Hintergrund: Metabolische Chirurgie bei normal- oder übergewichtigen Patienten ist ein brisantes Thema. Die Identifikation von präoperativen Faktoren, die das Outcome bezüglich Diabetes nach bariatrischen Operationen beeinflussen, ist daher notwendig. Methoden: Zwischen 2005 und 2011 wurden 235 morbid adipöse Patienten mit einer bariatrischen Operation versorgt. 82 der 235 Patienten hatten Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM). Die Daten dieser Subgruppe wurden in uni- und multivariaten Analysen untersucht um Faktoren zu identifizieren, die bereits präoperativ anzeigen, dass keine Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage (Non-Response) eintreten wird. Ergebnisse: 3 Monate postoperativ verbesserte sich bei 17 von 82 Patienten die diabetische Stoffwechsellage nicht. Es konnte kein Zusammenhang zwischen ausbleibendem Gewichtsverlust und Diabetes-Non-Response gezeigt werden. In der univariaten Analyse war die präoperative Dauer der Diabetes-Erkrankung signifikant länger (9.146 vs. 6.270 Jahre; *p = 0.016) und der präoperative HbA1c signifikant höher (8.341 vs. 7.781 %; *p = 0.033) in der Gruppe der Non-Responder gegenüber den Patienten, deren Diabetes sich ausreichend verbessert hatte. Ebenso waren unter den Non-Respondern mehr Patienten auf eine medikamentöse Therapie mittels oraler Antidiabetika und Insulin angewiesen (*p = 0.045). In der multivariaten Analyse zeigten Patientenalter zum Zeitpunkt der Operation, präoperative Insulindosis und die Dosis oraler Antidiabetika eine positive Korrelation zu postoperativer Diabetes-Non-Response (*p = 0.04; *p = 0.021; *p = 0.021). Eine ausbleibende Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage war seltener nach Roux-en-Y Magenbypass-Operation verglichen mit anderen bariatrischen Eingriffen (**p = 0.008). Zusammenfassung: Eine lange präoperative Diabetes-Dauer, hohe HbA1c-Werte und eine präoperative Diabetestherapie bestehende aus oralen Antidiabetika und Insulin können eine ausbleibende Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage in der früh postoperativen Phase nach bariatrischer Chirurgie anzeigen. Alter, präoperative Insulintherapie und orale Antidiabetika können als unabhängige signifikante prädiktive Faktoren angesehen werden. / Background: Diabetes surgery in nonobese or moderately obese patients is an emerging topic. The identification of preoperative factors predicting diabetes outcome following bariatric surgery, especially for metabolic nonresponders, is imperative. Methods: Between 2005 and 2011, 235 patients underwent bariatric surgery for morbid obesity. Eighty-two of 235 patients had type 2 diabetes mellitus (T2DM). Data from this subgroup were investigated with univariate and multivariate analyses to identify predictors for metabolic nonresponse after surgery. Results: Diabetes did not improve in 17/82 patients within 3 months after surgery. No correlation between excess body weight loss and metabolic response was detected. In univariate analysis, preoperative duration of diabetes was significantly longer in the nonresponder group (9.146 vs. 6.270 years; *p 0.016), preoperative HbA1c levels were significantly higher among the nonresponders than among the responders (8.341 vs. 7.781 %; *p 0.033), and more patients in the nonresponder group were reliant on a multi-drug approach preoperatively (*p 0.045). In multivariate analysis, age, preoperative doses of insulin, and preoperative oral antidiabetics showed positive correlation to metabolic nonresponse after surgery (*p 0.04; *p 0.021; *p 0.021). Metabolic failure rate was lower after Roux-en-Y gastric bypass compared to other bariatric procedures (**p 0.008). Conclusions: A long history of preoperative T2DM, high preoperative HbA1c levels, and a preoperative therapy consisting of diverse approaches to diabetes treatment may be factors predicting failure of diabetes improvement in the early postoperative course after bariatric surgery. Age, preoperative insulin, and oral antidiabetic medication can be regarded as independent, significant predictors for metabolic outcome after bariatric surgery.

