Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-17T17:56:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T16:53:59Z : No. of bitstreams: 1 170620.pdf: 2039583 bytes, checksum: c3d74098f2700287f5946ceca3348a1d (MD5) / Esse estudo avaliou a atividade do tipo antidepressiva do extrato aquoso (EA) e de duas frações semipurificadas, fração butanólica (Fbut) e fração aquosa (Faq) da Cecropia glazioui Sneth, conhecida popularmente como embaúba. Para isso foi usado o modelo experimental da natação forçada (NF) em ratos. Nossos dados mostram que o EA (0,125 - 1,0 g/kg v.o) reduz de forma dose-dependente a imobilidade na NF, sendo este efeito potencializado após tratamento repetido (6 dias). O mesmo perfil de atividade foi encontrado após administração da Fbut, porém não da Faq, sugerindo que o princípio biologicamente ativo no teste da NF está presente na Fbut. Também foi observado que o tratamento repetido com o EA e a Fbut eleva os níveis de serotonina e noradrenalina hipocampais. Nossos resultados indicam que o EA de C. glazioui apresenta uma atividade do tipo antidepressiva, sendo esta conservada na Fbut. Esta atividade parece estar relacionada às alterações nos níveis de monoaminas hipocampais induzidas pelo tratamento com C. glazioui, mas o mecanismo de ação responsável por essa atividade permanece a ser esclarecido.

MENEZES, Carlos Eduardo de Souza. Alterações cognitivas e neuroquímicas pelo uso crônico de manoterapia e terapia combinada de antidepressivos em ratos. 2012. 87 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-07-15T11:58:21Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_cesmenezes.pdf: 1024421 bytes, checksum: e1c2696d7fdeee6da5055e48a7aac94b (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-07-16T14:17:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_cesmenezes.pdf: 1024421 bytes, checksum: e1c2696d7fdeee6da5055e48a7aac94b (MD5) / Made available in DSpace on 2013-07-16T14:17:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_cesmenezes.pdf: 1024421 bytes, checksum: e1c2696d7fdeee6da5055e48a7aac94b (MD5) Previous issue date: 2012 / Depression is a chronic and recurrent psychopathological condition, with obvious socio-occupational injury and quality of life in both the acute and long term. Depression is caused by afunctional deficit of monoamines in their signaling pathways (serotoninergic, dopaminergic, noradrenergic) in certain parts of the brain. Although there are various forms of clinical treatment of mood disorders such as psychotherapy, antidepressants, ECT and TMS, the prescription of antidepressant drugs is the main form of management of calls endogenous depressions. The functional modulation of neurochemical transmission paths can interfere with the processing performance of cognitive functions like memory. Objective: Our study sought to investigate the possible changes in different types and stages of memory caused by chronic use of antidepressants from different managements; monotherapy and combination therapy. Methods: We use this research to chronic administration of three antidepressant drugs and their associations (paroxetine, venlafaxine and bupropion) widely used in clinical practice. To evaluate the performance mnemonic to use behavioral models predictive of mice with eigen value memory (radial maze, passive avoidance) and exploratory activity (open field). They measured levels of BDNF and AChE in the hippocampus of rats in groups of antidepressant users. Results: Radial Maze - acquisition phase: the Venlaf group (11 ±4.85), associated with Venlaf Parox (10,88±5,30) associated with Buprop and Venlaf (11 ± 3.85) showed a number of training trials significantly higher compared to that of the control group (5.11± 1.36), while groups with Parox (4, 14 ± 2.19), Buprop (7.1 ± 3.66) associated with Parox alone and Buprop (4.75 ± 1.75) showed no change in the number of significant attempts. Radial Maze - MC: Venlaf groups (2.16 ±1.47) associated with Venlaf Parox (2.85 ± 1.35) associated with Buprop and Venlaf (2.62 ± 1.76) showed no significant changes compared to the user group of saline (2.25 ± 1.58) while users of antidepressants Parox (3.11 ± 1.69), Buprop (4.9± 2.99) associated with Buprop and Parox (4.12 ± 2.58) had significantly (p <0.001) greater errors in the control group (2.25 ± 1.58). Radial Maze – ML: Venlaf users groups (4.5 ± 1.64), Buprop (4 ± 2.3) associated with Buprop and Venlaf (2.87 ± 1.72) showed no significant than the control group (3.11 ± 1.36),where as the group user Parox (4.4± 1.50) howed a significantly greater errors in the control group (3.11 ± 1 ,36) Venlaf users groups associated with Parox (2.66 ± 0.85) associated with Buprop and Parox (3.12 ± 2.16) had a number of errors significantly lower when compared to the number of errors in Paroxetine (4.4 ± 1.50). Avoidance passive –MC and ML : Parox users groups(218.4 ± 113.1) Buprop (39.57 ± 23.19) and associated with Parox Buprop (300 ± 0.0) showed a significant lag time higher in the control group (270 ± 37.30). ML: Venlaf users groups associated with Parox (218.1 ± 103.6) associated with Buprop and Parox (296.7 ± 8.69) revert the increase in the latency time of the Parox (218,1±103,6) and caused a significant decrease the time spent in the compartment of the mouse course over the same group. Open Field: Parox (20.80 ± 3.85) increased significantly in the control (14.90 ± 3.85) while the user group Buprop associated with Parox (12 ± 2.50) reversed the increase in locomotor activity of the Parox group (20.80 ± 3.85). Conclusions: the test of acquisition show loss of performance in groups o antidepressant users with little selectivity for serotonin reuptake. The MC and ML in visual-spatial skills, we found deficits in groups of antidepressants that potentiate both serotonin action with dopaminergic action. The potentiation of β-adrenergic is associated with increased level of alertness and improves the performance of establishment and consolidation of MC and ML. / Depressão é uma condição psicopatológica crônica e recorrente, com evidentes prejuízos sócio-ocupacionais e de qualidade de vida, tanto na fase aguda quanto no longo prazo. A depressão é causada por um déficit funcional das monoaminas nas suas vias transmissoras (serotoninérgicas, noradrenérgica e dopaminérgicas) em certos locais do cérebro. Apesar de existirem diversas formas de tratamento clínico desse transtorno do humor como: psicoterapia, antidepressivos, ECT e TMS, a prescrição das drogas antidepressivas representa a principal forma de manejo das chamadas depressões endógenas. A modulação funcional das vias de transmissão neuroquímica pode interferir no desempenho do processamento de funções cognitivas como a memória. Objetivo: Nosso estudo procurou investigar as possíveis alterações em diferentes tipos e fases da memória provocadas pelo uso crônico de diferentes manejos de antidepressivos; monoterapia e terapia combinada. Métodos: Utilizamos nessa pesquisa a administração crônica de três drogas antidepressivas e suas associações (Paroxetina, Venlafaxina e Bupropiona) de largo uso na prática clínica. Para avaliação do desempenho mnemônico utilizamos modelos comportamentais para ratos com alto valor preditivo para memória (labirinto radial, esquiva passiva) e para atividade exploratória (campo aberto). Foram medidos os níveis de BDNF e a atividade enzimática da AChE do hipocampo dos grupos de ratos usuários de antidepressivos. Resultados: No Labirinto Radial – fase de aquisição: os grupos Venlaf (11±4,85), Venlaf+Parox (10,88±5,30) e Venlaf + Buprop (11±3,85) apresentaram número de tentativas de treinos significativamente maior comparado ao desempenho dos animais do grupo controle (5,11±1,36), enquanto os grupos com Parox (4,14±2,19), Buprop (7,1±3,66) sozinha e Parox + Bup (4,75±1,75) não apresentaram alterações do número de tentativas significantes. Labirinto Radial – MC: os grupos Venlaf (2,16±1,47), Venlaf+Parox (2,85±1,35) e Venla + Bup (2,62±1,76) não apresentaram alterações significantes em comparação ao grupo usuário da solução salina (2,25±1,58), enquanto que os usuários dos antidepressivos Parox (3,11±1,69), Bup (4,9±2,99) e Parox + Bup (4,12±2,58) apresentaram um número significativamente (p<0,001) maior de erros em relação ao grupo controle (2,25±1,58). Labirinto Radial – ML: grupos usuários de Venla (4,5±1,64), Buprop (4±2,3) e Venlaf+ Bup (2,87±1,72) não apresentaram alterações significativamente diferente do grupo controle (3.11±1,36), enquanto que o grupo usuário de Parox (4,4±1,50) apresentou um