Loin de disparaître dans le cadre de la mondialisation des échanges, les frontières de l’Union indienne s’effacent devant certains flux pour se manifester vivement devant les flux jugés indésirables. Parallèlement au renforcement des contrôles des passages transfrontaliers, trois des six dyades de l’Union indienne font l’objet d’une teichopolitique, c’est-à-dire de la construction d’une barrière frontalière. Ces trois barrières ont pour objectif de réorienter tous les flux vers des points de passage où un tri est effectué entre les flux qui peuvent entrer sur le territoire et ceux qu’il convient de refouler. Les flux sont ainsi hiérarchisés en fonction de leur degré de désirabilité. Ils sont alors traités de manière différentielle en fonction des risques qu’ils représentent pour la sécurité de la société indienne. Les principaux flux indésirables sont les migrations clandestines, les trafics illicites et illégaux et les mouvements d’activistes dont les projets vont à l’encontre des intérêts indiens. L’hypothèse principale de cette thèse est que les trois barrières frontalières érigées par le gouvernement indien depuis le début des années 2000 sont des dispositifs biopolitiques dans la mesure où leur objectif est de filtrer les flux pour empêcher les entrées indésirables sur le territoire indien. Bien plus, ces barrières sont les manifestations de la radicalisation contemporaine du biopouvoir indien. L’objectif de cette thèse est d’appliquer une réflexion biopolitique à l’analyse des barrières frontalières indiennes et de poser les bases d’un système explicatif de ces phénomènes. Cette recherche a été initiée afin de mieux appréhender la théorisation de ces objets géographiques et géopolitiques. / Far from disappearing in the era of globalization, Indian Union borders are no longer policed against some immigration flows; conversely, they have been tightened against other unwelcome flows. In parallel with the reinforcement of cross-border flow controls, three of the six Indian land borders have been subjected to teichopolitics, that is to say the erection of border barriers. The aim of these border barriers is to redirect all the cross-border flows towards checkpoints, where they are sorted into different groups, namely those that are allowed in and those that are to be rejected. Thus prioritized in terms of social desirability, they are dealt with according to the risks they represent for Indian society. The main unwelcome flows are induced by clandestine migrants, traffickers and activists, whose plans can run counter to Indian interests. The main hypothesis of this research is that the three border barriers created by the Indian government since the beginning of the millenium are biopolitical devices. Indeed, their objective is to filter cross-border flows to prevent the unwelcome from entering the Indian territory. Moreover, these barriers manifest the contemporary radicalisation of Indian biopower. The aim of this thesis is to apply a biopolitical approach to the analysis of Indian border barriers and to propose an explanatory system for the understanding of this geopolitical phenomenon. This research was initiated in order to evolve a theory concerning these geographical and geopolitical factors.

L'arsthinol est un organoarsénié qui a été utilisé dans les années 1950 dans le traitement de l'amibiase et en dermatologie (pian). Ce composé commercialisé sous le nom de Balarsen® était relativement bien toléré en clinique. Récemment, des essais in vitro ont montré que l'arsthinol était plus actif sur les cellules leucémiques (U937 et K562) que le trioxyde d'arsenic inorganique et le mélarsoprol. Dans notre travail, l'activité antileucémique de l'arsthinol a été évaluée sur les cellules NB4 de leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3). Nous avons constaté que ce composé inhibait la croissance et induisait l'apoptose de ces cellules à des concentrations = 5µM. Cette activité sur les cellules NB4 est à peu près équivalente à celle obtenue avec le trioxyde d'arsenic. Nous avons par ailleurs mis au point des nanosuspensions d'arsthinol qui ont permis de diminuer considérablement les concentrations cérébrales en arsenic après injection I.V. chez la souris. A l'inverse, les concentrations d'arsenic dans la moelle osseuse sont restées importantes. De plus, l'arsthinol sous forme des nanosuspensions reste toujours actif sur les cellules NB4 de LAM3. En conséquence, cette distribution tissulaire des nanosuspensions d'arsthinol est plutôt avantageuse pour l'activité antileucémique de l'arsthinol. Enfin, nous avons identifié les métabolites de l'arsthinol dans l'urine de souris par CLHP-SM. Cette étude nous a permis de compléter la connaissance du métabolisme de l'arsthinol et de son élimination. / The organoarsenical arsthinol (Balarsen®) was used in the 1950s in the treatment of amoebiasis and in dermatology and was considered as ‘highly tolerated'. Recent