Eine präoperative Niedrigenergiediät vor bariatrischer Operation kann sehr effektiv Lebergröße und viszerales Fettgewebe reduzieren, verringert den Blutverlust während der Operation und führt insgesamt zu einem kürzeren postoperativen Krankenhausaufenthalt, sowie rascheren Gewichtsverlust nach der Prozedur. Welche Diätzusammensetzung dabei am wirkungsvollsten ist, ist bisher unbekannt. In der vorliegenden prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie wurde der Einfluss zweier unterschiedlich zusammengesetzter 14-tägiger Niedrigenergiediäten auf Lebervolumen, Leberfettgehalt und viszerales Fettgewebe bei Patienten vor bariatrischer Operation untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten, die sich in der Sprechstunde der Bariatrischen Chirurgie der Universitätsklinik Leipzig zur bariatrischen Operation vorstellten, die weiteren Einschlusskriterien und keine der Ausschlusskriterien erfüllten und mit der Teilnahme an der Studie einverstanden waren. Zur Bestimmung der Zielparameter erfolgte eine MRT-Untersuchung vor und nach der Diätphase. Zudem wurde zu beiden Zeitpunkten eine Bioimpendanzanalyse (BIA) zur Bestimmung der Körperzusammensetzung und eine Umfangs-, Größen- und Gewichtsmessung durchgeführt. Es erfolgt jeweils eine Blutentnahme. Weiterhin führten die Probanden ein Ernährungstagebuch und füllten nach der Diätphase einen Fragebogen zur Lebensqualität aus, bestehend aus dem SF-36 und dem Gastrointestinalen Lebensqualitätsindex. Auch unerwünschte Wirkungen der Diätprodukte wurden festgehalten. Während der Operation wurde eine Probe der Leber zur histologischen Untersuchung entnommen, die Schnitt-Hautnaht-Zeit wurde festgehalten, ebenso eventuelle perioperative Komplikationen. Beide Diätgruppen waren bezüglich demografischer und klinischer Ausgangswerte vergleichbar. Die beiden Diätprodukte unterschieden sich der Zielvorgabe entsprechend in ihrer Zusammensetzung der Makronährstoffe signifikant. Ausgewertet wurden die Daten von 69 Probanden, bei denen zu beiden Messzeitpunkten eine MRT-Untersuchung vorlag. Es zeigte sich, dass beide Diätprodukte zu einer signifikanten Reduktion des Lebervolumens führten: In Gruppe 1 kam es zu einem Rückgang des Lebervolumens um 457 [349; 565] ml (p < 0,001), in Gruppe 2 um 342 [255; 429] ml (p < 0,001, p LED1 vs LED2 = 0,08). Der Leberfettgehalt sank um 18,35 [8,98; 27,71] % (LED 1: 14,77 [-2,6; 32,15] %, LED 2: 21,51 [11,64; 31,37] %, p LED1 vs LED2 = 0,413). Beim viszeralen Fettgewebe zeigte sich ein Rückgang um 202 [125; 278] ml. Auch Körpergewicht, BMI, Hüft-, Taillen-, Oberarm- und Halsumfang, sowie die mittels BIA-Messung bestimmte Fettmasse am Rumpf und die fettfreie Gesamtmasse sanken in beiden Gruppen signifikant ab. Ein Unterschied zwischen den Diätprodukten in der Reduktion der Zielparameter konnte nicht festgestellt werden. Beide Interventionen hatten einen positiven Einfluss auf Fett- und Glukosestoffwechsel und Inflammation. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Obstipation, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Schwindel. Es traten nur milde und moderate Nebenwirkungen auf. Beide Diätprodukte waren sicher und gut verträglich. Die erhobenen Daten lassen den Schluss zu, dass eine zweiwöchige Niedrigenergiediät das Lebervolumen, den Leberfettgehalt und das viszerales Fettgewebe effektiv und nebenwirkungsarm reduzieren kann. Eine bestimmte überlegene Diätzusammensetzung konnte nicht gefunden werden.:Inhaltsverzeichnis: Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Adipositas 1.2. Komorbiditäten 1.3. Therapie 