número significativamente maior de erros em relação ao grupo controle (3.11±1,36). Os grupos usuários de Venlaf + Parox (2,66±0,85) e Parox+Buprop (3,12±2,16) apresentaram um número de erros significativamente menor quando comparados ao número de erros na Parox (4,4±1,50). Esquiva Passiva – MC e ML:os grupos usuários de Parox (218,4±113,1), Bup (39,57±23,19) e Parox+Buprop (300±0,0) apresentaram um tempo de latência significativamente (p<0,001) maior em relação ao grupo controle (270±37,30). ML: os grupos usuários de Venlaf+Parox (218,1±103,6) e Parox+ Bup (296,7±8,69) reverteram o aumento do tempo de latência do grupo de Parox (218,1±103,6) e causou uma diminuição significativa (p<0,001) do tempo de permanência do rato no compartimento claro em relação ao mesmo grupo. Campo Aberto – N0 cruzamentos: Parox (20,80±3,85) apresentou um aumento significativo do número de cruzamentos em relação ao grupo controle (14,90±3,85), enquanto que o grupo usuário de Parox+Buprop (12±2,50) reverteu o aumento da atividade locomotora do grupo da Parox (20,80±3,85). Conclusões: no teste de aquisição houve prejuízo de desempenho nos grupos usuários de antidepressivos com pouca seletividade para recaptação de serotonina. O desempenho da MC e ML, em habilidades visuo-espaciais, obtivemos déficits nos grupos de antidepressivos que potencializam tanto a ação serotoninérgica, com a ação dopaminérgica. A potencialização β-adrenérgica induziu uma melhora do desempenho da formação e consolidação da MC e ML.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-17T06:10:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2016-01-08T23:22:07Z : No. of bitstreams: 1 137815.pdf: 2083284 bytes, checksum: 3f58632f3a19357358d5f07e0361bff2 (MD5)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-20T03:13:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335066.pdf: 2052164 bytes, checksum: 107c81948c2e569bfa76b691d0935deb (MD5) Previous issue date: 2015 / A depressão é uma doença crônica e recorrente, altamente prevalente e responsável por considerável perda de produtividade e qualidade de vida, que pode apresentar comorbidade com os transtornos de ansiedade. O tratamento disponível para estas doenças apresenta várias limitações, o que tem levado à investigação de novas estratégias terapêuticas. O ácido ursólico (AU) é um triterpenóide pentacíclico encontrado em diferentes plantas medicinais que possuem efeito tipo-antidepressivo em testes comportamentais como o teste de suspensão pela cauda (TSC) e o teste do nado forçado. Este trabalho avalia em camundongos: (i) os sistemas de neurotransmissores relacionado ao efeito tipo-antidepressivo do AU no TSC; (ii) os efeitos da administração repetida por 7 dias com AU (0,1 mg/kg, p.o.) em um modelo de comportamento tipo-depressivo induzido pelo estresse crônico imprevisível (ECI); (iii) os efeitos da administração repetida por 7 dias com AU em um modelo de comportamento tipo-depressivo induzido pela administração repetida por 21 dias com corticosterona (CORT) 20 mg/kg, p.o.; (iv) o efeito ansiolítico do AU em diferentes testes comportamentais. Os resultados obtidos foram: (i) a pré-administração de PCPA (100 mg/kg, i.p., 4 dias), um inibidor da síntese de serotonina, assim como de AMPT (100 mg/kg, i.p.), um inibidor da síntese de norepinefrina e dopamina, foram capazes de prevenir o efeito tipo-antidepressivo do AU (0,1 mg/kg, p.o.) no TSC. A administração conjunta de doses sub-efetivas de AU (0,001 mg/kg, p.o.) com fluoxetina (5 mg/kg, p.o.), inibidor seletivo da recaptação de serotonina, e com reboxetina (2 mg/kg, p.o.), inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina, produziu uma resposta antidepressiva não alcançada pelo tratamento com somente um dos compostos. Nenhum dos tratamentos afetou a atividade locomotora no teste do campo aberto (TCA). Este conjunto de resultados sugere o envolvimento dos sistemas serotonérgico e noradrenérgico no efeito tipo-antidepressivo do AU. Ainda, o tratamento com doses sub-efetivas de cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) ou MK-801 (0,001 mg/kg, p.o.), antagonistas de receptores NMDA, em conjunto com AU (0,001 mg/kg, p.o.), não causou efeito tipo-antidepressivo no TSC. Os tratamentos com NMDA (0,1 pmol/camundongo, i.c.v.), agonista de receptores NMDA, e com naloxona (1 mg/kg, i.p.), um antagonista não seletivo de receptores opióides, não preveniram o efeito tipo-antidepressivo do AU no TSC. Estes resultados indicam que o efeito tipo-antidepressivo do AU possivelmente não seja mediado pelo sistema opióide ou por uma modulação dos receptores NMDA. (ii) o tratamento repetido com AU preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo ECI avaliado no TSC e no teste de borrifagem de sacarose. Ainda preveniu o aumento no RNAm da proteína pró-apoptótica Bax e a diminuição da razão Bcl-2/Bax no hipocampo induzidas pelo modelo; (iii) o tratamento repetido com AU preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo protocolo CORT no TSC e teste de consumo de sacarose, e tipo-ansioso no TCA, assim como preveniu a diminuição dos níveis de BDNF no córtex pré-frontal dos camundongos submetidos a este protocolo; (iv) A administração aguda de AU (10 mg/kg, p.o.) mostrou efeito tipo-ansiolítico no TCA e no teste do labirinto em cruz elevado, mas não na caixa claro-escuro e no teste de esconder esferas. Em conjunto, os resultados encontrados indicam que o AU apresenta efeito tipo-antidepressivo dependente, ao menos em parte, da participação do sistema monoaminérgico, associado à modulação de Bcl-2, Bax e BDNF, e também apresenta efeito tipo-ansiolítico em camundongos. Desta forma, os resultados sugerem que o AU poderá vir a se constituir em uma estratégia terapêutica para o tratamento da depressão e ansiedade, indicando a necessidade de estudos futuros neste sentido.<br> / Abstract : Depression is a chronic, recurrent and highly prevalent disorder, responsible for a considerable loss of productivity and quality of life. This psychiatric disorder is often comorbid with anxiety disorders. The available treatment for these diseases has several drawbacks, which has led to the investigation of new therapeutic strategies. Ursolic acid (UA) is a pentacyclic triterpenoid found in several medicinal plants that have antidepressant-like effect in behavioral tests such as the tail suspension test (TST) and forced swimming test (FST). This study investigates in mice: (i) the neurotransmitter systems involved in the UA antidepressant-like effect in the TST; (ii) the effects of repeated administration for 7 days with UA (0.1 mg / kg, p.o.) in an animal model of depression induced by chronic unpredictable stress (CUS); (iii) the effects of repeated administration for 7 days with UA in an animal model of depression induced by the repeated administration for 21 days with corticosterone (CORT) 20 mg/kg, p.o.; (iv) the anxiolytic-like effect of UA in different behavioral tests. The following results were obtained: (i) pre-administrations of PCPA (100 mg/kg, i.p.), an inhibitor of serotonin synthesis, as well as AMPT, an inhibitor norepinephrine and dopamine synthesis, were able to prevent the effect antidepressant-like effect of UA (0.1 mg/kg, p.o.) in the TST. Co-administration of sub-effective doses of UA (0.001 mg/kg, p.o.) with fluoxetine (5 mg/kg, p.o.), a selective serotonin reuptake inhibitor, and reboxetine (2 mg/kg, p.o.), a selective norepinephrine reuptake inhibitor, produced an antidepressant response not achieved by treatment with only one of the compounds. None of the treatments altered locomotor activity of mice in the open-field test (OFT). This set of results suggests the involvement of serotonergic and noradrenergic systems in the antidepressant-like effect of UA. Furthermore, treatment with sub-effective doses of ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) or MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), NMDA receptor antagonists, in combination with UA (0.001 mg/kg, p.o.), did not cause an antidepressant-like effect in the TST. The treatments with NMDA (0.1 pmol/mouse, i.c.v.), an NMDA receptor agonist, and naloxone (1 mg/kg, i.p.), a non-selective opioid receptor antagonist, did not prevent the antidepressant-like effect of UA in the TST. These results indicate that the antidepressant-like effect of UA is likely not mediated by opioid system or NMDA receptor modulation. (ii) Repeated treatment with UA prevented the depressive-like behavior induced by CUS evaluated in the TST and Splash Test and also prevented the increased gene expression (mRNA) of the pro-apoptotic protein Bax and the decreased Bcl-2/Bax ratio induced by CUS; (iii) the repeated UA treatment prevented the CORT-induced depressive-like behavior assessed in the TST and sucrose consumption test, and the anxiolytic-like behavior in the open-field test. Moreover, UA treatment prevented the decrease in BDNF levels in the prefrontal cortex of mice subjected to this protocol; (iv) Acute administration of UA (10 mg/kg, p.o.) elicited anxiolytic-like effect in the OFT and in the elevated plus-maze test, but not in the light-dark box and marble burying test. Taken together, the results indicate that UA has antidepressant-like effect dependent on, at least in part, the participation of the monoaminergic systems and Bcl-2, Bax and BDNF modulation. It also exhibits anxiolytic-like effect in mice. Therefore, altogether the results suggest that UA may be a novel therapeutic strategy for the treatment of depression and anxiety, indicating the need for further research dealing with this issue.

