Les maladies bucco-dentaires sont fréquemment rapportées en médecine vétérinaire et le traitement généralement nécessite l’extraction des dents. Cependant, la procédure est invasive et une évaluation à long terme ainsi qu’une gestion de la douleur sont nécessaires. En médecine vétérinaire, les opioïdes, les blocs anesthésiques locaux et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont administrés en intervention analgésique péri-opératoire. Par exemple, la buprénorphine est un opioïde analgésique puissant, hautement lipophile, et est principalement utilisé pour traiter la douleur aiguë. La buprénorphine est souvent administrée dans le cadre d'une analgésie multimodale. Les signes comportementaux de la douleur induite par les maladies bucco-dentaires n'ont pas été systématiquement étudiés chez les chats, et les connaissances actuelles sont principalement basées sur des preuves anecdotiques ou des études réalisées chez d'autres espèces. On ignore comment les maladies bucco-dentaires et le traitement (c'est-à-dire l'extraction dentaire) peuvent affecter la prise alimentaire péri-opératoire, les scores de douleur, les besoins analgésiques supplémentaires et les comportements chez les chats. En outre, il serait important de savoir si l’échelle de douleur basée sur l'expression faciale (Feline Grimace Scale: FGS) pourrait également être utilisée pour l'évaluation de la douleur buccale. Les objectifs du projet étaient 1) d'identifier les comportements spécifiques associés aux maladies bucco-dentaires en utilisant une évaluation par vidéo, et de les corréler aux scores de la douleur en temps réel, 2) d'évaluer l'impact des maladies bucco-dentaires et de la douleur sur la prise alimentaire et les comportements liés à l'alimentation, 3) de déterminer les effets du traitement des maladies bucco-dentaires sur le comportement, les scores de la douleur et la prise alimentaire, 4) d’évaluer la fiabilité inter-évaluateurs du FGS et 5) pour évaluer l'efficacité analgésique et les événements indésirables d'une formulation à haute concentration de formulation de chlorhydrate de buprénorphine (Simbadol, 1,8 mg / mL) en comparaison avec une formulation standard de chlorhydrate de buprénorphine (Vetergesic, 0,3 mg / mL) dans le cadre d'un schéma multimodal chez les chats subissant des extractions dentaires. Les hypothèses étaient que 1) des comportements spécifiques pourraient être identifiés et corrélés aux scores de la douleur en temps réel, 2) les chats atteints d'une maladie bucco-dentaire sévère auraient une consommation alimentaire plus faible et des scores de douleur plus élevés et nécessiteraient une analgésie de secours comparativement aux chats qui ne sont pas / minimalement atteints par une maladie bucco-dentaire, 3) le traitement des maladies bucco-dentaires réduirait la prévalence des comportements spécifiques ainsi que les scores de douleur et améliorerait la consommation alimentaire de ces animaux, 4) les scores FGS notés par différents évaluateurs seraient fiables et 5) Simbadol et Vetergesic produiraient tous deux des scores de douleur postopératoire, des événements indésirables, ainsi que le moment et la prévalence de l'analgésie de secours similaires lors de l'utilisation du Glasgow Composite Measure Pain Scale-Feline (CMPS-F). Le projet a été divisé en deux études et quatre articles (étude 1: articles 1 à 3, étude 2: article 4): 1) article sur le score de la douleur, les besoins en analgésie de secours et la quantité de nourriture ingérée chez les chats subissant un traitement oral, 2) article sur les comportements spécifiques induits par la douleur liés à la douleur buccale chez les chats sous traitement oral, 3) article sur la fiabilité inter-évaluateurs de la FGS chez les chats sous traitement oral, et 4) comparaison détaillée de l'efficacité analgésique de deux schémas posologiques en utilisant deux concentrations différentes de buprénorphine chez les chats subissant des extractions dentaires. Dans le premier article, vingt-quatre chats ont été répartis également en deux groupes: un groupe qui représente des maladies bucco-dentaires légères (traitement dentaire minimal) et un autre sévères (extractions dentaires multiples) sur la base d'un système de notation dentaire qui impliquait le nombre et l'emplacement de l'extraction des dents et hospitalisés pendant 7 jours (admission au jour 0, examen bucco-dentaire, radiographies et traitement sous anesthésie générale le jour 1 et sortie le jour 6). Pendant l'hospitalisation, les scores de douleur basés sur l'échelle composite de Glasgow (CMPS-F), la prévalence de l'analgésie de secours (CMPS-F ≥ 5/20), la prise d'aliments secs et mous (%) pendant 3 minutes et 2 heures, l'apport quotidien d'aliments mous et les cytokines inflammatoires sériques ont été analysés. Dans le deuxième article, les chats ont été filmés à distance