1.4. Präoperative Low Energy Diet 1.5. Zielstellung dieser Arbeit 2. Patienten und Methoden 2.1. Fallzahlabschätzung 2.2. Studiendesign 2.3. Ablauf 2.4. Patienten 2.5. Randomisierung 2.6. Intervention 2.7. Erhobene Daten 2.8. Statistik 3. Ergebnisse 3.1. Studieneinschlussverfahren 3.2. Soziodemografische Angaben und Begleiterkrankungen 3.3. Intervention und Compliance 3.4. Anthropometrie 3.5. Lebervolumen, Leberfettgehalt, viszerales und subkutanes Fettgewebe 3.6. Histologie 3.7. Körperzusammensetzung 3.8. Laborparameter 3.9. Schrittzahl 3.10. Lebensqualität 3.11. Operationsdauer und Komplikationen 3.12. Unerwünschte Ereignisse, Therapieabbruch/Änderung 4. Diskussion 5. Zusammenfassung der Arbeit 6. Literaturverzeichnis Anhang Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf, Publikationen Danksagung

Übergewicht und Diabetes werden zunehmend zum globalen Gesundheitsproblem, eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit der therapieresistenten Adipositas stellen bariatrische Eingriffe dar. Ein positiver Effekt bariatrischer Chirurgie auf die Herzfunktion und das kardiovaskuläre Risiko wurde beobachtet, molekularbiologische Erklärungen dieses Zusammenhanges fehlen bislang. Material und Methoden. Es wurden zwei verschiedene Tiermodelle genutzt, um den Auswirkungen von Übergewicht und bariatrischer Chirurgie auf das Herz nachzugehen: ein HFD-Mausmodell und ein HFD-Rattenmodell mit duodenojejunalem Bypass (DJB). Linksventrikuläres Gewebe beider Modelle wurde mittels quantitativer Real-Time-PCR und Western Blot auf Expression der Zielgene und -proteine untersucht. Aus dem linksventrikulären Gewebe des DJB-Rattenmodells wurde RNA für eine differentielle Genexpressionsanalyse gewonnen. Die Genexpressionsanalyse wurde von der Deep Sequencing Group am CRTD Dresden durchgeführt. Die Analyse der Sequenzierungsdaten erfolgte mittels Ingenuity Pathway Analyse. Ergebnisse. Die zwölfwöchige Hochfettfütterung führte bei den Mäusen zu keiner echokardiographisch darstellbaren Einschränkung des Herzens. Die Tiere wiesen allerdings eine prä- bzw. diabetische Stoffwechsellage auf. Das linksventrikuläre Gewebe der HFD- Mäuse zeigte eine Herabregulation der Glukosetransporter Glut1 und Glut4. Die bariatrische Intervention führte im linksventrikulären Gewebe der Ratten zu einer Heraufregulation des Glukosetransporters Glut1, die Proteinexpression war unverändert. Die Expression des β1-, des β2-Rezeptors und ausgewählter Calcium-handling Proteine war zwischen den beiden Gruppen ebenfalls nicht verschieden. Repräsentative Gene des kardialen Fettsäurestoffwechsels zeigten keine Beeinflussung durch die bariatrische Intervention. Die Analyse der differentiellen Genexpressionsanalyse zeigte für die DJB-Gruppe Veränderungen innerhalb der oxidativen Phosphorylierung und innerhalb adrenerger Signalwege. Zusammenfassung. Es konnte gezeigt werden, dass es durch Übergewicht und eine (prä-) diabetische Stoffwechsellage im linken Ventrikel zur Herabregulation der Glut1- und Glut4- Expression kommt. Nach bariatrischer Chirurgie zeigten Herzen der Interventionsgruppe eine vermehrte Glut1-Expression. Ausgewählte Gene und Proteine der adrenergen Signalkaskade zeigten keine Veränderung innerhalb der DJB-Gruppe, die Pathway-Analyse lässt allerdings vermuten, dass andere Proteine innerhalb dieses Signalweges durchaus differentiell exprimiert vorliegen. Die Überrepräsentation von Genen der oxidativen Phosphorylierung und die protektive Heraufregulation von Glut1 könnten neue Ansatzpunkte für die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen liefern.

