Prover analgesia efetiva nas dores nociceptiva ou neuropática permanece um desafio, devido à limitada eficácia dos agentes disponíveis, ou então haver risco de efeitos adversos associados ao uso de determinadas substâncias. Novos conhecimentos fisiológicos e farmacológicos conferem à anestesia e analgesia subaracnóide um lugar de destaque na prática anestésica moderna. Este estudo objetivou investigar os efeitos farmacológicos da administração subaracnóide de opióides hiperbáricos e bupivacaína hipobárica na espécie ovina. Foram utilizados 12 ovinos adultos saudáveis, divididos em três grupos: GM (grupo morfina) a qual foi administrado 0,01 mg.kg -1 de morfina hiperbárica, GF (grupo fentanil) que recebeu 0,5 μg.kg -1 de fentanil hiperbárico e GB (grupo bupivacaína) recebendo bupivacaína a 0,1% hipobárica, todas pela via subaracnóide por punção única no espaço lombo-sacro. Para conferir uma característica hiperbárica à soluções, foi utilizada dextrose a 10%, e para característica hipobárica, agua destilada estérea, sendo tais densidades observadas através de um refratômetro óptico, o mesmo realizado com o líquido céfalo raquidiano. Avaliaram-se efeitos cardiorrespiratórios, comportamentais e o limiar doloroso através de um estímulo térmico através de uma lâmpada de 650 W, sobre os dermátomos das regiões glútea e torácica. Os resultados mostraram que o GM apresentou uma analgesia mais prolongada e intensa em relação aos outros dois grupos com o tempo médio de 315 + 30 minutos, contra 60 + 0 para o GF e 90 + 54,7 para o GB. Tal analgesia foi segmentar na região glútea, não sendo observado na região torácica em nenhum dos três grupos, no entanto, sedação foi observada no grupo GF e bloqueio motor no GB. No GM não houve alterações tanto dos parâmetros cardiorrespiratórios, como sinais de excitação ou sedação do sistema nervoso central, indicando concomitante a analgesia segmentar a não migração cranial da morfina hiperbárica no espaço subaracnóide. A característica hiperbárica da morfina com a dextrose a 10% é eficaz para a analgesia segmentar na espécie ovina. / Providing effective analgesia in nociceptive or neuropathic pain remains a challenge due to limited efficacy of available agents, or no risk of adverse effects associated with the use of certain substances. Through new physiological and pharmacological knowledge, give the subarachnoid anesthesia and analgesia, a place in modern anesthetic practice. This present study aimed to investigate the pharmacological effects of subarachnoid administration of hyperbaric and hypobaric opioids in sheep. A total of 12 healthy adult sheep were divided into three groups: MG (morphine group) which was given 0.01 mg.kg -1 morphine hyperbaric FG (fentanyl group) received 0.5 fentanyl μg.kg -1 hyperbaric and BG (bupivacaine group) received 0.1% hypobaric bupivacaine, all through a single puncture in subarachnoid space lumbosacral. To give a characteristic of hyperbaric solutions was used 10% dextrose, and characteristic hypobaric steric distilled water, these densities being observed through an optical refractometer, carried out in the same cerebrospinal fluid. We evaluated cardiorespiratory effects, and behavioral pain threshold through a thermal stimulus using a 650 W lamp, thoracic and gluteal regions. The results showed that MG showed an intense and more prolonged analgesia for the other two groups with the timely average of 315 ± 30 minutes from 60 ± 0 to FG and 90 ± 54.7 to BG. This analgesia is in the buttocks segment, was not observed in the thoracic region, any of the groups, however, sedation was observed in group FG and motor blockade in BG. MG no changes in both the cardiorespiratory parameters, as signs of arousal or sedation of the central nervous system, indicating concomitant segmental analgesia not cranial migration of morphine in hyperbaric subarachnoid space. The characteristic hyperbaric morphine with 10% dextrose is effective for analgesia segment in sheep.