pendant 10 min tout au long de l'étude à différents moments (au total 36h d'enregistrement vidéo). Les vidéos se composaient de quatre parties soit les comportements généraux, de jeu, d'alimentation et post-alimentation. La durée et la fréquence des différents comportements basés sur un éthogramme ont été analysées. Dans le troixième article, quatre-vingt-onze captures d'images (c'est-à-dire des captures d'écran) à partir de vidéos filmées aux jours 1 (postopératoire 6 heures) et 6 pour l'article 2 et des vidéos filmées avant / après l'analgésie de sauvetage ont été incluses. Le FGS comprend cinq unités d'action (AU): les yeux, les oreilles, le museau, les moustaches et la position de la tête. Les scores FGS des images ont été évalués indépendamment par quatre évaluateurs en aveugle. La fiabilité inter-évaluateurs de chaque score AU et FGS total et l'effet de la présence du soignant ont été évalués. Dans l'étude 2 (article 4), vingt-trois chats subissant des extractions dentaires ont été inclus. Les chats ont reçu aléatoirement soit Simbadol (1.8 mg/mL; 0.24 mg/kg SC, toutes les 24 heures, n = 11) ou Vetergesic (0.3 mg/mL; 0.02 mg/kg IM, toutes les 8 h, n = 12) tout au long de l'étude. Ils ont été admis au jour 0, ont subi un examen oral, des radiographies et un traitement sous anesthésie générale le jour 1 et ont été libérés le jour 4. La sédation et la douleur ont été évaluées à l'aide de l'échelle visuelle analogique interactive dynamique (jour 1) et CMPS-F, respectivement. Les scores de sédation, de douleur et la prévalence de l'analgésie de secours (CMPS-F ≥ 5/20) et du ressentiment (défini comme tout type de comportement d'évitement associé à l'aversion pour l'administration de médicaments) ont été analysés statistiquement. Les études ont montré que les scores de la douleur et la prévalence de l'analgésie de secours étaient significativement élevés, ainsi que les apports d'aliments secs et mous étaient significativement diminués chez les chats atteints d'une maladie grave par rapport à ceux présentant une maladie légère. De surcroit, la maladie buccale influence les cytokines inflammatoires et induit des comportements. Par ailleurs, Le FGS est un outil fiable pour l’évaluation de la douleur buccale et n’est pas affecté par la présence du soignant. En outre, les scores de la douleur et la prévalence de l'analgésie de secours chez les chats auxquels Simbadol a été administré n'étaient pas significativement différents de ceux administrés par Vetergesic. De plus, certains chats administrés par Vetergesic ont développé un ressentiment à l'égard de l'administration du médicament, qui n'était pas significativement différent de ceux administrés par Simbadol. Une analgésie à long terme est nécessaire après des extractions dentaires chez les chats atteints d'une maladie bucco-dentaire sévère. La diminution de l'apport alimentaire et les comportements spécifiques identifiés dans les études pourraient être utilisés pour différencier entre les chats douloureux des chats indolores dans la pratique clinique. Le FGS est un outil fiable pour l'évaluation de la douleur chez les chats subissant des extractions dentaires. Simbadol a produit des effets analgésiques similaires à Vetergesic sans induire un ressentiment pendant l'administration du médicament. / Oral disease is one of the most commonly reported diseases in veterinary medicine, and tooth extractions are commonly required as the treatment. The procedure, however, is invasive, and long-term pain management is necessary. In veterinary medicine, opioids, local anesthetic blocks and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are administered as perioperative analgesic intervention. Behavioral signs of oral disease-induced pain have not been systematically investigated in cats, and the current knowledge is mostly based on anecdotal evidence or studies performed in other species. It is not known how oral disease and the treatment (i.e. tooth extractions) can affect perioperative food intake, pain scores, additional analgesic requirements and behaviors in cats. Also, it is not known if a facial expression-based pain scale (Feline Grimace Scale: FGS) could be used for oral pain assessment as well. The objectives of this PhD program were: 1) to identify the specific behaviors associated with oral disease by using video assessment, and to verify their correlation with the real-time pain scores, 2) to assess the impact of oral disease and pain on food intake and feeding-related behaviors, 3) to determine the effects of oral disease treatment on behavior, pain scores and food intake, 4) to assess the inter-rater reliability of the FGS in cats undergoing dental extractions and 5) to evaluate the analgesic efficacy and adverse events of a high-concentration formulation of buprenorphine hydrochloride formulation (Simbadol, 1.8 mg/mL) in