investigations have shown a very good efficiency of arsthinol on leukemic cells (U937 and K562) as compared with arsenic trioxide and melarsoprol. In the present work, we have assessed the anti-leukemic activity of arsthinol on acute promyelocytic leukemia NB4 cells as compared with As2O3. Our results have shown that arsthinol and As2O3 induced growth inhibition and apoptosis at low concentrations = 5µM. Arsthinol is a promising drug for leukemia. However, this dithiarsolane is very poorly soluble in water. An alternative approach to overcoming problems such as solubility, local intolerability and risks of neurotoxicity is to develop nanosuspensions of the drug. The use of nanosuspensions of arsthinol after I.V. injection in mice has allowed us to reduce the cerebral concentration of the arsenical. In contrast, bone-marrow concentrations remained very high. Moreover, arsthinol nanosuspensions remained cytotoxic on NB4 cells. Finally, we have determined the metabolites of arsthinol in urine of mice. This study allowed us to complete the understanding on the mechanism of biotransformation and the elimination pathways of the drug.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) représentent un problème de santé publique majeur touchant de jeunes patients. Aux récidives inflammatoires, à la mauvaise qualité de vie et à l’espérance de vie réduite des patients viennent s’ajouter la durée, l’efficacité parfois limitée et le coût des traitements actuellement proposés. La recherche de nouvelles stratégies permettant de prévenir les récidives inflammatoires est primordiale. Ainsi, le rôle du S-nitrosoglutathion (GSNO, donneur et forme de stockage naturelle de NO) dans le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale est étudié dans cette thèse, en décrivant : i) l’effet concentration-dépendante du GSNO sur la perméabilité intestinale (modèle de chambre de Ussing, expression des protéines de jonctions cellulaires…), ii) des formulations innovantes de GSNO (nanoparticules composites) à base de nanoparticules d’Eudragit®RL, elles-mêmes encapsulées dans une matrice polymérique à base d’alginate. Différents procédés de formulation ont été testés. Une caractérisation physicochimique des objets développés et des études de perméabilité sur des modèles cellulaires (Caco-2) ont conduit à l’obtention de trois formulations, adaptées à la voie orale et permettant de délivrer de façon prolongée le GSNO. Cependant, la prise en charge du GSNO libre ou formulé, l’identification des cibles du NO au niveau intestinal, mais aussi les doses et durées du traitement in vivo restent encore à définir avant de proposer ce donneur de NO comme candidat pour un traitement préventif des MICI / Inflammatory bowel diseases (IBD) (Crohn’s disease, ulcerative colitis…), are disabling pathologies affecting young patients and presenting the particularity that most of the current agents act by down regulating chronic inflammation in the intestine mucosa and cannot cure the disease. As the pivotal role of S-nitrosoglutathione (GSNO) in preventing intestinal inflammation and gut barrier failure has been clearly pointed out, therapies based on pharmaceutical technology to limit chronic inflammation and prevent relapses of barrier failure by an optimized dosage form of GSNO appears as an interesting challenge. The objective of this project relies on i) studying GSNO concentration/response functions in intestine by using Ussing chamber ex vivo model and following protein cell junction expression, ii) developing polymer nanocomposite particles encapsulating GSNO and adapted to the oral route, with GSNO protection, controlled delivery and local effect in intestine as major requirements. GSNO loaded polymeric (Eudragit® RL) nanoparticles were included in polymer matrix based on alginate; different processes were tested and particles were characterized: high GSNO loading, GSNO sustained release and local retention for 4 h in cellulo study (Caco-2) were obtained. Thus, therapies based on GSNO administration should represent a novel strategy to limit chronic inflammation and prevent relapses of barrier failure in IBD patients

Les réacteurs à fusion thermonucléaire sont une des solutions à moyen - long terme pour transiter vers un monde dominé par des énergies décarbonées. Les réactions de fusion requièrent des températures si extrêmes que le plasma d'isotopes d'hydrogène doit être confiné magnétiquement dans une forme torique. Le maintien d'un tel niveau élevé de confinement des particules et de l'énergie reste un problème clé. Les réacteurs devraient opérer dans un régime de confinement avancé, le mode H, dans lequel le transport turbulent est réduit par la présence d'une barrière de transport dans le plasma de bord. Ce régime est observé dans toutes les machines actuelles mais demeure en partie incompris. Dans cette thèse, plusieurs mécanismes impliqués dans la transition vers le mode H sont étudiés. Pour