Orientadores: Leonardo Fernandes Fraceto, Eneida de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T12:21:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moraes_CarolinaMorales_M.pdf: 1827301 bytes, checksum: e5f7bdf490d5a5bb5cd334b553cd8dca (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: As principais características desejáveis para um anestésico local incluem longa duração de ação e baixa toxicidade sistêmica. Uma alternativa que tem se mostrado capaz de promover estes efeitos desejáveis é a liberação sustentada de fármacos através da veiculação destes em sistemas carreadores, como as nanopartículas. Nanopartículas poliméricas são sistemas carreadores que apresentam diâmetro inferior a 1µm e são classificadas como nanoesferas ou nanocápsulas. As nanocápsulas são constituídas por um invólucro polimérico disposto ao redor de um núcleo, geralmente oleoso, enquanto as nanoesferas são formadas somente por uma matriz polimérica. Os estágios iniciais do desenvolvimento de novas formulações contendo nanocarreadores de fármacos envolvem a otimização das condições de preparo, caracterização físico-química, avaliação da estabilidade e determinação do perfil de liberação do fármaco carreado, sendo esta a proposta desse trabalho. A otimização de formulações de nanocápsulas: a) de poli(ácido-lático-coácido- glicólico) contendo o anestésico local benzocaína; b) de poli (ácido lático-coglicólico) contendo bupivacaína e de c) de poli (e-caprolactona) contendo benzocaína, foi alcançada a partir de um planejamento fatorial, onde as propriedades avaliadas foram diâmetro das partículas, polidispersão, potencial zeta e eficiência de associação do fármaco nas nanocápsulas, em função de variações nas concentrações de polímero, óleo e tensoativos. Propriedades físicoquímicas das suspensões de nanocápsulas (das partículas, polidispersão, potencial zeta e eficiência de associação do fármaco) poliméricas foram avaliadas em função do tempo, a fim de determinar a estabilidade das formulações. Nenhuma das formulações estudadas apresentou grandes alterações dessas propriedades em função do tempo, sendo consideradas estáveis por um período de até 120 dias de armazenamento em temperatura ambiente. Foram obtidas nanocápsulas poliméricas de diâmetro, polidispersão, potencial zeta, eficiência de associação, perfil de liberação in vitro e estabilidade adequadas para a finalidade e via de administração infiltrativa. Os resultados apresentados são referentes a estudos iniciais do desenvolvimento dessas novas formulações visando reduzir a toxicidade, aumentar a solubilidade de anestésicos locais e abrem perspectivas para estudos pré-clínicos e clínicos, uma vez que se mostraram promissores / Abstract: Não informado / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

A bupivacaína, um anestésico usado na anestesia e analgesia obstétrica, é disponível comercialmente como mistura racêmica dos enantiômeros (R)-(+)-bupivacaína e (S)-(-)-bupivacaína, os quais apresentam diferença na farmacocinética, eficácia e toxicidade. A bupivacaína é altamente ligada às proteínas plasmáticas, é substrato do transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp) e apresenta eliminação dependente do CYP3A4. Considerando que a infecção pelo HIV aumenta a expressão da P-gp na placenta, enquanto o tratamento com antirretrovirais (ARV) inibe o CYP3A4 e a P-gp, o presente estudo avalia a disposição cinética dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais (ARV). No presente estudo, foram investigadas 10 parturientes portadoras do HIV em tratamento com zidovudina, lamivudina, lopinavir e ritonavir. A anestesia ou analgesia foi realizada através da administração de cloridrato de bupivacaína 0,5% com epinefrina 1:200000 em espaço epidural, em doses de 2,5-22,5 mg. As amostras seriadas de sangue foram obtidas nos tempos imediatamente antes, 5, 15, 30, 45 e 60 min e em 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14h após a administração do anestésico bupivacaína. No momento do parto também foram coletadas amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical, para estudos de transferência placentária. Os métodos desenvolvidos e validados para a análise sequencial dos enantiômeros (+)-(R)-bupivacaína e (-)-(S)-bupivacaína como