Cette thèse entend contribuer à l’étude des carrières des associés des firmes professionnelles en s’intéressant en particulier au processus de construction de l’identité d’associé. En nous appuyant sur le concept interactionniste de carrière nous analysons le « devenir associé » dans le contexte des grands cabinets d’audit internationaux (les Big 4). Ce devenir est un processus qui débute quasiment dès le recrutement et qui relève de mécanismes informels et tacites et de manœuvres politiques. Nous caractérisons ces mécanismes par la notion « d’écurie » qui permet à la fois de comprendre le fonctionnement des procédures de cooptation dans sa dimension non-officielle, mais également la hiérarchisation de la partnershipet le déroulement des carrières en son sein, une fois le stade de l’association passé. La conclusion à laquelle nous parvenons est que l’auditeur devient associé bien avant sa cooptation, en se reconnaissant lui-même comme un professionnel. Ce turning point n’est cependant que le premier sur le chemin qui mène à la partnership car c’est seulement au moment où il rejoint cette dernière que l’auditeur devient l’associé qu’il était, en se faisant reconnaître comme tel par ses pairs, achevant ainsi sa conversion identitaire d’auditeur en associé. Par notre travail, nous nous inscrivons dans la lignée des études en sociologie des professions et en théorie des organisations qui ont exploré le champ de la socialisation des professionnels de l’audit et de la construction de leur identité ainsi que le fonctionnement des grands cabinets internationaux / This PhD studies the process of becoming a partner in professional services firms, envisaged through the lens of the building of the partner identity. To this end, it implements the concept of « career » developed by interactionist sociology to analyse the making of a partner in the context of the Big 4 international audit firms. Becoming a partner is a process that starts right after recruitment and which is governed by complex and largely informal mechanisms and political manoeuvring. We characterize these mechanisms with the help of the notion of “stable”, whose purpose is to understand procedures of co-option in their unofficial dimension but also to account for the structuration of the partner level in firms and the role played by hierarchies within this level in post-partner career progression. We come to the conclusion that auditors actually become partners much earlier than their official promotion to the rank, from the moment they consider themselves as such. This awakening is yet only the first turning point on the road to partnership. It is only when they are officially co-opted that auditors become the partners they were, by being recognised as such by their peers, completing therefore their identity conversion.This work contributes to the literature in the sociology of professions and organizational theory fields by investigating how professionals are socialized and how their identity is constructed and by grasping more accurately the organization of professional services firms

Soient $X$ et $Y$ des variétés au dessus d’un corps $F$. Dans de nombreuses situations, il s’avère important de savoir si un cycle algébrique modulo équivalence rationnelle y sur Y, défini au dessus du corps des fonctions $F(X)$ de $X$, est en fait déjà défini au niveau du corps de base $F$. Dans cet essai, on traite de cette question, en faisant varier la variété $X$ parmi des variétés telles que des quadriques, des variétés projectives homogènes ou des espaces principaux homogènes. Dans chaque situation, on utilise des outils appropriés tels que les opérations de Steenrod, des résultats de décomposition motivique, ou certains invariants cohomologiques de groupes algébriques. / Let $X$ and $Y$ be some varieties over a field $F$. In many situations, it is important to know if an algebraic cycle modulo rational equivalence $y$ on $Y$ defined over the function field $F(X)$ of $X$ is actually defined over the base field $F$. In this dissertation, we study that matter, making the variety $X$ vary among varieties such as quadrics, projective homogeneous varieties or principal homogeneous spaces. In each situation, we use appropriate tools, such as Steenrod operations, motivic decomposition results or cohomological invariants of algebraic groups.