Überernährung an einer westlichen Diät ist häufig durch eine erhöhte Fettleibigkeit und eine neuronale Entzündungsreaktion im Hypothalamus gekennzeichnet. Der Hypothalamus ist für die Regulation der Energiehomöostase und der Nahrungsaufnahme von entscheidender Bedeutung. Klinische Daten belegen, dass die neuropathologische Inflammation auch nach einem Gewichtsverlust aufgrund einer Kalorienrestriktion bestehen bleibt. Die bariatrische Chirurgie wie der Roux-en-Y Magenbypass gehört in der Behandlung der Adipositas bisher zu den effektivsten Therapieansätzen, da sie im Vergleich zur Kalorienrestriktion zu einem deutlichen und langanhaltenden Gewichtsverlust führt. Bisher wurden die Auswirkungen des Roux-en-Y Magenbypass auf den Hypothalamus nicht erforscht. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des Roux-en-Y Magenbypass auf die Entzündungsprozesse im Hypothalamus und die Auswirkung auf die Leptin-Sensitivität im Vergleich zur Kalorienrestriktion untersucht. Unter Verwendung der RT-qPCR- und der Western Blot-Methodik wurde die Expression spezifischer Marker im Hypothalamus untersucht, die an einem vermehrten Zellstress im ER und aktivierten Mikroglia im Gehirn der Ratten beteiligt sind. Postoperativ wurde die zirkulierende Leptinkonzentration im Blutplasma der Tiere gemessen und für die Testung der Leptin-Sensitivität nach exogener Leptinzufuhr das Essverhalten der Tiere beobachtet. Die Untersuchungen zeigten, dass der Roux-en-Y Magenbypass zu einer deutlichen Gewichtsreduktion und einem verminderten Konsum an hochkalorischer Nahrung führt. Im Hypothalamus zeigten sich im Vergleich zur diätetischen Kalorienrestriktion eine verminderte Aktivität der Mikroglia und eine reduzierte Inflammation. Außerdem zeigte sich eine deutlich erhöhte Leptinsensitivität mit reduzierter Nahrungsaufnahme nach exogener Leptin-Injektion. Der Roux-en-Y Magenbypass führt im Vergleich zur diätetischen Kalorienrestriktion zu einer Reduktion der Inflammation im Hypothalamus und zu einer verbesserten Leptinsensitivität. Dies könnte die unterschiedliche Effektivität in den Langzeitergebnissen des Roux-en-Y Magenbypass im Vergleich zur diätetischen Kalorienzufuhr begründen.

Einleitung Angesichts des besorgniserregenden Anstiegs der weltweiten Inzidenz von Übergewicht und Adipositas sowie der damit assoziierten Komorbiditäten, bedarf es neben weitreichenden präventiven Maßnahmen vor allem der Entwicklung neuer, nachhaltig effizienter Strategien zum langfristigen Gewichts- und Stoffwechselmanagement. Als wichtiger Ausgangspunkt für solch non-invasive Behandlungsalternativen, könnte das Verständnis der zugrundeliegenden Wirkmechanismen der „bariatrisch-metabolischen Chirurgie“, mit dem Roux-en-Y Magenbypass (Roux-en-Y gastric bypass, RYGB) als eines der am häufigsten angewandten Verfahren, genutzt werden. Zumal der langfristige Erfolg der RYGB-Operation nicht nur auf die restriktiv-malabsorptiven Modifikationen zurückzuführen ist, sondern auch mit zahlreichen vom Gewichtsverlust unabhängigen Faktoren, wie einer erheblichen Umgestaltung der mikrobiellen Darmbesiedlung, in Verbindung gebracht wird. Inwieweit es sich hierbei um eine kausale Verbindung zwischen der RYGB-modulierten intestinalen Mikrobiota und den durch den chirurgischen Eingriff induzierten Gesundheitsvorteilen handelt, blieb bislang jedoch ungeklärt. Ziel der Untersuchung Die vorliegende Arbeit dient der Darstellung der funktionellen Beziehung zwischen der RYGB-spezifischen Darm-Mikrobiota und den positiven therapeutischen Effekten der Roux-en-Y Magenbypass-Operation bei diätetisch-induzierter Adipositas. Hierbei ist vor allem die Rolle der postoperativen „RYGB-Mikrobiota“ beim Erreichen der nachhaltigen Gewichtsreduktion und verbesserten Stoffwechselfunktion von besonderem Interesse. Im Weiteren wird die Mikrobiota-basierte Übertragbarkeit jener vorteilhaften Auswirkungen des bariatrischen Eingriffs auf ein konventionelles Adipositasmodell untersucht. Ergebnisse Mithilfe der gezielten Dezimierung der mikrobiellen