concentração total e como concentração livre em plasma empregando LC-MS/MS são compatíveis com a aplicação em estudo de farmacocinética em parturientes por apresentar as vantagens do baixo volume de plasma (200 ?L), corrida cromatográfica de aproximadamente 8 minutos, simples procedimento de extração líquido-líquido, baixo LIQ (0,25 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre), extensa linearidade (0,25-500 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125-10 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre) e estabilidade assegurada em estudos de curta duração, ciclos de congelamento e pós-congelamento e pós-processamento. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da bupivacaína foram calculados com base nas curvas de concentração plasmática total versus tempo empregando o programa WinNonlin. A farmacocinética da bupivacaina é enantiosseletiva com acúmulo plasmático do enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, com razão AUC (R)/(S) igual a 0,91 (p <0,05). A fração livre no plasma (Fu) é maior para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína, 9% (6 - 12), quando comparado ao enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, 6 % (4 - 9) (p < 0,05). O tratamento com ARV, incluindo o ritonavir, infere interação enantiosseletiva entre os enantiômeros da bupivacaína e a P-gp placentária, com observação de maior inibição para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína. / Bupivacaine, an anesthetic used in obstetric anesthesia and analgesia is commercially available as a racemic mixture of (R)-(+)-bupivacaine and (S)-(-)-bupivacaine, which exhibit differences in pharmacokinetics, efficacy and toxicity. Bupivacaine is highly bound to plasma proteins, is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) and presents elimination dependent on CYP3A4. Whereas HIV infection increases the expression of P-gp in the placenta, while treatment with antiretroviral (ARV) inhibits CYP3A4 and P-gp, this study evaluates the kinetic disposition of the enantiomers of bupivacaine in pregnant women with HIV in antiretroviral therapy (ARV). In the present study, we investigated 10 pregnant women with HIV in treatment with zidovudine, lamivudine, lopinavir and ritonavir. Anesthesia or analgesia was performed using 0.5% bupivacaine with epinephrine administration of 1:200,000 in the epidural space, in doses of 2.5 to 22.5 mg. The serial blood samples were taken immediately before the time, 5, 15, 30, 45 and 60 min and 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14h after administration of the anesthetic bupivacaine. At delivery were also collected samples of maternal blood and cord blood, placental transfer studies. The methods developed and validated for sequence analysis of the enantiomers (+)-(R)-bupivacaine and (-)-(S)-bupivacaine and the total concentration as the free plasma concentration using LC-MS/MS spectra are consistent with the application of pharmacokinetic study in pregnant women to present the advantages of low plasma volume (200 ?L), chromatographic run approximately 8 minutes, simple liquid-liquid extraction procedure, low LLQ (0.25 ng each enantiomer/mL of plasma and total concentrations of each enantiomer 0.125 ng/mL as free plasma concentration), extended linearity (0.25 to 500 ng of each enantiomer/mL of plasma and the total concentration of each enantiomer from 0.125 to 10 ng/mL as concentration of plasma free), and ensured stability in short-term studies, cycles of freezing and post-freeze and post-processing. The pharmacokinetic parameters of bupivacaine enantiomers were calculated based on total plasma concentration curves versus time using WinNonlin program. Pharmacokinetics of bupivacaine is enantioselective with plasma accumulation of enantiomer (S)-(-)-bupivacaine with AUC ratio (R)/(S) equal to 0.91 (p <0.05). The free fraction in plasma (Fu) is higher for the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine, 9% (6-12) enantiomer compared to the (S)-(-)-bupivacaine, 6% (4 - 9) (p <0.05). The ARV treatment, including ritonavir, infers enantioselective interaction between the enantiomers of bupivacaine and P-gp placental, highlighting greater inhibition of the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine.