comparison with a standard buprenorphine hydrochloride formulation (Vetergesic, 0.3 mg/mL) as part of a multimodal regimen in cats undergoing dental extractions. The hypotheses were: 1) specific behaviors associated with oral disease would be identified and correlated with real-time pain scores, 2) cats with severe oral disease would have lower food intake and higher pain scores, and require rescue analgesia when compared with cats with no/minimal oral disease, 3) treatment of oral disease would reduce the prevalence of specific behaviors and pain scores and improve food consumption of these animals, 4) the FGS scores scored by different raters would be reliable in cats undergoing dental extractions and 5) both Simbadol and Vetergesic would produce similar postoperative pain scores, adverse events and timing and prevalence of rescue analgesia when using the Glasgow Composite Measure Pain Scale-Feline (CMPS-F). The project was divided into two studies and four articles (study 1: articles 1-3, study 2: article 4): 1) investigation of pain scores, rescue analgesia requirements and the amount of food intake in cats undergoing oral treatment, 2) investigation of the pain-induced specific behaviors related to oral pain in cats undergoing oral treatment, 3) investigation of inter-rater reliability of FGS in cats undergoing oral treatment, and 4) comparison of the analgesic efficacy of two dosage regimens using two different concentrations of buprenorphine in cats undergoing dental extractions. In article 1, twenty-four cats were equally divided into minimal (minimal dental treatment) or severe (multiple dental extractions) oral disease groups based on a dental scoring system which involved the number and location of teeth extraction and hospitalized for 7 days (admission on day 0, oral examination, radiographs and treatment under general anesthesia on day 1 and discharge on day 6). During hospitalization, pain scores based on CMPS-F, the prevalence of rescue analgesia (CMPS-F ≥ 5/20), dry and soft food intake (%) during periods of 3 minutes and 2 hours, daily soft food intake and serum inflammatory cytokines were analyzed and compared. In article 2, cats were filmed remotely for 10 min throughout the study at different time points (total of 36h of video recording). The videos consisted of four parts namely general, playing, feeding and post-feeding behaviors. The duration and frequency of different behaviors based on an ethogram were analyzed. In article 3, ninety-one image captures (i.e. screenshots) from videos filmed at days 1 (postoperative 6 hours) and 6 for article 2 and videos filmed before/after rescue analgesia were included. The FGS comprises five action units (AU): eyes, ears, muzzle, whiskers and head position. The FGS scores of the images were independently scored by four blinded raters. Inter-rater reliability of each AU and total FGS scores and the effect of the caregiver’s presence were evaluated. In study 2 (article 4), twenty-three cats undergoing tooth extractions were included. Cats randomly received either Simbadol (1.8 mg/mL; 0.24 mg/kg SC, every 24h, n = 11) or Vetergesic (0.3 mg/mL; 0.02 mg/kg IM, every 8h, n = 12) throughout the study. They were admitted on day 0, underwent oral examination, radiographs and treatment under general anesthesia on day 1 and discharged on day 4. Sedation and pain were scored using the dynamic interactive visual analog scale (day 1) and CMPS-F¬, respectively. Sedation and pain scores and the prevalence of rescue analgesia (CMPS-F ≥ 5/20) and resentment (defined as any type of escape behavior associated with aversion to drug administration) were analyzed. The studies found that the pain scores and the prevalence of rescue analgesia were significantly increased, and dry and soft food intakes were significantly decreased in cats with severe disease when compared with those with minimal disease, and the oral disease influences inflammatory cytokines and induces the specific behaviors. FGS is a reliable tool for the assessment of oral pain and is not affected by the caregiver’s presence. Pain scores and the prevalence of rescue analgesia in cats administered Simbadol were not significantly different from those administered Vetergesic, and some cats administered Vetergesic developed resentment to the administration of the drug, which was not significantly different from those administered Simbadol. Long-term analgesia is required after dental extractions in cats with severe oral disease. A decrease in food intake and specific behaviors identified in the studies could be used to differentiate painful versus pain-free cats in clinical practice. The FGS is a reliable tool for pain assessment in cats undergoing dental extractions. Simbadol produced similar analgesic effects to Vetergesic without resentment during drug administration.