cela, plusieurs outils de simulation numériques sont utilisés avec une complexité croissante. Des mécanismes de base, supposés jouer un rôle dans le développement des barrières de transport et impacter la turbulence, sont détaillés et analysés avec des modèles simples. En allant vers des modèles plus complexes, la pertinence de cette physique pour le mode H est discutée au regard des observations expérimentales. La géométrie magnétique et notamment le cisaillement magnétique sont en particulier désignés comme étant des acteurs clés. / Thermonuclear fusion reactors are one of the mid to long term solutions to transit towards a world dominated by carbon-free energy. Extreme temperatures are required for fusion reactions and the plasma of hydrogen isotopes must be magnetically confined in a torus shape. Sustaining such high level of particle and energy confinements is a key issue. Reactors are expected to operate in a high confinement regime - the H-mode - in which turbulent transport is reduced by the presence of a transport barrier in the edge plasma. This regime is observed in all current devices but remains largely miss-understood. In this thesis, we investigate several mechanisms involved in the transition towards H-mode. For that purpose, we use a range of numerical simulation tools of increasing complexity. Using simple models, we first highlight and analyze basic mechanisms likely to play a role in the on-set of transport barriers and in their impact on turbulence. Moving progressively to more complex models, we discuss the relevance of these physics in explaining experimental observations. The magnetic geometry and especially the magnetic shear are pointed out as key players.

Les cellules endothéliales (CE) de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ont une position cruciale à l'interface entre le système nerveux central (SNC) et les cellules circulantes du système immunitaire. Les lymphocytes T (LT) CD8 et CD4 sont des acteurs clés de la réponse immunitaire adaptative impliqués dans la physiopathologie de maladies inflammatoires du système nerveux central (SNC). Au cours de leur transmigration vers le SNC les LT interagissent avec les CE de la BHE. Ces cellules expriment des molécules de CMH de classe I et pourraient présenter des antigènes aux LTCD8, affectant ainsi leur comportement. L'objectif de mon projet de Thèse est de déterminer le rôle de la présentation antigénique par les CE de la BHE dans les maladies inflammatoires du SNC. Nous avons développé un modèle murin transgénique permettant l'expression conditionnelle par les CE de la BHE d'un antigène, l'hémagglutinine du virus Influenza (HA), permettant d'analyser in vitro et in vivo les interactions entre des LT spécifiques d'HA et les CE exprimant ou non l'antigène HA. La première partie du travail a consisté à déterminer si des LTCD8 activés spécifiques d'HA transférés dans les souris receveuses pouvaient être responsables d'une maladie inflammatoire du SNC liée à l'expression par la BHE de l'antigène cible. Les souris receveuses dont les CE de la BHE expriment HA, mais pas celles dont les CE n'expriment pas HA, développent après transfert un phénotype clinique causé par une apoptose des CE induite par des LTCD8 cytotoxiques et associé à des dommages tissulaires de la BHE et du SNC, témoignant que l'expression d'un antigène par la BHE peut induire une réponse immunitaire délétère affectant le SNC. La constatation chez ces souris d'une atteinte rétinienne et de l'oreille interne associée à la pathologie endothéliale de la BHE a permis de faire le rapprochement avec le syndrome de Susac, pathologie humaine orpheline liée à une atteinte endothéliale des vaisseaux du SNC, de la rétine et de l'oreille interne. La collaboration avec une équipe allemande a permis une analyse comparative entre notre modèle murin et des données immunologiques et anatomopathologiques issues de patients atteints d'un syndrome de Susac soulignant le rôle des LTCD8 cytotoxiques comme acteurs clefs des dommages endothéliaux observés dans le Susac, et sa probable nature auto-immune. Le bénéfice dans notre modèle de l'utilisation d'anticorps monoclonaux ciblant l'intégrine a4 permet de proposer dans le syndrome de Susac des perspectives thérapeutiques innovantes. La deuxième partie de ce travail était de déterminer si les CE de la BHE pouvaient se comporter comme des cellules présentatrices d'antigènes vis à vis des LT. Le transfert de LT CD8 spécifiques d'HA naïfs était associé, uniquement dans les souris receveuses dont les CE de la BHE exprimaient HA, à une prolifération des LTCD8 au niveau des organes lymphoïdes. / Endothelial cells (EC) of the blood brain barrier (BBB) have a crucial position at the interface between the central nervous system (CNS) and circulating cells of the immune system. CD8 and CD4 T cells are key actors of the adaptive immune response involved in pathophysiology of CNS inflammatory