CARVALHO, Rosimary de Sousa. Efeitos da venlafaxina e da vitamina E na periodontite experimental induzida por ligadura em ratos. Avaliação do estado de ansiedade, depressão e perda óssea alveolar. 2010. 133 f. Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Fortaleza-CE, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-10-06T15:39:41Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_rscarvalho.pdf: 2805834 bytes, checksum: b3ead7c192af655f226ea4eb9974d4ed (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-10-07T16:35:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_rscarvalho.pdf: 2805834 bytes, checksum: b3ead7c192af655f226ea4eb9974d4ed (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-07T16:35:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_rscarvalho.pdf: 2805834 bytes, checksum: b3ead7c192af655f226ea4eb9974d4ed (MD5) Previous issue date: 2010 / The periodontal disease is described as an inflammatory/imunological disease of multifactorial nature that results from an interaction between pathogenic microorganisms and host defense, whose development can be modified by local factors, systemic diseases or genetic factors. Psychosocial events such as stress, anxiety and depression, are few factors which can contribute for the aggravation of the clinical prognostic of many illnesses, including the chronic periodontitis, once it causes an immunological disequilibrium, being able to increase directly the production of proinflammatory cytokines. Oxidative stress has also been related to PD and depression, because of the damages caused to the cellular structures and for compromising the immunological competence. In order to have a greater insight, the present study evaluated the effects of venlafaxine, an antidepressant, and of vitamin E, a known antioxidant, in rat model of ligature-induced experimental periodontitis (EP). The state of anxiety, depression and alveolar bone loss were assessed. Wistar Rats (180-220g) were divided into ten groups: false-operated (SO); EP (vehicle-water); SO and EP + venlafaxine (10 mg/kg e 50 mg/kg); SO and EP (vehicle-oil); SO and EP + vitamin E (500 mg/kg). EP was induced by the insertion of a nylon wire 3.0, around the second upper left molar which remained there for 11 days. Venlafaxine (10 and 50 mg/kg) and vitamin E (500 mg/kg) were administered daily, orally, during 9 days. The behavioral evaluation was made in the 10th day of EP induction by tests of labyrinth in high cross (anxiety) and of immobility in forced swim (depression). The animals were killed by cervical dislocation on day-11 and their jaws removed, for later evaluations. The morphometric analysis showed that the animals submitted to the EP had significant alveolar bone loss (ABL, p<0.001) when compared to the false-operated ones (SO). Venlafaxine (10 mg/kg) attenuated ABL, but it was not statistically significant; on the other hand, it was observed a greater ABL in the group of animals submitted to EP and treated with venlafaxine (50 mg/kg). The histopathological analysis showed in the group submitted to the EP and treated with vehicle (water), significant mononuclear infiltrate (lymphocytes and macrophages), reabsorption of alveolar process (with only bone fragment left) and cement destruction score of 2 (2-3). The group submitted to the EP and treated with venlafaxine (10 mg/kg) also showed similar alterations of the alveolar bone and cementum, with a score of 2 (1-3), otherwise there was no statistical difference. The group SO showed a small or negligible inflammatory infiltrate, score 0 (0-0). Oxidative stress was also the object of evaluation in this study. Increased lipid peroxidation (TBARS) was evident in the group submitted to EP. Venlafaxine (10 mg/kg) reverted it, showing an antioxidant role. Immuno-histochemmical tests were performed (TNF-α and iNOS) in the gingival and periodontal tissues of the animals revealed an increased immunoreactivity scores in the group of animals submitted to EP, compared to SO group. Venlaflaxine treatment did not reduce these scores. Morphometric analysis of the jaws from EP rats treated with vitamin E (500mg/kg) showed no protection from ABL, when compared to EP controls. The histopathological analysis showed less mononuclear infiltrate in the group submitted to the EP and treated with vitamin E, score 2(0-3) when compared with the group EP, 3 (2-3). The oxidant stress evaluation through the measurement of lipid peroxidation (TBARS) and the activity of the enzyme superoxide dismutase (SOD) showed a significant increase in the concentration of MDA (µM) as well as SOD in animals on EP. Treatment with vitamin E (500 mg/kg) prevented the lipid peroxidation (p<0.05), and also showed a small decrease in SOD activity. The evaluation for TNF-α and iNOS immunoreactivities, EP rats showed an increased immunoreactivity scores for both TNF-α and iNOS, treatment with vitamin E reduced the immunoscores for iNOS only. The behavioral evaluation demonstrated that EP was not associated with anxiety or depression. As regards to body weight changes, rats on EP gained less body weights in the first days of induction of EP. Venlafaxine and vitamin E treatments did not change these results. These data allow us to conclude that venlafaxine as well as vitamin E treatments do not prevent ABL. Venlafaxine (IRSNs) is susceeptible to exarcerbate the ABL in EP when used in high dose. Attention should also be given to the indiscriminate use of antioxidants. The use of vitamin E showed anxiogenic effect. / A doença periodontal (DP) é descrita como enfermidade inflamatório-imunológica de natureza multifatorial, resultante da interação de microorganismos patogênicos e defesa do hospedeiro, cujo desenvolvimento pode ser modificado por fatores locais, doenças sistêmicas ou fatores genéticos. Eventos psicossociais como o estresse, ansiedade e depressão, citam-se como fatores que podem contribuir para o agravamento do prognóstico clínico de várias doenças, inclusive a periodontite crônica (PC), por causar desequilíbrio imunológico, podendo diretamente aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias. Estresse oxidativo (EO) também é relacionado à DP e à depressão, por causar danos às estruturas celulares, além de comprometer a competência imunológica. Este estudo avaliou os efeitos da venlafaxina, um antidepressivo, e da vitamina E, um antioxidante, na periodontite experimental induzida por ligadura em ratos (PE). Observaram-se o estado de ansiedade, depressão e a perda óssea alveolar (POA). Foram utilizados Ratos Wistar (180-220g). Os animais foram divididos em dez grupos: falso-operado (FO); EP (veículo-água); FO e PE + venlafaxina (10 mg/kg e 50 mg/kg); FO e PE (veículo-óleo); FO e PE + vitamina E 500 mg/kg. A PE foi induzida pela inserção de um fio de sutura de náilon 3.0, em torno do segundo molar superior esquerdo, o qual permaneceu por 11 dias. A venlafaxina (10 e 50 mg/kg) e a vitamina E (500 mg/kg) foram administradas diariamente, por via oral, gavagem) durante nove dias. A avaliação comportamental foi realizada no 10° dia da indução da PE pelos testes de labirinto em cruz elevado (ansiedade) e do nado forçado (depressão). Os animais foram mortos por deslocamento cervical no 11° dia da indução da PE e suas maxilas removidas, para avaliações posteriores. A análise morfométrica mostrou que os animais submetidos à PE tiveram POA significativa (p<0,001) comparado aos falso-operados (FO). A venlafaxina (10 mg/kg)) diminuiu a POA, mas não estatisticamente