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Chaque année, des chevaux de course décèdent de fractures complètes lors d’entrainement ou de course. A l’exercice, les charges supra-physiologiques cycliques entrainent des microfissures indiscernables par les techniques d’imagerie in vivo actuelles. Les ostéoclastes recrutés aux sites lésés induisent localement une lyse osseuse et une ostéopénie par résorption excessive, créant une concentration de contrainte à l’origine de fracture complète. Cependant, le rôle biologique des ostéoclastes dans les fractures de stress n’est à ce jour pas clairement identifié. Les objectifs de cette étude ont été d’établir des cultures in vitro d’ostéoclastes équins, corréler le nombre d’ostéoclastes avec l’isoforme 5b de l’enzyme phosphatase acide tartrate-résistante (TRACP 5b), corréler la résorption osseuse avec la TRACP-5b et le télopeptide C-terminal du collagène de type I (CTX-I) et étudier les effets de facteurs d’inflammation sur l’activité ostéoclastique. Après aspiration de moelle osseuse sternale, les cellules souches hématopoïétiques ont été isolées, conservées dans une banque cellulaire, décongelées, différenciées en ostéoclastes, avec ou sans os équin, et stimulées par des facteurs inflammatoires (IL-1β ou LPS). CTX-I et TRACP-5b ont été dosés par ELISA. Le nombre d’ostéoclastes colorés à la phosphatase acide tartrate-résistante et les aires de résorption osseuse colorées au bleu de toluidine ont été évalués. Dans les cultures d’ostéoclastes, la TRACP-5b augmentait (p < 0,0001) avec le temps et était corrélée (r = 0,63, p < 0.001) avec le nombre d’ostéoclastes. Dans les cultures d’ostéoclastes sur os, le CTX-I (p = 0,0018) et la TRACP-5b (p = 0,02) augmentaient avec le temps, étaient corrélés ensemble (r = 0,64, p < 0,002) et étaient tous deux corrélés avec la résorption osseuse (respectivement, r = 0,85, p < 0,001 et r = 0,82, p < 0,001). La stimulation inflammatoire n’a eu aucun effet significatif. Ostéoclastes équins et résorption osseuse ont été obtenus avec succès sur os équin à partir d’aspiration de moelle osseuse sternale. Pour la première fois, CTX-I et TRACP-5b ont été mesurés dans des cultures d’ostéoclastes équins. In vitro, CTX-I est un biomarqueur de résorption osseuse équine et TRACP-5b un biomarqueur du nombre d’ostéoclastes et de résorption osseuse équins. Des recherches ultérieures sont nécessaires afin d’évaluer si la TRACP 5b sérique permet la détection de toute résorption osseuse excessive chez les chevaux de course. / Every year racehorses die from complete catastrophic fractures in training and racing. Supra-physiological cyclic loads during exercise cause bone microcracks not discernible with current imaging in vivo. Osteoclasts recruited to the sites of the damage induce focal bone lysis and osteopenia by excessive resorption, creating a stress riser area susceptible to complete fracture. However, the biological impact of osteoclasts in stress fractures is not entirely understood. Our objectives were to establish in vitro cultures of equine osteoclasts, to correlate osteoclast numbers with the tartrate-resistant acid phosphatase 5b isoform (TRACP-5b), to correlate bone resorption with the TRACP-5b and the C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX-I), as well as to investigate the effects of inflammatory factors on osteoclast activity. Following equine sternal bone marrow aspirations, hematopoietic stem cells were isolated, stored in a cell bank, thawed, differentiated into osteoclasts, with or without equine bone slices, and they finally underwent inflammatory stimulation (IL-1β or LPS). CTX-I and TRACP 5b were assayed by ELISAs. Osteoclasts stained with tartrate resistant acid phosphatase were counted and bone resorption areas stained with toluidine blue were measured. In the osteoclast cultures, the TRACP 5b increased (p < 0.0001) with time and correlated (r = 0.63, p < 0.001) with osteoclast number. In the osteoclast-bone cultures, both CTX-I (p = 0.0018) and TRACP-5b (p = 0.02) increased with time, correlated with each other (r = 0.64, p < 0.002) and both correlated with bone resorption (r = 0.85, p < 0.001 and r = 0.82, p < 0.001, respectively). The inflammatory stimuli had no significant effects. Equine osteoclasts and bone resorption were successfully induced on equine bone from sternal bone marrow aspiration. For the first time CTX-I and TRACP-5b were measured in equine osteoclast cultures. In vitro, CTX-I is a biomarker of equine bone resorption and TRACP-5b a biomarker of equine osteoclast number and bone resorption. Further investigations are required to measure the serum TRACP-5b capacity to detect excessive skeletal resorption in racehorses.

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