diseases. T cells interact with EC of the BBB during the transmigration course to the CNS. EC express MHC class I and can present antigens to CD8 T cells, affecting their behavior. In this context, our study aimed to determine the role of antigen presentation by EC of the BBB in CNS inflammatory diseases. We have developed a transgenic mouse model allowing conditional expression of a neo-antigen, Hemagglutinin of Influenza virus (HA) by EC of the BBB, allowing in vitro and in vivo analysis of the interactions between HA- specific T cells and EC expressing or not the HA antigen. In the first part of the work, we asked whether activated HA-specific CD8 T cells transferred in recipient mice could be responsible of CNS inflammatory disease linked to the expression of target antigen by the BBB. Recipient mice, which EC express HA, but not the control mice, which do not express HA, displayed apoptosis of EC and associated BBB and CNS tissue damages, resulting in development of clinical phenotype, showing that the expression of an antigen by the BBB can induce a deleterious immune response affecting the CNS. The finding in these mice of retinal and inner ear damages associated with BBB endothelial pathology enabled us to compare with Susac syndrome, an orphan human pathology associated with endothelial damages on CNS microvessels, branch retinal artery occlusions, and sensorineural hearing loss. The collaboration with a German team allowed a comparative analysis between our model and immunological and pathological data from patients with Susac Syndrome, highlighting the role of cytotoxic CD8 T cells as key players in endothelial damages observed in Susac syndrome, and the probable autoimmune nature of this pathology. The benefit in our model of the use of monoclonal antibody targeting a4 integrin allowed us to propose an innovative therapeutic perspective in Susac syndrome. The second part of the work was to determine if EC of BBB could behave as antigen presenting cells (APC) to T cells. Transfer of naïve HA-specific CD8 T cells was associated, only in recipient mice whose BBB EC expressed HA, to a proliferation of CD8 T cells in lymphoid organs. This observation reflected antigen accessibility to CD8 T cells recognition and the ability of EC of the BBB to provide the necessary signals in vivo for the activation and proliferation of transferred naïve HA-specific CD8 T cells, without being responsible for significative tissue damage to the CNS. From the transgenic mouse model we have developed a coculture model allowing in vitro analysis of the antigen presentation capacities by EC of BBB to HA-specific T cells, and the consequences on T cells activation. Our data showed that HA expression by BBB EC cultured in vitro is sufficient for activation of naïve HA-specific CD8 T cells, but is not associated with their proliferation. My Thesis work showed therefore that besides the role as anatomical barrier of the CNS, the BBB EC are involved in pathophysiology of CNS inflammatory diseases, and can behave like semi-professional antigen presenting cells participating in immune response regulation affecting the CNS.

Compte tenu de l'absence de traitement pharmacologique efficace contre la maladie d'Alzheimer (MA), le développement d'approches thérapeutiques alternatives telles que le régime cétogène (« ketogenic diet » : KD) pourrait être envisagé. Le KD est un régime riche en graisses, basé sur la production de corps cétoniques (« ketone nodies » : KB) dans le sang. En raison des effets bénéfiques du KD sur le système nerveux central et de l'absence de données publiées sur la barrière hémato-encéphalique (BHE), nous avons utilisé une approche in vivo / in vitro pour étudier l'effet du KD et des KB sur la BHE. Pour l'étude in vivo, le sang de souris 129Sv a été récolté afin d’effectuer le dosage du beta-hydroxybutyrate et du glucose. Les capillaires cérébraux ont été isolés de cortex des souris, et des RT-qPCR ont été effectuées pour évaluer l'expression de l'ARNm des transporteurs / récepteurs impliqués dans la synthèse et le transport de KB, de glucose et du peptide bêta amyloïde. Les analyses transcriptionnelles ont été réalisées également dans un modèle in vitro de BHE, composé de cellules endothéliales dérivées de cellules souches hématopoïétiques (BLECs) en état de cétose. Après confirmation de l'intégrité des jonctions cellulaires des BLECs, Enfin, des expériences de transport de peptides beta amyloïde fluorescents après traitement avec les KBs ont été réalisées in vitro. Nos résultats montrent que les KBs modulent la physiologie de la BBB et l'expression de certains transporteurs et récepteurs du peptide bêta amyloïde, renforcent ainsi notre motivation à décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires au niveau vasculaire et plus précisément au niveau de la BHE. / Given the current absence of an effective pharmacologic treatment for Alzheimer’s disease (AD), the