significativa, por outro lado, verificou-se maior POA no grupo de animais submetidos à PE e tratados com venlafaxina (50 mg/kg). A análise histopatológica mostrou no grupo submetido à PE e tratado com veículo (água) infiltração mononuclear acentuada (linfócitos e macrófagos) reabsorção do processo alveolar (restando apenas fragmento ósseo) e destruição do cemento, escore 2 (2-3). O grupo submetido à PE e tratado com venlafaxina (10 mg/kg) mostrou também alteração do osso alveolar e cemento, escore 2 (1-3), entretanto, não houve diferença estatística. O grupo FO apresentou pequeno infiltrado inflamatório, escore 0 (0-0). Estresse oxidativo também foi objeto de estudo nesta pesquisa. A peroxidação lípidica (TBARS) mostrou-se aumentada no grupo de animais submetido à PE. A venlafaxina (10 mg/kg) inibiu esse aumento, demonstrando papel antioxidante. Foram realizados ensaios de imuno-histoquímica (TNF-α e iNOS) nos tecidos gengival e periodontal dos animais. Observou-se aumento da imunomarcacão de ambos nos tecidos periodontais dos animais submetidos à PE, comparado ao grupo FO. O tratamento com venlafaxina não inibiu essa marcação. Os resultados envolvendo o tratamento com a vitamina E (500 mg/kg) mostraram na análise morfométrica das maxilas dos animais submetidos à PE e tratados com vitamina E que não houve proteção quanto a POA, quando comparado ao grupo submetido à PE (p>0,05). A análise histopatológica mostrou infiltrado mononuclear menos acentuado no grupo submetido à PE e tratado com vitamina E, escore 2 (0-3) comparado ao grupo PE, 3 (2-3). A avaliação oxidativa foi observada mediante mensuração da peroxidação lipídica (TBARS) e da atividade da enzima superóxido dismutase (SOD). Os animais submetidos à PE apresentaram aumento significativo na concentração de MDA (µM). O tratamento com vitamina E (500 mg/kg) inibiu esse efeito (p< 0,05). Em relação à SOD, observou-se um decréscimo da atividade nos animais submetidos à PE e tratados com vitamina E. A avaliação para TNF-α e iNOS mostrou que a PE aumentou a imunomarcação de ambos; o tratamento com vitamina E diminuiu a imunomarcacão para iNOS. A avaliação comportamental mostrou que a PE não estava associada a ansiedade ou depressão. Nos animais submetidos à PE houve perda de massa corpórea nos primeiros dias da indução da PE. Os tratamentos com venlafaxina e vitamina E não alteraram esse resultado. A venlafaxina e a vitamina E não foram capazes de inibir a POA. Além disso, a venlafaxina (IRSNs) é suscetível de agravar a POA na PE, quando usada em dose mais elevada. Atenção, também, deve ser dada para o uso indiscriminado de antioxidantes. O uso de vitamina E demonstrou efeito ansiogênico.

TEIXEIRA, Caroline Porto Leite. Efeito antidepressivo da riparina II : investigação do mecanismo de ação através das alterações comportamentais, neuroquímicas e do estresse oxidativo. 2013. 175 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-07T13:18:34Z No. of bitstreams: 1 2013_tese_cplteixeira.pdf: 3445247 bytes, checksum: 9ae4095e71a77dd447aa976f80a3c350 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-07T13:20:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_tese_cplteixeira.pdf: 3445247 bytes, checksum: 9ae4095e71a77dd447aa976f80a3c350 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-07T13:20:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_tese_cplteixeira.pdf: 3445247 bytes, checksum: 9ae4095e71a77dd447aa976f80a3c350 (MD5) Previous issue date: 2013 / Depression is a disabling and recurrent disease whose clinical treatment is related to modulations in monoaminergic systems in various brain areas. Riparina II (ripII), alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, has shown previously antidepressant-like effects in animal behavioral models. Thus, in order to investigate the potential antidepressant ripII, behavioral experiments were performed as the forced swim, tail suspension and open field tests. To assess the involvement of monoaminergic system, animals were pretreated with specific antagonists to 5-HT1A-, 5-HT2A/2C-, and 5-HT3-serotonin (5-HT) receptors, to D1- and D2-dopamine (DA) receptors and to 1- and 2-noradrenaline (NA) receptors in the forced swimming test. Furthermore, animals pretreated with ripII and submitted to the forced swim test had their brain areas such as hippocampus, striatum and prefrontal cortex removed for detection of monoamine levels in HPLC electrochemical or to carry out the experiments of oxidative stress. In the oxidative stress assays we investigated enzymatic activities of superoxide dismutase, measured the levels of reduced glutathione (GSH) and nitrite/nitrate, and lipid peroxidation degree. RipII was acutely administered orally at a dose of 50 mg/kg in all tests. The results showed that ripII presented antidepressant effect on the forced swim and tail suspension tests suggesting that this effect is specific, since the animals showed no changes in locomotor activity in open field test. In the evaluation of monoaminergic systems, the results showed that the antagonists SCH23390 (D1), sulpiride (D2), prazosin (1), NAN-190 (5-HT1A) and ondansentron (5-HT3) reversed the immobility time of ripII on the forced swim test suggesting the involvement of these receptors for the antidepressant effect of ripII, while no change of this effect in the presence of the antagonists yohimbine (2) and ritanserin (5-HT2A/2C) was observed, suggesting non-participation of these receptors on the drug effect. The prior administration of ripII before the forced swimming, reversed the increased levels of lipid peroxidation and increased levels of GSH in hippocampus, striatum and prefrontal cortex. In conclusion, the study suggests a modulating action exerted by ripII on the functioning of the noradrenergic, dopaminergic and serotonergic levels in the brain, as a mechanism for the antidepressant effect in the forced swimming test, as well as the participation of direct or indirect antioxidant properties of this drug through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress. / A depressão é uma doença recorrente e incapacitante cujo tratamento clínico está relacionado com modulações nos sistemas monoaminérgicos em diversas áreas cerebrais. A riparina II (ripII), alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, apresentou previamente efeito antidepressivo em modelos comportamentais. Dessa forma, objetivando investigar o potencial antidepressivo da ripII, foram realizados experimentos comportamentais como o teste do nado forçado, suspensão da cauda e campo aberto. Para avaliar o envolvimento do sistema monoaminérgico, os animais foram pré-tratados com antagonistas específicos para receptores 5-HT1A, 5-HT2A/2C e 5-HT3 de serotonina (5-HT), D1 e D2 de dopamina (DA) e a1 e a2 de noradrenalina (NA) no teste do nado forçado. Além disso, os animais previamente tratados com ripII e submetidos ao teste do nado forçado tiveram as áreas cerebrais hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal retiradas para detecção dos níveis de monoaminas em HPLC eletroquímico ou para realização dos experimentos de estresse oxidativo, para o qual foram investigadas a atividade enzimática da superóxido dismutase, quantificação dos níveis de glutationa reduzida (GSH) e nitrito/nitrato, além do grau de lipoperoxidação. A ripII foi administrada agudamente, por via oral, na dose de 50 mg/kg, em todos os testes realizados. Os resultados mostraram que a ripII apresentou efeito antidepressivo nos modelos de nado forçado e suspensão da cauda sugerindo que este efeito seja específico, uma vez que os animais não apresentaram alterações na atividade locomotora no teste do campo aberto. Na avaliação dos sistemas monoaminérgicos, os resultados mostraram que os antagonistas SCH23390 (D1), sulpirida (D2), prazosina (a1), NAN-190 (5-HT1A) e ondansentron (5-HT3) reverteram o tempo de imobilidade da ripII no nado forçado sugerindo a participação desses receptores para o efeito antidepressivo da substância, enquanto não houve alteração deste efeito na presença dos antagonistas ioimbina (a2) e ritanserina (5-HT2A/2C) sugerindo a não participação desses receptores no efeito da droga. A administração prévia de ripII, antes do nado forçado, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica, mas aumentou os níveis de GSH em hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal. Em conclusão, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por ripII, sobre o funcionamento dos sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico, em