O consumo de medicamentos de qualidade é pré-requisito básico para o reestabelecimento da saúde dos indivíduos. No trabalho de pesquisa desenvolvido na faculdade de ciências farmacêuticas da Universidade de São Paulo(USP), destacou-se o controle físico-químico da qualidade dos medicamentos, as principais metodologias adotadas nos laboratórios de controle de qualidade enfatizando-se a identificação e quantificação das impurezas, e de que forma as mesmas são geradas nos processos de fabricação e armazenamento dos medicamentos. Evidencia-se a importância da atuação de órgãos de vigilância sanitária como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) através da consulta da legislação específica das Boas Práticas de Fabricação. Neste contexto, explorou-se o estudo de um medicamento anestésico injetável utilizadoem ambiente hospitalar que está apresentando diversas notificações de desvios de qualidade, através de queixas técnicas e eventos adversos recebidos no sistema de notificações(Notivisa) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Para a pesquisa, o mestrando utilizou diferentes métodos de identificação, citando-se a cromatografia de camada delgada, espectroscopia no infravermelho, ponto de fusão, espectroscopia UV-Vis e termoanálise. Para a identificação e quantificação, destacou-se a cromatografia líquida de alta eficiência(CLAE) e eletroforese capilar(EC). As pesquisas foram relizadas no laboratório de controle físico químico de qualidade e central analítica da faculdade de ciências farmacêuticas da Universidade de São Paulo. / The use of medicines of good qualityis a basicprerequisite forthe re-establishmentof the health ofdisabledpatients. Thisresearch, developed in the Laboratory of Physical and Chemical Quality Control of Pharmaceutical Preparations and Cosmetics and Central Analytical Center at theFaculty of PharmaceuticalSciences-University of São Paulo, aims the studyand application ofthe main and newmethodologies usedin qualitycontrol laboratories. It was emphasizedthe identification andquantification ofimpuritiesand howthey can begeneratedin the manufacturing processesand storage of pharmaceutical preparations. It was evidenced the importanceof theroleof health surveillanceagenciessuch as the NationalHealth Surveillance Agency(ANVISA) through theconsultationof the specific legislationof GoodManufacturing Practices (GMP). In this context, the local anesthetic drug, bupivacaine in injectables, was selected for the study. This formulation is very much used in hospitals, and recently, several complaints of quality deviations related to technical complaints and adverse events were made through the ANVISA notification system. Several analytical methods were used for identification, such as, thin layer chromatography, infrared spectroscopy, determination of the melting point, UV-VIS spectrophotometry, and termoanalysis. For identification and quantification of the degradation products, high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE) were used in the research.

O presente estudo comparou os efeitos da raquianestesia com o anestésico local bupivacaína isobárica a 0,5% isolado ou associado ao agonista alfa adrenérgico clonidina em gatas anestesiadas com propofol e isofluorano para realização de ovariosalpingohisterectomia. Trinta gatas foram pré-tratadas com meperidina; decorridos 15 minutos, a indução da anestesia foi realizada com propofol, seguido de isofluorano para manutenção anestésica. As gatas foram distribuídas em três grupos, onde receberam, na raquianestesia: solução fisiológica (GSF); bupivacaína isobárica (GB), ou bupivacaína isobárica e clonidina (GBC). Todos os animais foram submetidos a ovariosalpingohisterectomia. As frequências cardíaca e respiratória, pressão arterial e temperatura retal foram mensuradas durante todos os momentos de avaliação. Durante a anestesia, foram incluídas as análises da fração expirada de dióxido de carbono, fração expirada de isofluorano e saturação da oxihemoglobina periférica. A hemogasometria foi realizada previamente a raquianestesia a ao término do procedimento cirúrgico. O grau de sedação, foi analisado no período de recuperação com auxílio de escore A raquianestesia com bupivacaína e clonidina não promoveu alterações na frequência e ritmo cardíaco, pressão arterial nem depressão respiratória tendo em vista que os valores