Les éléments transposables (TE) sont des séquences répétitives représentant environ 45% des génomes humain et murin. Il est généralement assumé que leur expression est réprimée dans les cellules somatiques pour protéger l’intégrité du génome, et cette régulation épigénétique est fréquemment perdue dans les cancers, menant à la surexpression des TEs dans les tumeurs. Puisque l’expression aberrante des TEs est associée à l’infiltration de la tumeur par les cellules immunitaires, les TEs sont considérés comme des cibles prometteuses d’immunothérapies du cancer. Une meilleure description de l’expression des TEs dans les tissus somatiques ainsi que dans le thymus, l’organe responsable du développement de la tolérance au soi des lymphocytes T, est toutefois nécessaire pour évaluer la capacité des TEs d’induire des réponses immunitaires et déterminer si l’expression des TEs est belle et bien spécifique aux tumeurs. L’objectif de cette thèse est donc de brosser un portrait exhaustif de l’expression des TEs dans les tissus somatiques humains ainsi que dans le thymus. Pour ce faire, des données transcriptomiques et immunopeptidomiques ont été analysées pour mieux comprendre les interactions entre les TEs et les lymphocytes T à l’état basal. Nos résultats ont montré que l’expression des TEs est répandue dans les tissus somatiques humains, bien que leur niveau d’expression varie d’un tissu à l’autre et que plusieurs TEs sont exprimés de façon tissu-spécifique. De plus, les TEs peuvent être traduits et présentés par le CMH-I à la surface de cellules non-cancéreuses. Nous avons aussi déterminé que les TEs ont trois fonctions potentielles dans le thymus : ils pourraient fournir des sites de liaison à un grand nombre de facteurs de transcription dans toutes les populations cellulaires du thymus, ils stimuleraient la sécrétion d’IFN ɑ/β par les pDCs thymiques, et ils contribuent aux sélections positive et négative des thymocytes. Nos travaux illustrent la complexité des interactions entre les TEs et le système immunitaire adaptatif. Finalement, étant donnée l’expression répandue des TEs dans les tissus somatiques, nos travaux soulignent l’importance d’établir la tolérance des lymphocytes T à l’égard des TEs pour éviter des réactions auto-immunes. / Transposable elements are repetitive sequences representing around 45% of the human and murine genomes. It is generally assumed that their expression is repressed in somatic cells to preserve genomic integrity, but this epigenetic regulation is frequently lost in cancer cells, leading to the aberrant expression of TEs in tumors. As aberrant TE expression is associated with tumor infiltration by immune cells, TEs are considered as promising cancer immunotherapy targets. However, a better description of TE expression in somatic tissues and in the thymus, the organ responsible of T cell self-tolerance induction, is required to evaluate the potential of TEs to induce immune responses as well as the tumor specificity of TE expression. Thus, this thesis’ objective is to draw an exhaustive profile of TE expression in human somatic tissues and in the thymus. To do so, we analyzed transcriptomic and immunopeptidomic data to better understand interactions between TEs and T cells at steady state. Our work shows that TE expression is widespread in human somatic tissues, even though their expression level varies between tissues and many TEs are expressed in a tissue-specific manner. Additionally, TEs are translated and presented by the MHC-I on the surface of non-malignant cells. We also determined that TEs have three potential functions in the thymus: they could provide transcription factor binding sites in all cell populations of the thymus, they might induce the constitutive IFN ɑ/β secretion of thymic pDCs, and they contribute to both positive and negative selections of thymocytes. Altogether, our work illustrates the complexity of the interactions between TEs and the vertebrate adaptive immune system. Given the widespread expression of TEs in somatic tissues, this thesis highlights the importance of establishing T cell tolerance towards TE sequences to avoid autoimmune reactions in peripheral tissues.

Nous avons étudié expérimentalement la statique et la dynamique des déformations d'interfaces fluides induites par la pression de radiation acoustique d'un faisceau focalisé. Deux situations expérimentales ont été plus particulièrement étudiées : – nous avons réalisé un travail de métrologie pour tester pour la première fois la validité de l'expression de la pression de radiation acoustique sur des interfaces acoustiquement transparentes. Ce test a nécessité de mettre au point une technique de mesure de tension interfaciale in situ et sans contact utilisant la pression de radiation acoustique et de modéliser précisément la dynamique de la déformation d'interface. – lorsque l'interface liquide est parfaitement réfléchissante, une cavité acoustique se forme entre l'interface et l'émetteur, qui induit un fort couplage entre la propagation des ondes ultrasonores et la déformation de l'interface. Nous avons montré que ce couplage donne lieu à des phénomènes d'hystérésis, d'atténuation d'ondes capillaires par rétroaction passive, et d'oscillations spontanées de l'interface liquide.