Darmflora von RYGB-operierten Tieren, ließ sich die grundlegende Bedeutung derselben für die postoperativen Verbesserungen der Gewichts-, Stoffwechsel- und Energiekontrolle des Wirtes verdeutlichen. So führte die kontinuierliche Antibiotikagabe zu einer signifikanten Minderung der positiven klinischen Effekte des Eingriffes, was als Beweis für die essenzielle Bedeutung der intestinalen „RYGB-Mikrobiota“ zum Erreichen des vollen Ausmaßes der therapeutischen Wirksamkeit der Operation bewertet werden kann. Basierend auf Versuchen, die die Übertragbarkeit bariatrischer Therapieeffekte auf keimfreie, metabolisch unbelastete Versuchstiere belegen, gelang es uns zudem nachzuweisen, dass der fäkale Mikrobiota-Transfer der post-RYGB veränderten mikrobiellen Darmbesiedlung auch bei konventionell aufgezogenen, nicht-operierten Kleinnagern mit diätetisch-induzierter Adipositas ausreicht, um die positiven Auswirkungen der Operation auf die Stoffwechselgesundheit des Empfängers nachzuahmen. Schlussfolgerungen So unterstreichen die Ergebnisse unseres konventionellen Adipositas-Krankheitsmodells zum einen die entscheidende Rolle der intestinalen Mikrobiota als Schlüsselfaktor für den Operationserfolg des Roux-en-Y Magenbypasses und veranschaulichen zum anderen eine innovative Möglichkeit zur Behandlung von Adipositas und den damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen auf der Grundlage von Mikrobiota-Modulation.:INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 2 LITERATURÜBERSICHT 2.1 Adipositas in unserer Gesellschaft 2.2 Therapiemöglichkeiten von Adipositas 2.2.1 konservative Behandlungsansätze 2.2.2 bariatrische Chirurgie 2.3 Auswirkungen der Roux-en-Y Magenbypass-Operation auf das Körpergewicht, den Stoffwechsel und die intestinale Mikrobiota bei Adipositas 2.4 Rolle der intestinalen Mikrobiota bei physiologischen und pathologischen Stoffwechselprozessen im Wirtsorganismus 2.5 Behandlung von Darmerkrankungen und extraintestinalen Krankheiten durch fäkalen Mikrobiota-Transfer 2.6 Evidenz für die Übertragung des metabolischen Phänotyps durch fäkalen Mikrobiota-Transfer 2.7 Bisherige Evidenz zur Wirkung der nach RYGB-Operation modulierten intestinalen Mikrobiota auf den Wirtsstoffwechsel 2.8 Fragestellungen und Hypothesen 3 TIERE, MATERIALIEN UND METHODEN 3.1 Versuchstiere 3.2 Materialien 3.2.1 Materialien des allgemeinen Versuchsablaufs und der In-vivo-Tests 3.2.2 Materialien der Roux-en-Y Magenbypass-Operation 3.2.3 Materialien der Ex-vivo-Analysen 3.3 Methoden 3.3.1 Allgemeiner Versuchsablauf 3.3.2 Roux-en-Y Magenbypass-Operation in der Ratte 3.3.2.1 Präoperative Versorgung 3.3.2.2 OP-Ablauf 3.3.2.3 Postoperative Versorgung 3.3.3 In-vivo-Tests 3.3.3.1 Glukosetoleranztest 3.3.3.2 Insulintoleranztest 3.3.3.3 Kälteexposition und Wärmebildaufnahme 3.3.3.4 Echo MRI 3.3.4 Ex-vivo-Analysen 3.3.4.1 Gewebeentnahme und -konservierung 3.3.4.2 Histologische Gewebeaufarbeitung 3.3.4.2.1 Generierung histologischer Gewebeschnitte 3.3.4.2.2 Immunhistochemische/Histologische Färbeverfahren 3.3.4.2.3 Mikroskopische Gewebsanalyse 3.3.4.3 Absorptionsphotometrie 3.3.4.4 Statistische Auswertung 4 ERGEBNISSE 4.1 Dezimierung der intestinalen Mikrobiota post-RYGB beeinflusst die therapeutischen Effekte der operativen Intervention auf den Wirtsorganismus 4.1.1 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ verändert den Einfluss der Operation auf die Futterpräferenz, Energiezufuhr und das Körpergewicht 4.1.2 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ modifiziert die Auswirkungen der chirurgischen Intervention auf die Glukose-Homöostase 4.1.3 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ beeinflusst die Folgen des bariatrischen Eingriffs auf den Lipidmetabolismus 4.1.4 Auswirkung der Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ auf die postoperativ auftretenden Veränderungen des Energiehaushaltes (Thermogenese) 4.1.5 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ verändert die Effekte der Operation auf die Morphologie des Darms 4.2 