nível central, como mecanismo para o efeito antidepressivo no teste do nado forçado, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessa droga, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-07-25T04:10:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 347086.pdf: 3854750 bytes, checksum: e6af7349d6ed0a5ab753475f5ba612fe (MD5) Previous issue date: 2017 / Diversos compostos com potencial antidepressivo vêm sendo investigados atualmente para o tratamento da depressão. Dentre eles, destaca-se a agmatina, uma amina endógena considerada um neuromodulador no sistema nervoso central (SNC), dotada de propriedades neuroprotetoras. Estudos pré-clínicos demonstraram que essa amina possui efeito tipo-antidepressivo, mas ainda existe a necessidade de se investigar os mecanismos envolvidos nesse efeito. Nesse sentido, um dos objetivos deste estudo foi avaliar a capacidade da agmatina em aumentar a potência de antidepressivos convencionais monoaminérgicos e MK-801, um antagonista de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Foi observado que a agmatina em sua dose sub-efetiva (0,0001 mg/kg, p.o.) foi capaz de potencializar o efeito dos antidepressivos convencionais (duas vezes o efeito da fluoxetina e 10 vezes o efeito da imipramina e bupropiona) e MK-801 (100 vezes), diminuindo o tempo de imobilidade de camundongos no teste de suspensão pela cauda (TSC), o que sugere que ela pode ter uma maior afinidade por receptores NMDA do que por alvos monoaminérgicos. Considerando que o efeito tipo-antidepressivo da agmatina ocorreu em maior escala mediante antagonismo de receptores NMDA, e a existência e importância de um antidepressivo dessa classe que possui ação rápida (cetamina), um segundo objetivo desse estudo foi avaliar vias de sinalização intracelular envolvidas no efeito da agmatina com base nas vias relacionadas com o efeito tipo-antidepressivo rápido da cetamina. Os resultados mostraram que a agmatina exerce seu efeito tipo-antidepressivo no TSC através da modulação de receptores alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiônico (AMPA) e tropomiosina cinase B (Tr?B), da sinalização mediada pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fosfatidilinositol 3 cinase (PI3K), proteína cinase B (Akt), glicogênio sintase cinase 3ß (GSK-3ß), proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), além de ocasionar um rápido aumento do imunoconteúdo de BDNF e das proteínas sinápticas de densidade pós-sináptica de 95KDa (PSD-95) e GluA1 no córtex pré-frontal dos camundongos, de forma semelhante ao que ocorre com a cetamina. Este trabalho também realizou uma análise comparativa dos efeitos da agmatina com os de um antidepressivo convencional monoaminérgico (fluoxetina) e um de ação rápida (cetamina) em modelosde estresse crônico. Camundongos expostos ao estresse crônico imprevisível (ECI) por 14 dias receberam uma dose única por via oral de agmatina (0,1 mg/kg), cetamina (1 mg/kg) ou fluoxetina (10 mg/kg) 24 h antes de serem submetidos ao TSC. Apenas a agmatina e a cetamina foram capazes de reverter o comportamento tipo-depressivo induzido pelo ECI no TSC, mas não houve alteração no comportamento anedônico dos animais em nenhum dos grupos. Além disso, nenhuma alteração foi encontrada no imunoconteúdo de PSD-95, sinapsina 1 e GluA1 nos diferentes grupos experimentais (animais estressados ou não, tratados ou não). Posteriormente, a comparação entre os efeitos da agmatina, cetamina e fluoxetina se deu em um modelo de depressão induzida pela administração crônica de corticosterona (20 mg/kg, p.o., 21 dias). Tanto a agmatina (0,1 mg/kg, p.o.), quanto a cetamina (1 mg/kg, i.p.) reverteram o comportamento tipo-depressivo induzido pelo modelo no TSC. No entanto, de forma similar ao modelo do ECI, o efeito anedônico não foi observado neste protocolo e em nenhum dos grupos experimentais (tanto no teste de borrifagem de sacarose quanto no de consumo de sacarose). Os animais submetidos ao protocolo da corticosterona apresentaram uma redução no peso das glândulas adrenais, mas esse efeito não foi revertido por nenhum dos tratamentos utilizados. Quanto às análises bioquímicas, foi observado que nos animais controle, os tratamentos com agmatina, cetamina ou fluoxetina aumentaram o imunoconteúdo de GluA1 no hipocampo, sem alterar a fosforilação desta proteína (Ser831 e Ser845). Também não foram observadas alterações no imunoconteúdo de PSD-95 e na fosforilação da cinase ribossomal S6 de 70 kDa (p70S6K) nessa mesma estrutura. Além disso, os animais submetidos ao protocolo da corticosterona apresentaram uma diminuição no imunoconteúdo de sinapsina, efeito que foi revertido apenas pelo tratamento com fluoxetina. Em conjunto, os resultados fornecem evidências de que a agmatina possui um mecanismo de ação similar ao da cetamina quanto às vias de sinalização intracelular, bem como a capacidade de reverter, com uma única administração, o comportamento tipo-depressivo induzido por modelos de estresse crônico. Esses resultados sugerem que essa amina endógena pode ser um agente promissor para o tratamento da depressão.<br> / Abstract : Several compounds with antidepressant potential have been investigated for the treatment of depression. One of them is agmatine, an endogenous amine considered as a neuromodulator in the central nervous system (CNS) that exhibits several neuroprotective properties. Previous studies from our group demonstrated that this amine elicits antidepressant-like effects in predictive animal models of depression. However, the mechanisms underlying its antidepressant effects need to be further investigated. Therefore, one purpose of this study was to evaluate the extent of the antidepressant synergism induced by a fixed sub-effective dose of agmatine (0.0001 mg/kg, p.o.) to shift the antidepressant potency of monoaminergic conventional antidepressants and MK-801, an N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist. The present study found that a sub-effective dose of agmatine increased the potency by which fluoxetine, imipramine, bupropion and MK-801 decreased immobility time in the tail suspension test (TST): 2-fold (fluoxetine), 10-fold (imipramine and bupropion) and 100-fold (MK-801), suggesting that agmatine substantially augmented the antidepressant-like effect of MK-801. This result reinforces the notion that this compound modulates NMDA receptor activation with a higher affinity when compared to monoamines. Taking into account the involvement of antagonism of NMDA receptors in the antidepressant-like effect of agmatine, and the existence of fast-acting antidepressants (like ketamine, an NMDA receptor antagonist), a second purpose of this work was to evaluate the possibility that agmatine elicits antidepressant effects through the modulation of intracelular signaling pathways implicated in fast antidepressant responses, as occurs with the fast-acting antidepressant ketamine. Our results demonstrated that the antidepressant-like effect of agmatine in the TST depends on the modulation of a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors and tropomyosin receptor kinase B (Tr?B), and signaling pathways mediated by brain-derived neurotrophic factor (BDNF), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), protein kinase B (Akt), glycogen synthase kinase 3ß (GSK-3ß), mechanistic target of rapamycin (mTOR), besides increasing the immunocontent of BDNF and the synaptic proteins postsynaptic density protein 95 (PSD-95) and GluA1 in the prefrontal cortex of mice. Of note, these alterations were observed just 1 h after agmatine administration. Finaly, this study also performed a comparative analysis of theantidepressant-like effect of agmatine with a conventional antidepressant (fluoxetine) and a fast-acting drug (ketamine), using models of chronic stress. Mice exposed to chronic unpredictable stress (CUS) received a single oral dose of agmatine (0.1 mg/kg), ketamine (1 mg/kg), or fluoxetine (10 mg/kg) 24 h before being submitted to the TST. Only agmatine and ketamine were able to reverse the depressive-like behavior induced by CUS in the TST. No anhedonic behavior was observed in any experimental group. Moreover, no alteration was found in the immunocontent of PSD-95, synapsin and GluA1 in the CUS protocol and/or treatments in the prefrontal cortex of mice. After that, the comparative analysis of the antidepressant-like effect of agmatine, ketamine or fluoxetine was performed in another chronic stress model: the administration of cortiscosterone. A single administration of agmatine (0.1 mg/kg, p.o.) or ketamine (1 mg/kg, i.p.), but not fluoxetine 10 mg/kg, p.o.), was able to reverse the depressive-like behavior induced by corticosterone in the TST. No anhedonic behavior was found in any experimental group in splash test or sucrose comsuption test. Additionaly, reduced size and weight of adrenal glands were observed in mice submitted to corticosterone exposure, but none of the treatments were able to reverse these effects. Regarding biochemical analysis, treatment of control animals with agmatine, ketamine or fluoxetine increased the immunocontent of GluA1 in hippocampus, but caused no alteration in the phosphorylation of this protein (Ser831 and Ser845). In addition, none of the treatments were able to alter hippocampal immunocontent of PSD-95 and phosphorylation of p70S6 kinase (p70S6K). However, corticosterone administration was able to decrease the immunocontent of synapsin, and this effect was reversed only by fluoxetine. Altogether, the results of the present study provide evidence for the ability of agmatine to prevent depressive-like behavior in models of chronic stress with a single administration, similar to ketamine (fast-acting antidepressant response) suggesting that this amine could be a promising compound to the treatment of depression.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-26T09:06:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Rosmarinus officinalis L. (Labiatae), alecrim, possui várias aplicações terapêuticas na medicina popular no tratamento de várias doenças, incluindo a depressão. Primeiramente, o efeito do extrato hidroalcoólico dos talos e folhas desta planta foi investigado em dois testes comportamentais preditivos de atividade antidepressiva, o teste do nado forçado (TNF) e teste de suspensão da cauda (TSC) em camundongos. Rosmarinus officinalis produziu um efeito tipo-antidepressivo, pois o tratamento agudo com o extrato desta planta por via oral reduziu significativamente o tempo de imobilidade no TNF e TSC, sem alterar a atividade locomotora no teste de campo aberto. Além disso, a administração repetida (14 dias) do extrato produziu um efeito antidepressivo no TSC. O pré-tratamento com p-clorofenilalanina (PCPA, inibidor da síntese de serotonina, 4 dias consecutivos), NAN-190 (antagonista de receptores 5-HT1A), cetanserina (antagonista de receptores 5-HT2A), 1-(m-clorofenil) biguanida (mCPBG, agonista de receptores 5-HT3), prazosina (antagonista de a1-adrenoceptores), SCH23390 (antagonista de receptores dopaminérgicos D1) ou sulpirida (antagonista de receptores dopaminérgicos D2), mas não ioimbina (antagonista de a2-adrenoceptores) reverteu a redução do tempo de imobilidade causada pelo extrato administrado agudamente no TSC. A combinação de MDL72222 (antagonista de receptores 5-HT3) com uma dose sub-ativa do extrato produziu um efeito anti-imobilidade no TSC. Estes resultados sugerem que a ação antidepressiva do extrato de Rosmarinus officinalis é mediada por uma interação com os sistemas monoaminérgicos. Subsequentemente, foi investigado o efeito antidepressivo de frações de Rosmarinus officinalis: fração acetato de etila 1 e 2 (AcOEt1 e 2), hexânica (HEX), etanólica (ET), e fração isenta de óleo essencial (IOE), bem como o óleo essencial e dos compostos isolados carnosol e ácido betulínico no TSC. Todas as frações analisadas, óleo essencial e compostos isolados produziram efeito antidepressivo: frações AcOEt1, AcOEt2, HEX, ET e IOE, o óleo essencial, e os compostos isolados carnosol e ácido betulínico. Nenhum efeito psicoestimulante foi mostrado no teste do campo aberto, indicando que os efeitos no TSC são específicos. Estes resultados sugerem que o ácido betulínico e o carnosol podem ser responsáveis, pelo menos em parte, pelo o efeito anti-imobilidade dos extratos de Rosmarinus officinalis e que o óleo essencial pode também contribuir para o efeito antidepressivo desta planta. Adicionalmente, o efeito do ácido ursólico no TSC e o envolvimento do sistema dopaminérgico neste efeito foram investigados. O ácido ursólico reduziu o tempo de imobilidade no TSC. O efeito do ácido ursólico no TSC foi prevenido pelo pré-tratamento de camundongos com SCH23390 (antagonista do receptores dopaminérgicos D1) e sulpirida (antagonista de receptores dopaminérgicos D2). A administração de doses sub-efetivas de ácido ursólico e de SKF38393 (agonista de receptores dopaminérgicos D1), apomorfina (agonista de receptores dopaminérgicos D2) ou bupropiona (inibidor da recaptação de dopamina) reduziu o tempo de imobilidade no TSC, em comparação com o efeito produzido por cada composto isoladamente. O ácido ursólico e os agentes dopaminérgicos, sozinhos ou em combinação, não causaram alterações significativas nas atividade locomotora e exploratória. Estes resultados sugerem que o efeito antidepressivo de ácido ursólico no TSC seja mediado por uma interação com o sistema dopaminérgico, através da ativação dos receptores dopaminérgicos D1 e D2. Em outra etapa experimental, as alterações induzidas pela bulbectomia olfatória (BO), modelo animal de depressão, e a influência do tratamento com fluoxetina (14 dias) sobre as alterações comportamentais induzidas por este modelo foram estudadas. O tratamento com fluoxetina reverteu a hiperatividade induzida pela BO no teste de campo aberto, a hiperatividade locomotora e o aumento do comportamento exploratório induzida pela novidade no teste de objeto novo e no teste da caixa nova e o comportamento anedônico no splash teste. A BO causou um aumento na atividade da acetilcolinesterase (AchE) no hipocampo, mas não no córtex cerebral, efeito que foi revertido pela fluoxetina. Corticosterona sérica foi aumentada em camundongos SHAM e bulbectomizados tratados com fluoxetina. Em conclusão, as alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela BO foram revertidas pela fluoxetina, validando este modelo de depressão. Subsequentemente, foi investigada a habilidade do extrato de Rosmarinus officinalis em reverter alterações comportamentais e bioquímicas induzidas pela BO. A atividade locomotora e exploratória foi avaliada no teste de campo aberto, no teste do objeto novo e no teste da caixa nova, comportamento anedônico foi avaliado no splash teste, o déficit cognitivo foi avaliado no labirinto aquático de Morris. Para a etapa experimental 1, o extrato ou fluoxetina foram administrados por via oral (p.o.) uma vez ao dia durante 14 dias após a BO. Para a etapa experimental 2, foram determinados a glicemia e a atividade da AchE hipocampal e cerebrocortical em camundongos SHAM e bulbectomizados tratados com o extrato ou fluoxetina. O extrato, de forma semelhante à fluoxetina, reverteu a hiperatividade, o aumento do comportamento exploratório e o comportamento anedônico. Os animais bulbectomizados necessitaram maior número de treinos na sessão de treino para adquirir a informação espacial, porém estes exibiram um perfil semelhante ao dos camundongos SHAM na sessão de teste, demonstrando um déficit seletivo na aprendizagem espacial. Assim, a BO causou um déficit na aprendizagem, mas não na memória no teste do labirinto aquático de Morris, e este resultado não foi revertido pelo extrato ou fluoxetina. A redução dos níveis de glicose sérica e o aumento da atividade da AchE no hipocampo foram observados em camundongos bulbectomizados, mas apenas o último efeito foi revertido pela fluoxetina, enquanto ambos os efeitos foram revertidos pelo extrato de Rosmarinus officinalis. Em conclusão, o extrato desta planta, exerce um efeito antidepressivo em camundongos bulbectomizados e reverte a disfunção colinérgica e a hipoglicemia induzida pela BO. Em conjunto, os resultados sugerem o potencial de Rosmarinus officinalis para o tratamento de depressão e contribuem para a validação do uso tradicional desta planta para o tratamento desta doença. / Rosemary, Rosmarinus officinalis L. (Labiatae) has several therapeutic applications in folk medicine in managing a wide range of diseases, including depression. Firstly, in this study, the effect of the hydroalcoholic extract of the stems and leaves of this plant was investigated in two behavioral models predictive of antidepressant activity, the forced swimming test (FST) and tail suspension test (TST) in mice. Rosmarinus officinalis hydroalcoholic extract (ROHE) produced an antidepressant-like effect, since the acute treatment of mice with the extract by p.o. route significantly reduced the immobility time in the FST and TST, as compared to the control group, without accompanying changes in ambulation in