de frequência respiratória e fração expirada de dóxido de carbono permaneceram dentro dos valores fisiológicos. O emprego de bupivacaína isolada e em associação à clonidina promoveu redução da concentração expirada de isofluorano (respectivamente 63,5% e 70) quando comparados ao grupo controle. O uso de clonidina determinou sedação no período de recuperação. O uso da raquianestesia com bupivacaína isobárica a 0,5% isolada ou em associação à clonidina demonstrou boa estabilidade hemodinâmica e significativa diminuição no requerimento de anestésico geral; a clonidina potencializou o efeito da bupivacaína isobárica no momento cirúrgico e apresentou grau satisfatório de sedação no período pós operatório / This study compares effects of spinal anesthesia with isobaric bupivacaine at 0,5% either isolated or associated to clonidine administered to female cats undergoing ovariohysterectomy under the effect of propofol and isoflurane. Meperidine was administered to thirty female cats whose anesthetic induction was performed 15 minutes later with the help of propofol followed by isoflurane for maintenance of anesthesia. The female cats were split into three different groups which received one of the following substances each for spinal anesthesia: physiological saline solution (GSF); isobaric bupivacaine (GB); isobaric bupivacaine and clonidine (GBC). All thirty animals underwent ovariohysterectomy. Heart and respiratory rate, blood pressure and rectal temperature were measured throughout the procedures. Under anesthesia, the fraction of expired carbon dioxide, the fraction of expired isoflurane and the saturation of oxihemoglobin were analyzed. Arterial blood gasometry was performed before spinal anesthesia and after surgical procedures. The level of sedation was analyzed during recovery with the help of scores from Selmi et al. (2004) Spinal anesthesia associated to bupivacaine and clonidine did not alter the heart rate, blood pressure or respiratory depression once the respiratory rate numbers and the fraction of expired carbon dioxide numbers ranged within the normal physiological values. The use of bupivacaine, either isolated or associated to clonidine, led to the reduction of the concentration of expired isoflurane (63,5% and 70% respectively) when compared to the control group. The use of clonidine led to sedation during recovery. The use of spinal anesthesia combined with isobaric bupivacaine at 0,5%, isolated or associated to clonidine, demonstrated good hemodynamic stability and a significant decrease in the need of general anesthesia; clonidine optimized the effect of isobaric bupivacaine throughout surgical procedures and also showed a satisfactory level of sedation during the postoperative period

Orientadores: Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono, Cláudio Saddy Rodrigues Coy / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T17:31:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camargo_MichelGardere_M.pdf: 2628004 bytes, checksum: 1ac7f0802cbffc9d9fa6ecd073dd53f0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A ocorrência de deiscência de anastomose intestinal está associada com aumento do tempo de internação, morbimortalidade, necessidade de reoperações, custos de assistência médico-hospitalar e sofrimento do paciente. O conhecimento dos mecanismos envolvidos na cicatrização de tecidos permite o cirurgião interferir no reparo de tecidos, prevenindo e prevendo complicações. Nosso objetivo foi avaliar os efeitos da lavagem peritoneal com bupivacaína na mortalidade e na cicatrização da anastomose em cólon descendente de ratos, em vigência de peritonite fecal ou não. Foram utilizados quarenta ratos machos Wistar, pesando entre 300-350g, distribuídos aleatoriamente em quatro grupos de dez animais cada. Foi realizada laparotomia e anastomose em cólon descendente seis horas após injeção intraperitoneal de solução fisiológica (SF) ou de fezes autólogas. Grupo 1: sem peritonite e lavagem com 3ml de SF; Grupo 2: Sem peritonite e lavagem com 8 mg/kg de bupivacaína a 0,5% (0,5ml) adicionado a 2,5ml de SF; Grupo 3: Peritonite e lavagem com 3ml de SF; Grupo 4: Peritonite e lavagem com 8 mg/kg de bupivacaína a 0,5% (0,5ml) adicionado a 2,5ml de SF. Os animais que evoluíram para óbito foram submetidos a necropsia. A eutanásia e o teste biomecânico de Energia Total de Ruptura (ETR) foram realizados no quinto dia de pós-operatório dos animais sobreviventes. O grupo 4 apresentou maior sobrevida quando comparado ao Grupo 3, sem significância estatística. O grupo 3 apresentou valores de ETR menores que os dos outros grupos, com significância estatística. Concluímos que a peritonite fecal aumentou a mortalidade e influenciou negativamente a anastomose em cólon descendente de ratos, diminuindo sua resistência intrínseca. A lavagem peritoneal com bupivacaína aumentou a resistência da anastomose em cólon descendente de ratos em vigência de peritonite fecal / Abstract: Ocurrence of intestinal anastomotic dehiscence is associated with significant increase of length of stay, morbidity, mortality, need of reoperations, healthcare costs and patient's distress. The knowledge on the mechanisms involved in tissue healing allows the surgeon to interfere on tissue healing, prevent and anticipate complications. Our purpose was to evaluate the effects of peritoneal lavage with bupivacaine on survival and initial healing of anastomosis on distal colon, performed under peritonitis or not. Forty male Wistar rats, weighing from 300 to 350g, were randomly divided in four groups and underwent laparotomy and anastomosis on the distal colon six hours after intraperitoneal injection of physiological solution (NS) or autologous fecal material. Group 1: No peritonitis and lavage with 3ml NS; Group 2: No peritonitis and lavage with 0.5ml of 0.5% bupivacaine (8mg/kg) added to 2.5 mL of NS; Group 3: Peritonitis and lavage with 3ml NS; Group 4: Peritonitis and lavage with 0.5ml of 0.5% bupivacaine (8mg/kg) added to 2.5 mL of NS. Necropsies were performed on the animals that died. Surviving animals were submitted to euthanasia and Total Energy of Rupture (TER) biomechanical test on the fifth post-operative day. Group 4 showed survival increase compared to Group 3, without statistical significance. Group 3 presented the smallest average TER, with statistical significance. We concluded that fecal peritonitis increased mortality and negatively influenced anastomosis performed on descending colon in rats, decreasing its resistance. Peritoneal lavage with bupivacaine increased the resistance of colic anastomosis performed on descending colon in rats under fecal peritonitis / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

Orientadores: Artur Udelsmann, Ilka de Fátima Ferreira Santana Boin / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T08:16:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_MarcosDeSimone_D.pdf: 1283173 bytes, checksum: 02bdd1e25b379016177d6f13fed8d750 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Introdução: os anestésicos locais são drogas que bloqueiam de maneira reversível a condução de impulsos ao longo das fibras nervosas. São amplamente utilizados em anestesias locorregionais e no tratamento de dor, entretanto seu uso não é isento de riscos. A cardiotoxicidade é a mais preocupante das complicações nos casos de injeção intravascular acidental de grandes doses e até pouco tempo sem tratamento específico. Em 1998 Weinberg e cols. demonstraram que a emulsão lipídica era eficiente para combater a cardiotoxicidade dos anestésicos locais e desde então esses agentes vêm sendo utilizados com sucesso. Objetivo: comparar as alterações hemodinâmicas da terapia lipídica com SMOF após intoxicação com bupivacaína em suínos. Método: suínos da raça Large-White foram anestesiados com tiopental, realizada intubação traqueal e mantidos em ventilação mecânica sob isoflurano. As variáveis hemodinâmicas foram registradas através de pressão invasiva e cateterização da artéria pulmonar (cateter de Swan-Ganz). Após período de 30 minutos de repouso, 5 'mg.kg POT. -1' de bupivacaína foram injetados por via endovenosa e novas medidas hemodinâmicas foram realizadas decorrido 1 minuto; os animais foram então aleatoriamente distribuídos em dois grupos e receberam 4 'ml.kg POT. -1' de solução salina ou 4 'ml.kg POT. -1' da emulsão lipídica SMOF a 20%. As alterações hemodinâmicas foram reavaliadas aos 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. Resultados: a intoxicação pela bupivacaína causou queda da pressão arterial, do débito cardíaco e do trabalho sistólico dos ventrículos e principalmente importantes alterações das resistências vasculares. A terapia com a emulsão lipídica tipo