Übertragung der post-RYGB veränderten intestinalen Mikrobiota auf ein konventionelles Adipositasmodell imitiert die therapeutischen Effekte der operativen Intervention 4.2.1 Einfluss des Transfers der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ auf die Futterpräferenz, Energiezufuhr und das Körpergewicht im konventionellen Adipositasmodell 4.2.2 Auswirkung des Transfers der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ auf die Glukose- Homöostase im konventionellen Adipositasmodell 4.2.3 Beeinflussung des Lipidmetabolismus durch den Transfer der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ im konventionellen Adipositasmodell 4.2.4 Veränderung des Energiehaushaltes (Thermogenese) durch den Transfer der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ im konventionellen Adipositasmodell 4.2.5 Transfer der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ modifiziert die Morphologie des Darms im konventionellen Adipositasmodell 5 DISKUSSION 5.1 Kausale Rolle der postoperativ veränderten intestinalen „RYGB-Mikrobiota“ für den Therapieerfolg der Operation 5.2 Therapeutische Bedeutung der RYGB-spezifischen intestinalen Mikrobiota auf Gewicht und Stoffwechsel bei konventioneller Adipositas 5.3 Fazit und Ausblick 6 ZUSAMMENFASSUNG 7 SUMMARY 8 LITERATURVERZEICHNIS / Introduction In view of the alarming increase in the global incidence of overweight and obesity and the associated comorbidities, there is a particular need for the development of new, sustainably efficient strategies for long-term weight and metabolic management, in addition to far-reaching preventive measures. As an important starting point for such noninvasive treatment alternatives, the understanding of the underlying mechanisms of action of 'bariatric metabolic surgery', with Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) as one of the most commonly used procedures, could be used. Especially since the long-term success of RYGB surgery is not only due to the restrictive malabsorptive modifications, but also associated with numerous factors independent of weight loss, such as significant transformation of the intestinal microbial colonization. However, the extent to which this constitutes a causal link between the RYGB-modulated intestinal microbiota and the health benefits induced by the surgical intervention has so far remained unclear. Aims of the Study The aim of this investigation is to present the functional relationship between the RYGB-specific gut microbiota and the beneficial therapeutic effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery for diet-induced obesity. Here, the role of the postoperative 'RYGB-microbiota' in achieving sustained weight loss and improved metabolic function is of particular interest. Furthermore, the microbiota-based transferability of those beneficial effects of bariatric surgery to a conventional obesity model is investigated. Results Using deliberate depletion of the intestinal microbial flora of RYGB-operated animals, our experiments in the RYGB small animal model allowed us to elucidate the fundamental importance of surgery-induced modulation of the intestinal microbiota for the postoperative improvements in the host's weight as well as metabolic, and energy control. In fact, continuous administration of antibiotics significantly attenuated the beneficial clinical effects of the Roux-en-Y gastric bypass, which can be interpreted as evidence of the essential importance of the intestinal 'RYGB-microbiota' for the full extent of the therapeutic efficacy of surgery. Based on experiments demonstrating the transferability of the effects of bariatric therapy to germ-free, metabolically unaffected experimental animals, we were also able to demonstrate that fecal microbiota transfer of the altered post-RYGB intestinal microbial colonization was sufficient to mimic the beneficial effects of surgery on the metabolic health of the recipient, even in non-operated, conventionally reared small rodents with diet-induced obesity. Conclusions