development of alternative therapeutic approaches (such as the ketogenic diet, KD) might be considered. The KD is a low-carbohydrate, high-fat diet based on the production of ketone bodies (KBs) in the blood. In view of the KD’s beneficial effects on the central nervous system and the lack of published data on the blood brain barrier (BBB), we used an in vivo/in vitro approach to investigate the effect of the KD and KBs on the BBB. For the in vivo study, blood from 129Sv mice was assayed for beta-hydroxybutyrate and glucose dosage. Brain capillaries were isolated from mouse cortices, and RT-qPCR assays were used to evaluate the mRNA expression of transporters/receptors involved in the synthesis and transport of KBs, glucose and beta-amyloid peptide. The mRNA assays were also performed in an in vitro BBB model, based on brain-like endothelial cells (BLECs). After a ketotic state had been established and the BLECs’ integrity had been confirmed, we evaluated the mRNA expression of KB-, glucose- and amyloid-beta-related genes. Lastly, the transport of fluorescently labelled beta-amyloid peptide across the BBB was studied after treatment with KBs. Our results showed that KBs modulate the physiology of the BBB by regulating the expression of certain beta-amyloid peptide transporters/receptors and amyloid peptide-synthesizing enzymes. These data suggest that it is possible to modulate key molecular players in beta-amyloid peptide transport and synthesis at the BBB, and thus open up new perspectives for studying KB-related therapeutic approaches.

Grâce à ses propriétés, la barrière hémato-encéphalique (BHE) est un élément clé dans la régulation de l’homéostasie cérébrale. Des altérations de la BHE peuvent promouvoir le développement de maladie neurodégénérative telle que la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est la forme de démence la plus répandue chez les personnes âgées et est associée à des facteurs de risque tels que le gène ABCA7. Certains variants de ce gène ainsi qu’une perte de fonction de la protéine sont associés à une accumulation cérébrale excessive de peptides β-amyloïdes (Aβ) ainsi qu’à des perturbations de l’homéostasie du cholesterol. Ce transporteur est exprimé au niveau de la BHE mais ses fonctions y sont peu connues. Nous nous sommes donc intéressés au rôle du transporteur ABCA7 au niveau de la BHE. Pour cela, nous avons mis au point un modèle in vitro murin de BHE dans lequel le gène Abca7 est sous-exprimé, en utilisant la technique d’interférence par l’ARN. Nos résultats montrent que la sous expression du gène Abca7 est associée à une régulation négative de plusieurs effecteurs impliqués dans la formation des lipoprotéines. L’efflux du cholestérol et le transport de peptides Aβ sont modifiés dans les cellules sous exprimant Abca7. Le knockdown du gène Abca7 entraine également des modifications d’expression transcriptionnelle de certaines enzymes impliquées dans les métabolismes du cholestérol et des peptides Aβ. Ainsi, ces travaux mettent en évidence un rôle du transporteur ABCA7 dans la MA via son implication dans l’homéostasie cellulaire du cholestérol et le métabolisme des peptides Aβ au niveau de la BHE et suggèrent que ce transporteur pourrait être une cible thérapeutique pour la MA. / Due to these properties, Blood Brain Barrier (BBB) regulates exchanges of molecules between blood and brain and thus plays a key role in the regulation of cerebral homeostasis. Vascular dysfunctions as altered BBB can promote the development of neurodegenerative disease as Alzheimer's disease (AD). This disease is the most common form of dementia in the elderly, characterized by two mains pathological hallmarks in brain, the senile plaques and the neurofibrillary tangles. AD is associated with different environmental and genetic risk factors, as ABCA7 gene. It has been reported that variants in this gene are closely linked to excessive accumulation of amyloid- (Aβ) and disturbed cholesterol homeostasis. This transporter is expressed at brain level in endothelial cells constituting the BBB but its function at this barrier has not previously been studied. We thus investigated the role of ABCA7 at the BBB level. For this purpose, we have developed a murine in vitro BBB model in which AbcA7 gene is down regulated, using small RNA interference technique. Our results show that the decrease of AbcA7 gene expression is associated with a down regulation of several apolipoproteins and transporters involved in lipoprotein formation. Cellular cholesterol efflux and transport of Aβ peptides are modified in BBB silenced cells. The knockdown of AbcA7 also modified the transcriptional expression of enzyme involved in cholesterol and Aβ metabolisms. So, these works defined a role for ABCA7 in AD through its involvement in cellular cholesterol homeostasis and Aβ metabolism at the BBB level, suggesting that this transporter could be a potential therapeutic target.