SMOF foi capaz de melhorar a pressão arterial através, principalmente, do aumento das resistências vasculares uma vez que o débito cardíaco não apresentou alteração expressiva em nosso estudo. Os resultados hemodinâmicos com o uso da emulsão lipídica na intoxicação pela bupivacaína foram melhores que no grupo controle. Conclusão: a emulsão lipídica tipo SMOF é uma opção interessante para reverter as alterações hemodinâmicas em caso de intoxicação pela bupivacaína / Abstract: Introduction: local anesthetics are drugs that reversibly block the conduction of impulses along the nerve fibers. They are widely used in loco-regional anesthesia and in pain treatment, however its uses is not without risks. Cardiotoxicity is the most worrisome complication in cases of inadvertent intravascular injection of large doses and until recently with no specific treatment. In 1998 Weinberg et al. demonstrated that the lipid emulsion (EL) was effective for the cardiotoxicity of local anesthetics and since then these agents have been used with success. Purpose: to compare the hemodynamic changes following SMOF lipid emulsion therapy with after bupivacaine intoxication in swines. Methods: Large White pigs were anesthetized with thiopental, tracheal intubation was performed and mechanical ventilation was instituted. Hemodynamic variables were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization (Swan-Ganz catheter). After a 30-minute resting period, 5 'mg.kg POT. -1' of bupivacaine by intravenous injection was administered and new hemodynamic mesures were performed 1 minute later; the animals were than randomly divided into two groups and received 4 'ml.kg POT. -1' of saline solution or 4 'ml.kg POT. -1' of SMOF lipid emulsion 20%. Hemodynamic changes were then re-evaluated at 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. Results: bupivacaine intoxication caused fall in arterial blood pressure, cardiac output and ventricular function and mainly important changes in vascular resistances. SMOF lipid emulsion therapy was able to improve blood pressure mainly by increasing vascular resistance since the cardiac output had no significant improvement in our study. The hemodynamic results with the use of lipid emulsion in bupivacaine intoxication were better than in the control group. Conclusion: The SMOF lipid emulsion is an interesting option to reverse the hemodynamic changes in case of bupivacaine intoxication / Doutorado / Fisiopatologia Cirúrgica / Doutor em Ciências

Orientadores: Eneida de Paula, Cíntia Maria Saia Cereda / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-20T18:07:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Queiroz_VivianeAparecida_M.pdf: 5281811 bytes, checksum: 4084a85b3806be04ca8c3375db357399 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Dentre os fármacos usados para prevenir e aliviar a dor encontram-se os anestésicos locais (AL). A bupivacaína (BVC) é um dos AL do tipo amino-amida mais utilizado na terapia da dor aguda e crônica. Sua combinação com opióides lipofílicos tornou-se uma prática comum para analgesia em procedimentos cirúrgicos, com o objetivo de reduzir a dose necessária de AL sem comprometer a qualidade de analgesia. Contudo, a BVC é conhecida por apresentar uma acentuada toxicidade para o sistema nervoso central e sistema cardiovascular. Uma alternativa para diminuir os efeitos tóxicos, bem como aumentar o efeito terapêutico é a utilização de sistemas de liberação modificada de fármacos, que empregam carreadores como as ciclodextrinas. Neste trabalho avaliamos a eficácia anestésica e o perfil farmacocinético da BVC (na forma do complexo BVC hidroxipropil-beta-ciclodextrina - BVC:HP--CD, na razão molar de 1:1) em associação com o opióide sufentanil (SUF), em modelos animais. Foram realizados também ensaios de citotoxicidade in vitro, em cultura de células de fibroblastos 3T3 e de neurogliomas NG97, sendo a viabilidade celular determinada através do teste de redução do MTT. Para avaliação da atividade analgésica, realizou-se o teste pressão na pata em ratos da linhagem Unib: Wistar; os animais foram tratados com injeção intratecal de: BVC e BVC:HP-?