Thus, the results of our conventional obesity disease model both highlight the critical role of intestinal microbiota as a key factor in the surgical success of Roux-en-Y gastric bypass and illustrate an innovative way to treat obesity and associated metabolic diseases through microbiota modulation.:INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 2 LITERATURÜBERSICHT 2.1 Adipositas in unserer Gesellschaft 2.2 Therapiemöglichkeiten von Adipositas 2.2.1 konservative Behandlungsansätze 2.2.2 bariatrische Chirurgie 2.3 Auswirkungen der Roux-en-Y Magenbypass-Operation auf das Körpergewicht, den Stoffwechsel und die intestinale Mikrobiota bei Adipositas 2.4 Rolle der intestinalen Mikrobiota bei physiologischen und pathologischen Stoffwechselprozessen im Wirtsorganismus 2.5 Behandlung von Darmerkrankungen und extraintestinalen Krankheiten durch fäkalen Mikrobiota-Transfer 2.6 Evidenz für die Übertragung des metabolischen Phänotyps durch fäkalen Mikrobiota-Transfer 2.7 Bisherige Evidenz zur Wirkung der nach RYGB-Operation modulierten intestinalen Mikrobiota auf den Wirtsstoffwechsel 2.8 Fragestellungen und Hypothesen 3 TIERE, MATERIALIEN UND METHODEN 3.1 Versuchstiere 3.2 Materialien 3.2.1 Materialien des allgemeinen Versuchsablaufs und der In-vivo-Tests 3.2.2 Materialien der Roux-en-Y Magenbypass-Operation 3.2.3 Materialien der Ex-vivo-Analysen 3.3 Methoden 3.3.1 Allgemeiner Versuchsablauf 3.3.2 Roux-en-Y Magenbypass-Operation in der Ratte 3.3.2.1 Präoperative Versorgung 3.3.2.2 OP-Ablauf 3.3.2.3 Postoperative Versorgung 3.3.3 In-vivo-Tests 3.3.3.1 Glukosetoleranztest 3.3.3.2 Insulintoleranztest 3.3.3.3 Kälteexposition und Wärmebildaufnahme 3.3.3.4 Echo MRI 3.3.4 Ex-vivo-Analysen 3.3.4.1 Gewebeentnahme und -konservierung 3.3.4.2 Histologische Gewebeaufarbeitung 3.3.4.2.1 Generierung histologischer Gewebeschnitte 3.3.4.2.2 Immunhistochemische/Histologische Färbeverfahren 3.3.4.2.3 Mikroskopische Gewebsanalyse 3.3.4.3 Absorptionsphotometrie 3.3.4.4 Statistische Auswertung 4 ERGEBNISSE 4.1 Dezimierung der intestinalen Mikrobiota post-RYGB beeinflusst die therapeutischen Effekte der operativen Intervention auf den Wirtsorganismus 4.1.1 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ verändert den Einfluss der Operation auf die Futterpräferenz, Energiezufuhr und das Körpergewicht 4.1.2 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ modifiziert die Auswirkungen der chirurgischen Intervention auf die Glukose-Homöostase 4.1.3 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ beeinflusst die Folgen des bariatrischen Eingriffs auf den Lipidmetabolismus 4.1.4 Auswirkung der Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ auf die postoperativ auftretenden Veränderungen des Energiehaushaltes (Thermogenese) 4.1.5 Dezimierung der „RYGB-Mikrobiota“ verändert die Effekte der Operation auf die Morphologie des Darms 4.2 Übertragung der post-RYGB veränderten intestinalen Mikrobiota auf ein konventionelles Adipositasmodell imitiert die therapeutischen Effekte der operativen Intervention 4.2.1 Einfluss des Transfers der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ auf die Futterpräferenz, Energiezufuhr und das Körpergewicht im konventionellen Adipositasmodell 4.2.2 Auswirkung des Transfers der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ auf die Glukose- Homöostase im konventionellen Adipositasmodell 4.2.3 Beeinflussung des Lipidmetabolismus durch den Transfer der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ im konventionellen Adipositasmodell 4.2.4 Veränderung des Energiehaushaltes (Thermogenese) durch den Transfer der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ im konventionellen Adipositasmodell 4.2.5 Transfer der fäkalen „RYGB-Mikrobiota“ modifiziert die Morphologie des Darms im konventionellen Adipositasmodell 5 DISKUSSION 5.1 Kausale Rolle der postoperativ veränderten intestinalen „RYGB-Mikrobiota“ für den Therapieerfolg der Operation 5.2 Therapeutische Bedeutung der RYGB-spezifischen intestinalen Mikrobiota auf Gewicht und Stoffwechsel bei konventioneller Adipositas 5.3 Fazit und Ausblick 6 ZUSAMMENFASSUNG 7 SUMMARY 8 LITERATURVERZEICHNIS