Le Cd est un métal lourd toxique très répandu. L'homme peut être exposé à ce contaminant environnemental par la fumée, la nourriture et l'eau. Le déoxynivalénol (DON) est l'une des mycotoxines les plus répandues dans les céréales. Si de nombreuses études ont étudié la toxicité du DON et du Cd individuellement, leur toxicité combinée est très peu connue. Cependant, les consommateurs peuvent être exposés à un mélange DON et Cd. Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur les effets du DON et du Cd, seuls ou en combinaison, en utilisant une approche in vitro. Différentes lignées cellulaires humaines provenant du rein (HEK-293), de l'intestin (Caco-2), du sang (HL-60) et du foie (HepG2) ont été exposées à une gamme de doses de DON et Cd seuls et en combinaison. La toxicité induite a été évaluée avec le test CellTiter-Glo(r) Luminescent Assay, basé sur la mesure de la teneur en ATP, proportionnelle au nombre de cellules viables. Les interactions entre DON et Cd ont été analysées à l'aide de la méthode de l'indice de combinaison /isobologramme basée sur de l'équation à effet médian de la loi d'action de masse de Chou et Talalay (2006). Les cellules HEK-293 ont été exposées à des doses croissantes de DON, Cd et leur combinaison à différents ratios (DON / Cd de 2/1, 1/1, 1/2 et 1/8). Indépendamment du ratio, le type d'interaction observé dans les cellules HEK-293 allait de l'antagonisme modéré à presque additif. Dans les cellules Caco-2, les interactions variait de la légère synergie à l'antagonisme, quel que soit le ratio. Au ratio 1/1, dans les cellules HL-60 et HepG2, les interactions variaient de la synergie à l'antagonisme en fonction du niveau de cytotoxicité. Dans le milieu additionné de 1% de sérum de veau fœtal (FCS), la nature des interactions entre le DON et Cd sur les cellules HEK-293 et Caco-2 n'a pas montré de différence significative par rapport au milieu avec 10% de FCS. Les effets du DON et du Cd sur la fonction barrière intestinale et l'expression des gènes ont été évalués. Sur la perméabilité des monocouches de Caco-2, le DON et le mélange DON / Cd ont montré un effet dose-dépendant tandis qu'aucun effet n'a été observé pour le Cd. Le DON a induit une altération significative des cytokines inflammatoires alors que le Cd a montré une surexpression des gènes de la métallothionéine. Dans le milieu supplémenté avec 1% de FCS, nos résultats préliminaires ont montré des effets du Cd sur la fonction de barrière intestinale. Les effets combinés du DON et du Cd sur l'intégrité de barrière des cellules Caco-2 différentiées variait d'un antagonisme modéré à presque additif. En conclusion, notre étude indique que l'exposition combinée au DON et au Cd est spécifique à l'organe cible et au stade de développement de la cellule. De plus, les interactions entre le DON et le Cd devront être étudiées dans des expériences ex vivo et in vivo pour confirmer ces résultats. / Cadmium (Cd) is a common and widespread toxic heavy metal. Human can be exposed to this environmental contaminant through smoke, food and water. Deoxynivalenol (DON) is one of the most prevalent mycotoxins in cereals. If numerous studies investigated the toxicity of DON and Cd individually, very little is known about their combined toxicity. However, consumers can be exposed to a cocktail DON and Cd. In the present study, we focused on the effects of DON and Cd, alone or in the mixture using in vitro approach. Different human cell lines from kidney (HEK-293), intestine (Caco-2), blood (HL-60) and liver (HepG2) were exposed to a range of doses of DON and Cd alone and in combination. The induced toxicity was evaluated with CellTiter-Glo(r) Luminescent Assay, based on the measure of ATP content, proportional to the number of viable cells. Interactions between DON and Cd were analyzed with isobologram-combination index method derived from the Median-Effect Equation of the Mass Action Law of Chou and Talalay (1984). HEK-293 cells were exposed to increasing doses of DON, Cd and their combinations at different ratios (DON/Cd of 2/1; 1/1; 1/2 and 1/8). Regardless of the ratio, the type of interaction observed in HEK-293 cells ranged from moderate antagonism to nearly additive. In Caco-2 cells, the interactions ranged from slight synergy to antagonism whatever the ratio. At ratio 1/1, in HL-60 and HepG2 cells, interactions ranged from synergy to antagonism depending on the cytotoxicity level. In the medium supplemented with 1% Fetal Calf Serum (FCS), the interaction of DON and Cd on HEK-293 and Caco-2 cells did not show a significant difference compared to medium with 10% FCS. Then, the effects of DON and Cd on the barrier function and gene expression were evaluated. On Caco-2 monolayers permeability, DON and DON/Cd mixture showed a dose- dependent effect while no effect was observed with Cd. DON-induced a significant alteration of inflammatory cytokines whereas Cd showed overexpression of metallothionein genes. In medium supplemented with 1% FCS, our preliminary results showed effects of Cd on intestinal barrier function. The combined effects of DON and Cd on Caco-2 cells barrier function ranged from moderate antagonism to nearly additive. In conclusion, our study indicates that the combined exposure to DON and Cd is specific to the target organ and development stage of the cells. Moreover, the interactions between DON and Cd will have to be investigated in ex vivo and in vivo experiments to confirm these results.