the open-field test. Moreover, the repeated administration (14 days) of ROHE by p.o. route also produced an antidepressant-like effect in the TST. The pretreatment of mice with pchlorophenylalanine (PCPA, an inhibitor of serotonin synthesis, for 4 consecutive days), NAN-190 ( a 5-HT1A receptor antagonist), ketanserin (a 5-HT2A receptor antagonist), 1-(m-chlorophenyl) biguanide (mCPBG, a 5-HT3 receptor agonist), prazosin (an á1- adrenoceptor antagonist), SCH23390 (a dopamine D1 receptor antagonist) or sulpiride (a dopamine D2 receptor antagonist), but not yohimbine (an á2-adrenoceptor antagonist) reversed the anti-immobility effect ROHE in the TST. The combination of MDL72222, (a 5-HT3 receptor antagonist) with a sub-effective dose of ROHE produced an anti-immobility effect in the TST. These results suggest that the antidepressant action of ROHE is mediated by an interaction with the monoaminergic system. Subsequently, the antidepressant-like effects of fractions from Rosmarinus officinalis: ethyl acetate 1 and 2 (AcOEt1 and 2), hexane (HEX), ethanolic (ET), and essential oil free (EOF) fractions, as well essential oil and isolated compounds carnosol and betulinic acid were investigated. All of them produced a significant antidepressant-like effect in the TST: AcOEt1, AcOEt2, HEX, ET and EOF fractions, essential oil and isolated compounds carnosol and betulinic acid. No psychostimulant effect was shown in the open-field test, indicating that the effects in the TST are specific. This study suggests that carnosol and betulinic acid could be responsible, at least in part, for the anti immobility effect of extracts from Rosmarinus officinalis. The essential oil of this plant can also contribute to this effect. Additionally, the antidepressant-like effect of ursolic acid was investigated, well as the involvement of dopaminergic system in its effect. Ursolic acid reduced the immobility time in the TST. The effect of ursolic acid in TST was prevented by the pretreatment of mice with SCH23390 (a dopamine D1 receptor antagonist) and sulpiride (a dopamine D2 receptor antagonist). The administration of a sub-effective dose of ursolic acid in combination with sub-effective doses of SKF38393 (a dopamine D1 receptor agonist), apomorphine (a dopamine D2 receptor agonist) or bupropion (a dopamine reuptake inhibitor) reduced the immobility time in the TST as compared with either drug alone. Ursolic acid and dopaminergic agents alone or in combination did not cause significant alterations in the locomotor and exploratory activities. These results indicate that the antidepressant-like effect of ursolic acid in the TST is likely mediated by an interaction with the dopaminergic system, through the activation of dopamine D1 and D2 receptors. In another experimental approach the effects of chronic treatment with fluoxetine (14 days) on the behavioral alterations induced by olfactory bulbectomy (OB) were investigated. Fluoxetine reversed OB-induced hyperactivity in the open-field, novel object and novel cage tests, and anhedonic behavior in the splash test. OB caused an increase in hippocampal, but not cerebrocortical AChE activity, an effect reversed by fluoxetine. Serum corticosterone was increased in SHAM and bulbectomized mice treated with fluoxetine. In conclusion, OB-induced behavioral and neurochemical alterations were reversed by fluoxetine, validating this model of depression. In addition, the ability of ROHE, as compared with fluoxetine to reverse behavioral and biochemical alterations induced by OB was investigated. Locomotor and exploratory behavior was assessed in the open-field test, in the novel object test and in the novel cage test, anhedonic behavior was assessed in the splash test, cognitive deficits were evaluated in the water maze. For the first set of experiments, ROHE or fluoxetine was administered once daily for 14 days 2 weeks after OB. For experiment 2, serum glucose and hippocampal and cerebrocortical AChE activity were determined in OB and SHAM-operated mice treated orally with ROHE or fluoxetine. The results show that ROHE, similarly to fluoxetine, reversed OB-induced hyperactivity, and increased exploratory and anhedonic behaviors. OB mice needed significantly more trials in the training session to acquire the spatial information, but they displayed a similar profile to that of SHAM mice in the test session, demonstrating a selective deficit in spatial learning, which was not reversed by extract or fluoxetine. A reduced serum glucose levels and an increased hippocampal AChE activity were observed in bulbectomized mice, only the latter effect was reversed by fluoxetine, while both effects were reversed by ROHE. In conclusion, ROHE exerts an antidepressant-like effect in bulbectomized mice and is able to reverse OB-induced cholinergic dysfunction and hipoglicemia. Overall, results suggest the potential of Rosmarinus officinalis for the treatment of depression and contribute towards validation of the traditional use of this plant for the treatment of this disease.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-26T10:02:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 302928.pdf: 1019138 bytes, checksum: 58abcf44b33cb0fa2b67b3b0d9d18f25 (MD5) / A excitotoxicidade glutamatérgica têm sido correlacionada com a patofisiologia da depressão e a modulação deste sistema vem sendo abordada como uma potencial estratégia no tratamento deste transtorno de humor. A atorvastatina é uma estatina sintética e lipofílica que apresenta um efeito satisfatório na diminuição dos níveis de colesterol, é segura e bem tolerada. Estudo com humanos sugerem uma correlação positiva entre o uso de estatinas e a diminuição do risco de depressão. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito tipo antidepressivo da administração de atorvastatina a camundongos, a participação da via L-arginina-NO-GCs-GMPc neste efeito e a correlação entre o efeito antidepressivo e neuroprotetor frente à toxicidade glutamatérgica em fatias de hipocampo e córtex cerebral. Demonstrou-se a participação dos receptores NMDA e da via de sinalização L-arginina-NO-GCs-GMPc no efeito tipo-antidepressivo da atorvastatina no Teste de Suspensão pela Cauda (TSC). A administração aguda de atorvastatina (p.o.) reduziu o tempo de imobilidade no Teste do Nada Forçado (TNF) e no TSC (0,1-30 mg/kg), sem alterar a atividade locomotora dos animais. O efeito tipo-antidepressivo da atorvastatina (0,1mg/kg) foi prevenido pela administração de NMDA (0,1 pmol/ sítio, i.c.v.), L-arginina (750mg/kg, i.p., substrato da ONS) ou sildenafil (5mg/kg, i.p., um inibidor da PDE5). A administração de MK-801 (0,001mg/kg, i.p., um antagonista do receptor NMDA), 7-nitroindazol (50mg/kg, i.p., inibidor da NOSn) ou ODQ (30pmol/ sítio, i.c.v., inibidor da GCs) em combinação com uma dose sub-efetiva de atorvastatina (0,01 mg/kg, p.o.) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no TSC quando comparado com a administração das drogas isoladas. O tratamento agudo com atorvastatina ainda aumentou os níveis hipocampais de uma neurotrofina, o BDNF (0,1-10,0 mg/kg, p.o.), porém não preveniu da toxicidade glutamatérgica induzida pela incubação de fatias de hipocampo e córtex com glutamato (10 mM). Em contrapartida o tratamento repetido com atorvastatina (10mg/kg, 1 vez/dia, 7 dias consecutivos), foi capaz de desencadear um efeito neuroprotetor em fatias de hipocampo, porém não de córtex frontal, submetidas a toxicidade glutamatérgica, via diminuição da liberação de glutamato induzida por glutamato. A administração repetida de fluoxetina (10 mg/kg p.o., 1 vez/dia, 7 dias consecutivos), um antidepressivo clássico, também demonstrou efeito neuroprotetor e tipo-antidepressivo similares aos decorrentes da administração repetida de atorvastatina. Estes resultados apontam para uma associação entre o efeito neuroprotetor e antidepressivo da atorvastatina. / Glutamate excitotoxicity has been related to the pathophisiology of depression and this system modulation has been proposed as a potencial strategy for the treatment of this mood disorder. Atorvastatin is a synthetic and lipophilic statin that presents a good effect in decreasing cholesterol levels and is safe and well tolerated in humans. Population-based studies have suggested a positive role of statins in reducing depression risk. This study aimed to investigate the antidepressant-like effect of atorvastatin, the involvement of L-arginine-NO-GC-cGMP in this effect and the relationship between antidepressant-like effect and neuroprotective