L’article 1844 C. civ. suggère que seuls les associés sont titulaires du droit de vote. Une telle affirmation suscite cependant des interrogations. Elle laisse insatisfait, de prime abord, au vu de l’imprécision des contours de la notion d’associé. Elle invite, en outre, à s’interroger sur sa justification. Une analyse attentive des textes montre que pour déterminer le titulaire du droit de vote, ceux-ci se réfèrent indifféremment, à la qualité d’associé ou à la qualité de propriétaire de parts sociales ou d’actions – les deux étant censées se confondre. Et cela s’explique par le fait que les associés sont supposés supporter l’aléa social, aléa inhérent à la propriété de parts sociales ou d’actions. Mais seule la propriété dotée de l’absolutisme que les rédacteurs du Code civil voulaient lui conférer permet de présumer l’aléa social. Or le développement de propriétés temporaires ou pour autrui a conduit à attribuer le droit de vote à des associés ne le supportant pas, ébranlant ainsi la construction sociétaire. A cela, s’ajoutent des pratiques permettant à un non-associé de voter, sans garantie qu’il agisse pour le compte d’un associé. La recherche d’une solution cohérente et complète invite à redéfinir la notion d’associé en la fondant sur l’aléa social. Le droit de vote bénéficierait ainsi aux seuls acteurs courant un tel aléa. Cette solution peut être aisément mise en oeuvre moyennant quelques aménagements des modalités de reconnaissance de la qualité d’associé et des prérogatives sociales. Un encadrement spécifique des mécanismes d’accès au vote par un non-associé reste cependant nécessaire. / Article 1844 of the Civil Code suggests that only shareholders hold voting rights. Such an assertion gives rise to several questions. It leaves dissatisfied, prima facie, considering the vagueness of the concept of shareholder. In addition, it leads to a question about the justification of the allocation of voting rights to shareholders. A careful analysis of the texts shows that, in view of defining the holders of voting rights, they indifferently refer to the capacity of shareholder or to the capacity of owner of shares – as both are supposed to coincide. And this can be explained by the idea that shareholders are meant to bear the corporate hazard. However, this hazard can only be inferred from an ownership corresponding to the absolutist conception of the Civil Code’s authors. Yet, the development of temporary ownerships or ownerships for others has lead to assign voting rights to shareholders who do not bear this hazard, and has undermined the corporate construction. In addition to this, practices allowing a non-shareholder to vote, without assurance that the vote will be cast on behalf of a shareholder, have a similar effect. The pursuit of a coherent and complete solution prompts to redefine the notion of shareholder, basing it on the concept of corporate hazard. Voting rights would thus only benefit to persons who bear such a hazard. This solution can easily be implemented by slightly adapting the current methods for recognizing shareholder’s capacity and corporate rights. Nevertheless, a specific legal framework for devices allowing non-shareholder to vote remains necessary.

Nous avons abordé dans l’ensemble de nos travaux deux paramètres importants pour l’immunomonitoring des patients atteints d’un cancer : les cellules tumorales circulantes (CTC) comme un indicateur de la « charge antigénique tumorale » et la réponse immune lymphocytaire T spécifique d’antigènes associés aux tumeurs (AAT). Nous avons évalué d’abord la valeur diagnostique et pronostique des CTC dans les cancers des voies aérodigestives supérieures (« HNSCC » en anglais) par une revue systématique et meta-analyse de la littérature. Les preuves actuelles identifient le test de détection de CTC comme un test extrêmement spécifique, mais de faible sensibilité dans les HNSCC. En outre, la présence de CTC indique une DFS (« disease free survival ») inférieure. Nous rapportons également pour la première fois un cas rare d’énumération extrêmement élevée de CTC détectées par le système CellSearch® chez un patient présentant un carcinome épidermoïde de la cavité buccale en utilisant. Le nombre absolu de CTC pourrait donc prédire une phase particulière de développement du cancer ainsi qu'une mauvaise survie, contribuant potentiellement à une prise en charge médicale personnalisée. De plus, nous décrivons une adaptation de la méthode CellSearch® qui nous avons développée pour détecter les cellules tumorales dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de méningites carcinomateuses. Cette