Dans le contexte énergétique actuel, la thermoélectricité, basée sur la conversion directe de l'énergie thermique en énergie électrique, est en plein essor. Cette technologie, qui permet de récupérer l'énergie perdue sous forme de chaleur au cours de processus industriels, est basée sur l'utilisation de modules thermoélectriques. Ces modules sont constitués de la juxtaposition de branches thermoélectriques, constituées de semi-conducteurs n et p, reliées par des jonctions électriques. Dans la gamme de températures de 300 à 600°C, les matériaux de type skutterudite RM4X12 (R : terre rare, M : métal de transition, X : pnictogène) présentent des propriétés thermoélectriques intéressantes. Cependant, les propriétés aux interfaces entre les jonctions électriques et le matériau thermoélectrique jouent un rôle très important dans la performance des modules thermoélectriques. Il est nécessaire de minimiser les pertes électriques et thermiques au niveau de ces interfaces. De même, en zone chaude principalement, il est impératif de limiter l'inter-diffusion entre les éléments constituant le matériau thermoélectrique et le matériau utilisé pour les connexions électriques. La formation de composés aux interfaces peut, en effet, être à l'origine de la dégradation des propriétés du matériau thermoélectrique. Ces contraintes conduisent à introduire des barrières de diffusion entre le matériau thermoélectrique et les connexions électriques. C'est dans ce contexte que ce situe la présente étude, l'objectif étant d'étudier la potentialité de matériaux à base de nitrure de tantale en tant que barrières de diffusion. Ainsi, des couches minces à base de nitrure de tantale ont été déposées, par le procédé de pulvérisation cathodique, sur les substrats de type skutterudite, CeFe4Sb12, les connexions électriques étant en cuivre. L'efficacité de barrières monocouches, TaN, et tri-couches, TaN/Ta/TaN, a été étudiée, ces couches présentant une épaisseur totale de 1 ou 1,5 µm. La première étape de ce travail a consisté en l'étude de la stabilité thermique du matériau skutterudite afin de déterminer le domaine d'utilisation en température de ce matériau. Dans une seconde étape, la potentialité de monocouches, TaN, et multicouches, TaN/Ta/TaN, en tant que barrières de diffusion a été déterminée à partir d'une étude microstructurale. Les assemblages CeFe4Sb12/barrière/Cu ont été préalablement soumis à des traitements thermiques sous vide à des températures variant de 400 à 600°C. Enfin dans une dernière étape, l'étude théorique des mécanismes de migration a été menée à partir des calculs d'énergies d'incorporation et de migration des atomes étrangers, tels que le cuivre et l'antimoine, dans le nitrure de tantale massif. / Due to the current energy context, thermoelectricity based on the direct conversion of thermal energy into electrical energy is of great interest. Direct conversion of thermal energy to electrical energy requires the use of thermoelectric devices made of n- and p-type semiconductor couples connected by electrical junctions. RM4X12 (R: rare earth, M: transition metal, X: pnictogen) skutterudite compounds have been reported to be promising for thermoelectric applications in the [400-600]°C intermediate temperature range. However the performance of thermoelectric devices is strongly dependent on the joining of thermoelectric couples with metal electrodes as the conversion efficiency is greatly influenced by the contact resistance. High electrical and thermal conductivities are required associated with a high interfacial mechanical strength. Moreover the joining material has to be selected to avoid any interfacial reaction occurring during the device fabrication and use. Diffusion barriers are also needed to limit these interfacial reactions which may be detrimental to the thermoelectric device performance. The aim of this work is to study the efficiency of tantalum nitride based materials as diffusion barriers. TaN single layer and TaN/Ta/TaN multilayers barriers were deposited by sputtering between the CeFe4Sb12 skutterudite substrate and the Cu electrical junction. The inter-diffusion of elements was studied through these mono- and multi-layers, of 1 μm or 1.5 μm in thickness. In a first step, the thermal stability of the skutterudite has been investigated to determine the use temperature range of this material. In a second step the efficiency of TaN and TaN/Ta/TaN layers as diffusion barriers has been determined from a microstructural study. CeFe4Sb12/barrier/Cu stackings were previously annealed under vacuum in the [400-600]°C temperature range. Finally a theoretical study of the migration mechanisms was carried out from the calculations of the incorporation and migration energies of species, more specifically Sb and Cu, in the bulk tantalum nitride.