effect of atorvastatin in hippocampal and cortical slices subjected to glutamate toxicity. The participation of NMDA receptors and L-arginine-NO-GC-cGMP on the antidepressant-like effect was demonstrated in the tail suspension test (TST). Acute atorvastatin administration (p.o.) reduced the immobility time both in TST and in Forced Swimming Test (FST) (0.1-30 mg/Kg). Atorvastatin (0.1 mg/kg) antidepressant-like effect was prevented by pretreatment of mice with NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p., a substrate for NOS) or sildenafil (5 mg/kg, i.p., a PDE-5 inhibitor). The administration of MK-801 (0.001mg/Kg, i.p., an NMDA receptor antagonist), 7-nitroindazole (50 mg/kg, i.p., a nNOS inhibitor), methylene blue (20 mg/kg, i.p., an inhibitor of both NOS and sGC) or ODQ (30 pmol/site i.c.v., a sGC inhibitor) in combination with a sub-effective dose of atorvastatin (0.01 mg/kg, p.o.) reduced the immobility time in the TST as compared with drugs alone. Acute atorvastatin treatment (0.1 - 10.0 mg/kg, v.o.) also increased hippocampal BDNF expression, however did not prevent from glutamatergic toxicity induced by hippocampal and cortical slices incubation with glutamate (10 mM). On the other hand, repeated treatment with atorvastatin (10 mg/kg p.o., once a day, for 7 consecutive days) exerted neuroprotective effect in hippocampal slices, but not in cortical slices, subjected to glutamatergic toxicity, by decreasing glutamate release induced by glutamate. This neuroprotective effect could be linked to the antidepressant-like effect triggered by repeated administration of atorvastatin. Both, the neuroprotective effect and the antidepressant-effect evoked by repeated atorvastatin treatment can be compared with the neuroprotective and antidepressant-like effect of fluoxetine (10mg/kg p.o., once a day, for 7 consecutive days), a classic antidepressant. Altogether these results demonstrate an association between the neuroprotective and the antidepressant action of atorvastatin.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-26T10:14:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 302703.pdf: 1404465 bytes, checksum: 107a15790d3a995e2b5c508c8561340f (MD5) / A guanosina é um nucleosídeo endógeno que modula a captação de glutamato pelos astrócitos, controlando os níveis desse neurotransmissor na fenda sináptica. Além disso, exerce uma série de efeitos tróficos sobre os neurônios e estimula a proliferação dos astrócitos. O envolvimento do sistema glutamatérgico na patofisiologia da depressão tem sido alvo de diversos estudos nos últimos anos. Os dados encontrados na investigação desse sistema sugerem que o efeito tardio dos antidepressivos convencionais está relacionado com a ocorrência de uma série de alterações neuroquímicas e estruturais durante o período em que os fármacos ainda não apresentam efeito terapêutico. Entre essas alterações está a redução na atividade dos receptores NMDA e uma consequente ativação de vias de sinalização intracelular relacionadas à inibição desses receptores. A administração de certos antagonistas desses receptores exerce uma ação antidepressiva rápida e duradoura com dose única, confirmando o potencial desse sistema para uma nova abordagem no tratamento da depressão. Entretanto, apesar do papel da guanosina na modulação do sistema glutamatérgico e do envolvimento desse sistema na patofisiologia da depressão, ainda não existem estudos investigando o potencial antidepressivo desse nucleosídeo. Sendo assim, o presente trabalho investigou o potencial antidepressivo da guanosina em camundongos, utilizando os dois modelos preditivos mais utilizados para avaliação de atividade antidepressiva, o teste do nado forçado (TNF) e o teste de suspensão pela cauda (TSC). Os animais foram submetidos também ao teste do campo aberto (TCA) para descartar a possibilidade de o efeito encontrado estar relacionado a alterações na atividade locomotora. A administração aguda de guanosina produziu um efeito antidepressivo no TNF (0,5-5 mg/kg, p.o.) e no TSC (0,05-0,5 mg/kg, p.o.) sem alterar a atividade locomotora no TCA. Para avaliar o mecanismo de ação envolvido no efeito encontrado, foram investigadas a participação dos receptores NMDA, da via L-arginina-NO-GMPc e de vias de sinalização intracelular relacionadas à atividade dos receptores NMDA. O efeito antidepressivo da guanosina no TSC foi prevenido pelo tratamento dos animais com NMDA (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), D-serina (30 µg/sítio, i.c.v.), L-arginina (750 mg/kg, i.p.), sildenafil (5 mg/kg, i.p.), LY294002 (10 µg/sítio, i.c.v.), wortmanina (0,1 µg/sítio, i.c.v.) e rapamicina (0,2 nmol/sítio, i.c.v.). Além disso, a administração de dose sub-ativa de guanosina (0,01 mg/kg, p.o.) produziu um efeito antidepressivo no TSC quando combinada com doses sub-ativas de cetamina (0,1 mg/kg, i.p.), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), 7-nitroindazol (50 mg/kg, i.p.) ou ODQ (30 pmol/sítio i.c.v.). Nenhum dos tratamentos afetou significativamente a atividade locomotora dos animais. Os resultados sugerem que a administração aguda de guanosina produz um efeito antidepressivo em camundongos submetidos ao TNF e ao TSC que parece ser mediado por uma inibição dos receptores NMDA e da síntese de NO e GMPc. Também foi constatado o envolvimento das vias de sinalização da PI3K e da mTOR nesse efeito. / Guanosine is an endogenous nucleoside that modulates glutamate uptake by astrocytes, controlling the levels of this neurotransmitter in the synaptic cleft. In addition, it also exerts trophic effects on neurons and stimulates the proliferation of astrocytes. The involvement of the glutamatergic system in the pathophysiology of depression has been extensively investigated in recent years. It has been reported that the late effect of conventional antidepressants is associated with the occurrence of neurochemical and structural changes during the period in which the drugs have not yet produced therapeutic effects. Among these changes a reduction in NMDA receptor activity with the consequent activation of intracellular signaling pathways related to the inhibition of these receptors are reported. The administration of single doses of certain NMDA receptor antagonists exerts a rapid and lasting antidepressant action, suggesting the potential of this approach for the treatment of depression. However, despite the role of guanosine in the modulation of glutamatergic system and the involvement of this system in the pathophysiology of depression, there are no studies investigating the antidepressant activity of this nucleoside. Therefore, this study investigated the antidepressant potential of guanosine in mice using two of the most widely used predictive animal models to evaluate antidepressant activity, the forced swimming test and the tail suspension test (TST). Animals were also submitted to the open-field test to rule out the possibility that the effect found in the TST is related to alterations in locomotor activity. Acute administration of guanosine produced an antidepressant-like effect in the FST (0.5-5 mg/kg, p.o.) and in the TST (0.05-0.5 mg/kg, p.o.), without changing locomotor activity in the open-field test. To evaluate the mechanism of action involved in the effect found, we investigated the involvement of NMDA receptors, the L-arginine-NO-cGMP pathway and intracellular signaling pathways related to the activity of NMDA receptors. The antidepressant-like effect of guanosine in the TST was prevented by the treatment of animals with NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), D-serine (30 µg/sítio, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p.), sildenafil (5 mg/kg, i.p.), LY294002 (10 µg/site, i.c.v.), wortmannin (0.1 µg/site, i.c.v.) and rapamycin (0.2 nmol/site, i.c.v.). Moreover, the administration of sub-active dose of guanosine (0.01 mg/kg, p.o.) elicited an antidepressant-like effect in the TST when combined with sub-active doses of ketamine (0.1 mg/kg, i.p.), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), 7-nitroindazol (50 mg/kg, i.p.) or ODQ (30 pmol/site, i.c.v.). None of the treatments significantly affected the locomotor activity of animals. The results suggest that acute administration of guanosine produces an antidepressant-like effect in mice submitted to the FST and the TST that seems to be mediated by an interaction with NMDA receptors and the inhibition of NO and cGMP synthesis. Our study also found an involvement of PI3K and mTOR signaling pathways in this effect.