nouvelle approche permet une sensibilité nettement améliorée en comparaison avec la cytologie conventionnelle. La technologie CellSearch®, appliquée à des volumes limités des échantillons et permettant une augmentation du temps pré-analytique, pourrait ainsi avoir un grand intérêt dans le diagnostic de métastases leptoméningées chez les patients atteints d’un cancer d’origine épithéliale. Par une évaluation concomitante des CTC et des réponses lymphocytaires spécifiques aux AAT chez 24 patients avec HNSCC, nous avons trouvé que les CTC pourraient être un indicateur indépendant de la charge tumorale immunogène. L'absence de CTC, la présence de lymphocytes T spécifiques aux AAT, ou la combinaison de ceux-ci, étaient tous des paramètres montrant une tendance pour une meilleure survie globale ou une survie sans maladie. L’amplitude et les signatures fonctionnelles des lymphocytes T spécifiques aux AAT chez les patients atteints de HNSCC étaient associées à la présence de CTC. Ces résultats suggèrent qu’une évaluation concomitante de ces deux paramètres pourrait être plus informative sur le pronostic et potentiellement sur l’impact des traitements (notamment dans la perspective d’un traitement par des « immune checkpoints ») / We have evaluated herein two important parameters in the immunomonitoring of cancer patients: circulating tumor cells (CTC) as an indicator of “tumoral antigenic load” and tumor-associated antigens (TAA) specific T-cells. We firstly evaluated the diagnostic and prognostic value of CTC in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) by a systematic review and meta-analysis. We came to the conclusion that current evidence identifies the CTC detection test as an extremely specific but low sensitive test in HNSCC. In addition, the presence of CTC indicates a worse disease-free disease (DFS). Also, we report for the first time a rare case of extremely high enumeration of circulating tumor cells detected in a patient with squamous cell carcinoma of the oral cavity using the CellSearch® system. The absolute number of CTC could therefore predict a particular phase of cancer development as well as a poor survival, potentially contributing to personalized health. In addition, we describe an adaptation of the CellSearch® method that we have developed for detecting tumor cells in the cerebrospinal fluid of patients with carcinomatous meningitis. This new approach reaches a significantly improved sensitivity compared to conventional cytology. CellSearch® technology, applied to limited sample volumes and allowing an increased pre-analytical time, may be of great interest in the diagnosis of leptomeningeal metastases in patients with epithelial cancer. By a concomitant evaluation of CTC and TAA-specific lymphocyte responses in 24 HNSCC patients, we describe that CTC could be an independent indicator of immunogenic tumor burden. The absence of CTC, the presence of TAA-specific T-cells, or the combination of these, were all parameters showing a trend for a better overall survival or DFS. The amplitude and functional signatures of TAA-specific T-lymphocytes in patients with HNSCC were associated with the presence of CTC. These results suggest that a concomitant evaluation of these two parameters may be more pertinent for prognosis assessment as well as for treatment impact, especially in “checkpoint-inhibitors” new immunotherapies

Mon projet de thèse a porté sur les mécanismes neurodégénératifs dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette maladie est caractérisée notamment par la présence d’inclusions intracytoplasmiques appelées corps de Lewy, dont le composant protéique principal est l’α-synucléine. L’absence de traitements curatifs à ce jour renforce la nécessité de comprendre les processus neurodégénératifs. L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle, translationnelle, basée sur trois axes complémentaires: modélisation, thérapeutique et mécanistique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à la modélisation de la MP par l’utilisation de vecteurs viraux. Cette première partie nous a permis de conclure que le vieillissement ne constitue pas un facteur de risque pour les trois espèces étudiées. Ensuite, nous avons étudié deux stratégies pour combattre la dysfonction lysosomale existant chez les patients, premièrement par une approche biotechnologique avec des nanoparticules permettant de restaurer le pH des lysosomes dysfonctionnels, et une stratégie de thérapie génique par surexpression d’un régulateur de la biogénèse lysosomale. Grâce à ce travail, nous avons démontré l’intérêt du lysosome comme cible thérapeutique. Enfin, nous nous sommes focalisés sur l’hypothèse « prion » pour les synucléinopathies. Dans ce projet, nous avons mis en œuvre une approche de modélisation chez le primate non-humain ainsi qu’une une approche thérapeutique anti-agrégative chez le rongeur. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’α-synucléine dans l’étiologie de la MP et proposent des pistes d’améliorations des modèles animaux actuels ainsi que des approches thérapeutiques innovantes / The aim of this work was to focus on neurodegenerative mechanisms in the context of synucleinopathies, especially on Parkinson’s disease (PD). PD is characterized by the loss of dopaminergic neurons and the presence of intracytoplasmic proteinaceous inclusions named Lewy Bodies of which α-synuclein (α-syn) is the main protein component. To date, there are no curative treatments. Elucidating mechanisms underlying neurodegeneration in PD will allow the identification of new molecular targets for therapeutic intervention. My Ph.D. work intends multifactorial and translational approaches based on modelling, therapeutic intervention and mechanistic studies. We first focused on the development of new animal models of PD based on the use of viral vector-mediated overexpression of α-syn. This word allowed us to conclude on the absence of additive effect of ageing in α-syn-related toxicity, at least in the three investigated species. Then, we worked on two therapeutic strategies to overcome the lysosomal dysfunction occurring in PD. To do so, we first developed a biotechnological approach based on the use of acidic nanoparticles restoring acidic pH of sick lysosomes, and then we used a gene therapy approach based on the overexpression on a central modulator lysosomal biogenesis. We here demonstrated the interest of restoration of lysosomal physiology. Finally, we tested the “prion-like” hypothesis in a cohort of nonhuman primates and assessed the efficacy of a therapeutic approach using an oligomer modulator in mice. This work highlights the central role of α-syn in PD etiology and offers innovative strategies for both modelling and therapeutic intervention.

La castration représente le traitement de référence du cancer de la prostate à un stade avancé. Cependant, la plupart des patients rechute du fait notamment de l’émergence de variants tronqués constitutivement actifs du récepteur des androgènes (RA). Le microenvironnement tumoral, en particulier les fibroblastes associés au cancer (CAFs), favorisent largement la progression tumorale. Ils sont très hétérogènes et dérivent de plusieurs types cellulaires dont les cellules souches mésenchymateuses (MSCs). Afin de mettre à jour l’impact des variants du RA sur le microenvironnement tumoral, mon projet de thèse a porté sur l’étude des effets de ces variants du RA sur la différenciation des MSCs en CAFs. Les résultats obtenus m’ont permis de démontrer un impact positif du variant RA Q641X sur l’expression du facteur de différenciation VEGF par les cellules tumorales, ainsi que sur l’expression des marqueurs de différenciation en CAFs FSP-1, CXCL12, PDGFR-β, ainsi que VEGF, au niveau des MSCs. Ces données suggèrent que le variant RA Q641X est capable d’induire la différenciation des MSCs en CAFs, soulignant ainsi l’importance de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ces variants du RA. / Androgen ablation therapy remains the most common treatment for patients with advanced prostate cancer. However, most patients will relapse due to the emergence of truncated constitutively active androgen receptor (AR) variants. The tumor microenvironment is another necessary feature driving prostate cancer progression. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are the major specialized stromal cells that favor tumor progression. These cells are very heterogeneous and derive from several other cell types as mesenchymal stem cells (MSCs). In order to highlight the impact of AR variants on surrounding tumor stroma, the aim of my project was to investigate the effects of these AR variants on MSCs differentiation into CAFs. I noticed that the expression of VEGF, a CAF differentiation factor, was upregulated in tumor cells expressing AR Q641X variant. Similarly, the expression of CAF differentiation markers FSP-1, CXCL12, PDGFR-β, and VEGF was enhanced in MSCs in presence of AR Q641X variant. These data highlight an unknown property of AR Q641X variant in prostate tumor cells that is its ability to induce MSCs differentiation into CAFs, underlining the urgent need to develop novel strategies targeting these AR variants.