Das Krankheitsbild der Adipositas hat sich weltweit zu einem relevanten Gesundheitsproblem entwickelt. Die bariatrische Chirurgie wird zunehmend als wirkungsvolle Behandlung bei schwer ausgeprägter Adipositas eingesetzt. Jedoch ist über die Rolle psychologischer Variablen im bariatrischen Behandlungsverlauf noch wenig bekannt. Die vorliegende Dissertation untersucht Einfluss und Veränderung patientenberichteter Gesundheitsmerkmale in der chirurgischen Adipositastherapie. Dazu werden in einer naturalistischen Beobachtungsstudie Patienten mit schwerer Adipositas vor und im Durchschnitt zwei Jahre nach einer bariatrischen Operation (OP) befragt. Ziele der Arbeit sind 1) die Charakterisierung adipöser Patienten vor OP hinsichtlich bio-psycho-sozialer Variablen; 2) die Identifikation möglicher Einflussvariablen auf den gewichtsbezogenen Behandlungserfolg nach OP; 3) die Untersuchung von Auswirkungen der OP auf das Essverhalten; und 4) die Analyse von Veränderungen in der essstörungsbezogenen Psychopathologie und in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nach OP. Die Ergebnisse der bariatrischen Patienten werden im Vergleich zu denen konservativ behandelter Patienten betrachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit bariatrischem Behandlungswunsch eine somatisch und psychisch belastete Patientengruppe darstellen. Die bariatrische OP führt im zweiten postoperativen Jahr zu einer nachhaltigen und klinisch bedeutsamen Gewichtsreduktion. Der präoperative Body-Maß-Index, das Bildungsniveau und aktives Problembewältigungsverhalten sind mit dem Gewichtsverlust nach OP assoziiert. Im Vergleich zur konservativen Behandlung berichten die Patienten, die sich der OP unterziehen, über stärker ausgeprägte Verbesserungen in ihrem Essverhalten und eine Steigerung ihrer Lebensqualität. Auf Basis der Befunde wird ein routinemäßiges Monitoring der somatischen und psychischen Situation der Patienten nach bariatrischer OP empfohlen, um die gezeigten Behandlungserfolge optimal zu sichern. / Obesity has become a relevant global health problem. Bariatric surgery is an effective treatment for severe obesity. However, while the number of operations performed continues to increase, the role of psychological variables throughout the bariatric surgery pathway remains uncertain. The present dissertation investigates the patient-reported health status as it impacts and results from bariatric surgery. In a naturalistic observational study, patients with severe obesity are assessed before and, on average, two years after the surgical treatment. Main aims are 1) to characterize obese patients prior to bariatric surgery in terms of biological, psychological and socio-demographic variables; 2) to identify possible predictors for the postoperative weight-related treatment success after bariatric surgery; 3) to examine changes in eating behaviors; and 4) to analyze changes in eating-related psychopathology and in health-related quality of life (HRQoL). The outcomes of surgical patients are compared with those of conservatively treated patients for the same follow-up period. The findings show that bariatric surgery candidates represent a vulnerable patient group with high physical and psychological burden. In the second postoperative year after bariatric surgery, a sustainable and clinically meaningful weight reduction is achieved. The preoperative body mass index, education level and active coping behavior are associated with weight loss after surgery. Compared with conservative treatment, patients who undergo bariatric surgery report not only greater improvements in their eating behavior and eating-related psychopathology but also an increase in their HRQoL. Based on the results, the provision of a routine monitoring of the somatic and psychological situation of patients following bariatric surgery is recommended to secure longer-term treatment success.