Devant l'impact des maladies neurodégénératives sur la société, les thérapies par ultrasons focalisés apparaissent comme des techniques prometteuses combinant non invasivité, précision spatiale millimétrique et capacité d'atteindre les structures profondes du cerveau. Cependant, des travaux sont encore nécessaires pour renforcer les effets de la neuromodulation, comprendre les mécanismes sous-jacents et contrôler la sûreté de la technique avant d'entreprendre des essais cliniques. Dans cette thèse, la propagation des ultrasons dans le cerveau de rongeurs et de singes a été étudiée numériquement afin d'estimer l'intensité acoustique dans le cerveau, la répartition spatiale des ondes dans la boîte crânienne et l'élévation de température. Afin d'évaluer physiologiquement les effets des ultrasons à l'échelle cellulaire, l'activité de neurones uniques a été mesurée sur des macaques éveillés pendant une neuromodulation ultrasonore. Puis, la durée de l’effet de modulation a été augmentée grâce à une prolongation du tir sur des singes exécutant une tâche visuelle. L'imagerie fonctionnelle par IRM a ensuite permis de faire ressortir des changements de connectivité entre l'aire stimulée et des régions du cerveau éloignées.Enfin, les avantages de la neurostimulation par ultrasons ont été combinés avec l'efficacité d'un agent neuroactif. En utilisant des microbulles conjointement aux ultrasons, la barrière hémato-encéphalique a été ouverte localement et réversiblement dans le cortex visuel de macaques anesthésiés pour permettre le passage d'un neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau. La baisse d'amplitude des réponses EEG du cortex visuel à des stimuli démontre la faisabilité de la délivrance locale et non invasive de neuromodulateurs dans le cerveau. Ainsi, les paramètres ultrasonores ont été optimisés grâce aux simulations numériques et à des expériences in vivo pour renforcer les effets de neuromodulation tout en contrôlant les effets indésirables, avec l'objectif de se diriger vers des applications thérapeutiques et proposer de nouveaux outils pour des études de connectivité cérébrale / Considering the extent of neurodegenerative diseases consequences on the society, focused ultrasound appears as a promising technique combining non-invasiveness, millimetric spatial accuracy and ability to reach deep brain structures. However, efforts still need to be made to amplify the effects of focused ultrasound neuromodulation, understand its mechanism and control the safety of the technique before moving towards human trials.The ultrasound propagation inside the brain of rodents and monkeys was first studied numerically to estimate the maximum intensity in the brain, the pressure distribution in the skull cavity and the thermal rise. To evaluate physiologically the ultrasound effects at the cellular level, the activity of individual neurons was measured on awake macaques during ultrasonic neuromodulation. To further increase the duration of the modulation, a longer sonication was tested successfully on macaques performing a visual task. Functional MRI was then used to highlight the connectivity changes between the stimulated area and distant cerebral regions. Finally, the advantages of ultrasound neurostimulation were combined with the efficiency of a neuroactive agent (GABA). Using microbubbles and ultrasound, the blood brain barrier was opened locally and reversibly in the visual cortex of anesthetized macaques to deliver an inhibitory neurotransmitter in the brain. The amplitude of the EEG response of the visual cortex to stimuli decreased after GABA injection, demonstrating the feasibility of delivering neuroactive drugs non-invasively and locally to any brain region.Overall, ultrasound parameters were optimized with both numerical tools and in vivo experiments to amplify neuromodulation effects while controlling the safety. This work opens the way to the development of novel therapeutic applications and new tools for connectivity studies