La myopathie myotubulaire (XLMTM, OMIM 310400) est causée par des mutations dans le gêne MTM1 situé sur le chromosome X et apparaît à une fréquence de 1/50 000 naissances mâles. Les patients présentent une hypotonie et une faiblesse musculaire généralisées et de graves problèmes respiratoires à la naissance. En absence de traitement, les patients sont nombreux à décéder durant la première année de vie. Mon travail de thèse consiste à développer un traitement de thérapie génique pour la myopathie myotubulaire. L'injection intraveineuse du vecteur thérapeutique rAAV9-DES-Mtm1 chez le modèle murin de la myopathie myotubulaire permet d'obtenir de la protéine transgénique dans l'ensemble des muscles squelettiques de l'organisme. Un an après le traitement, les muscles malades retrouvent une morphologie normale et les souris sont en vie. La seconde partie porte sur l'évaluation des effets de la protéine MTMR2, un homologue de la myotubularine (MTM1), sur le muscle déficient en myotubularine, comme alternative à la thérapie génique avec MTM1. L'administration d'un vecteur AAV comportant le transgène MTMR2 dans le muscle malade améliore, partiellement, le phénotype musculaire. Ces résultats suggèrent que l'augmentation du niveau d'expression de MTMR2 dans le muscle malade pourrait être un traitement efficace. Enfin j'ai étudié le rôle de l'activité phosphatase de la myotubularine dans son action thérapeutique. J'ai comparé l'effet d'une forme inactive de myotubularine (MTMIC375S) à celui du transgène thérapeutique sur le muscle atteint de myopathie myotubulaire. Les résultats montrent que l'activité phosphatase de la myotubularine est nécessaire pour son activité thérapeutique.

Le stroma inflammatoire joue un rôle primordial lors de la carcinogénèse. Dans ce contexte, nous montrons que la cytokine LIF est à l'origine d'une population de fibroblastes capable de remodeler la matrice extracellulaire de manière à la rendre permissive à l'invasion collective des cellules tumorales. En effet, nous montrons que la production de LIF par les cellules tumorales et fibroblastiques, après une stimulation au TGFβ, va réguler les capacités contractiles et pro-invasives de ces dernières via la régulation du cytosquelette d'acto-myosine et de manière indépendante de l'expression de α-SMA. En effet, l'inhibition pharmacologique des kinases JAKs permet de bloquer l'environnement fibrotique des tumeurs et d'ainsi bloquer l'invasion des cellules tumorales in vitro et in vivo. Nous montrons ensuite que LIF est à l'origine d'un switch épigénétique responsable de l'activation constitutive de la voie de signalisation JAK1/STAT3. Ce processus, régulé par la forme acétylée de STAT3, et son interaction avec l'ADN methyltransférase DNMT3b permet l'hypermethylation du promoter de la phosphatase SHP1 et donc la phosphorylation constitutive de JAK1. Une fois mis en place, ce nouveau profil de méthylation est maintenu par DNMT1. La surexpression de LIF dans les carcinomes humains corréle avec un environnement fibrotique, la présence de nodules invasifs et un mauvais pronostic clinique. De même, il existe une forte corrélation négative entre l'acétylation de STAT3 et l'expression de SHP1 dans le stroma tumoral. Nos résultats montrent qu'inhiber l'activité des DNMT et des kinases JAK permet de reprogrammer les capacités pro-invasive des fibroblastes associés aux carcinomes. / Signaling crosstalk between tumor cells and fibroblasts confers proinvasive properties to the tumor microenvironment. We identify LIF as a tumor promoter that mediates proinvasive activation of stromal fibroblasts independent of alpha-smooth muscle actin expression. We demonstrate that a pulse of transforming growth factor β (TGF-β) establishes stable proinvasive fibroblast activation by inducing LIF production in both fibroblasts and tumor cells. In fibroblasts, LIF mediates TGF-β-dependent actomyosin contractility and extracellular matrix remodeling, which results in collective carcinoma cell invasion. Indeed, pharmacological inhibition of JAK activity by counteracts fibroblast-dependent carcinoma cell invasion in vitro and in vivo. We next unveil that LIF initiates an epigenetic switch leading to the constitutive activation of JAK1/STAT3 signaling, which results in sustained pro-invasive activity of fibroblasts. The process is mediated by p300-histone acetyltransferase acetylation of STAT3, and DNA methyltransferase DNMT3b, which induce the hypermethylation of SHP1 phosphatase promoter and results in constitutive phosphorylation of JAK1. Sustained JAK1/STAT3 signaling is maintained by DNMT1. Accordingly, carcinomas display strong LIF upregulation, which correlates with dense collagen fiber organization, cancer cell collective invasion, and poor clinical outcome. Moreover, we show that STAT3 acetylation and phosphorylation are inversely correlated with SHP1 expression in tumors stroma. Combined inhibition of DNMT activities and JAK signaling results in long-term reversion of CAF-associated pro-invasive activity and restoration of the wild-type fibroblast phenotype.