; P <0,001) e Dex (3,0 ± 0,2; P < 0,05) diminuíram os sinais clínicos, e rGal-1 reduziu o nível de IgE anti-OVA (28,6 ± 6,3; P < 0,05), comparado ao grupo CA (70 ± 12,8A). As análises histopatológicas e quantitativas de células... / Abstract: Allergic conjunctivitis (AC) is a complex disease of the immune system which includes mast cell degranulation in the conjunctiva and release of mediators that trigger inflammatory cell infiltration in this mucous membrane. Among the anti-inflammatory mediators, we highlight the protein galectin-1 (Gal-1) which regulates the process of leukocyte transmigration, release of cytokines and mast cell degranulation. However, its role in ocular inflammation has been little studied. BALB/c male mice were sensitized subcutaneously with 5μg of ovalbumin (OVA) on days 0 and 7 and challenged by eye drops containing OVA (250 μg) once daily (days 14, 15 and 16). For pharmacological treatment (days 14-16) animals received intraperitoneally recombinant Gal-1 (rGal-1; 0.3 μg /animal) or dexamethasone (Dex; 1 mg/kg). The clinical score was performed twenty minutes after OVA challenge (days14-16). After 4 and 24 hours of last OVA challenge, the animals were sacrificed and the followed analyses were performed: histopathology and quantification of inflammatory cells in the bulbar conjunctiva and blood; plasma anti-OVA IgE levels by ELISA; cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-α and IFN-γ) and chemokines (RANTES, MCP- 1 and eotaxin) levels in the eyes, lacrimal fluid and lymph nodes by multiplex panel; and immunohistochemistry to detect Gal-1 expression in the conjunctiva. The CA was characterized by a significant increase in the score, especially on the 16th day (5.7 ± 0.3, P < 0.001)compared with controls (2.6 ± 0.6), followed by high anti-OVA IgE levels after 4 and 24h. Pharmacological treatments with rGal - 1(1.2 ± 0.5, P < 0.001) and Dex (3.0 ± 0.2, P < 0.05) decreased the clinical signs and rGal -1 reduced anti-IgE OVA levels(28.6 ± 6.3, P < 0.05), compared to the CA group (70 ± 12.8). Histopathological and quantitative analysis of inflammatory cellspresented a significant increase of mast cells,intravascular and transmigrated ... / Mestre