-CD nas concentrações de 4, 8 e 16 mM (0,125; 0,25 e 0,5%, respectivamente), associadas ou não com 38,8 ?M de SUF; o bloqueio motor induzido por essas formulações foi também avaliado. Para determinação da concentração plasmática e do perfil farmacocinético das formulações descritas, foram utilizados coelhos albinos da raça Nova Zelândia, que receberam tratamento por via intratecal, com BVC livre ou complexada (16 mM), associada ou não com SUF (38,8 ?M); as amostras foram analisadas por espectrometria de massas. Nos testes de avaliação de toxicidade in vitro, células 3T3 e NG97 foram tratadas com as formulações acima, mas em concentrações que variaram de 0,2 a 4 mM, para a BVC livre ou complexada, em associação ou não com SUF em concentração proporcionalmente correspondentes à dos testes in vivo (9,5 ?M). Nos resultados de atividade analgésica, o tratamento com BVC:HP-?-CD+SUF prolongou o efeito analgésico, em comparação com BVC+SUF, em 1,9 e 1,8 vezes nas concentrações de BVC de 4 e 8 mM, respectivamente. Além disso, não foram verificadas diferenças estatísticas entre os grupos quanto à função motora dos animais. Em relação ao perfil farmacocinético da BVC, o grupo BVC:HP-?-CD apresentou características de lenta liberação, com baixos níveis plasmáticos, que não foram alteradas após a associação ao coadjuvante SUF. Esses resultados evidenciam uma potencial aplicação clínica da associação medicamentosa BVC:HP-?-CD e SUF, para reduzir a frequência de administração e também a concentração necessária de BVC para promover analgesia em procedimentos cirúrgicos / Abstract: Local anesthetics (LA) are among the most important medicines used to prevent and alleviate pain. Bupivacaine (BVC) is the drug of choice in the treatment of acute and cronic pain, worldwide. It has been used in association with lipophilic opioids in surgical procedures, reducing the required amount of anesthetic without loss of the analgesic level achieved. Bupivacaine is also known to be toxic for the Central Nervous and Cardiovascular systems. The development of drug delivery systems, with carriers such as cyclodextrins, is an interesting approach to reduce toxic side effects and to enhance the therapeutic index of biological active compounds. Here we evaluated the anesthetic activity as well as the pharmacokinetic profile of BVC (free and complexed with hydroxypropyl-beta-cyclodextrins - BVC:HP--CD in a1:1 molar ratio) in association with the opioid sufentanil (SUF) in animal models. The cytotoxicity of such formulations against 3T3 fibroblasts and NG97 neuroglioma cells in culture were also investigated by the use of MTT reduction tests. Sensorial (paw pressure test) and motor blockage was evaluated after intrathecal administration of BVC and BVC:HP-?-CD at concentrations = 4, 8 and 16mM (0.125; 0.25 and 0,5%, respectively), associated or not with 38.8 ?M SUF, to Unib WH rats. BVC plasma levels and pharmacokinetic profile were evaluated through mass spectroscopy in New Zealand rabbits, intrathecally administrated with 16 mM BVC (free or complexed with HP--CD), associated of not with 38.8 ?M SUF. For the in vitro tests 3T3 and NG97 cells were treated with the formulations at concentrations that ranged from 0.2 to 4 mM BVC (free or complexed) plus 9.5 ?M SUF, i.e. proportionally equivalent to the concentration used at the in vivo tests. Treatment with BVC:HP-?-CD+SUF was able to improve the antinonciceptive effect of bupivacaine 1.8-1.9 times (4 and 8 mM, respectively), in comparison to BVC+SUF. No statistical differences were observed for the motor blockade among the groups. Regarding the pharmacokinetic profile of BVC, the BVC:HP-?-CD group showed slow release characteristics with low plasma levels, with no changes after the association to the SUF supporting. Altogether these results point toward a potential application for the pharmaceutical association of BVC:HP-?-CD with SUF, reducing the concentrations and the administration frequency required for analgesia effect in surgical procedure / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-04-06T17:41:50Z No. of bitstreams: 1 Mondino, Ludimila Nunes Zini [Dissertação, 2011].pdf: 1717903 bytes, checksum: 167e0d17af2be8b361975e28691728cb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-06T17:41:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mondino, Ludimila Nunes Zini [Dissertação, 2011].pdf: 1717903 bytes, checksum: 167e0d17af2be8b361975e28691728cb (MD5) / A Raquianestesia com bupivacaína isobárica 0,5% (BP) é amplamente utilizada para cirurgia ortopédica de artroplastia primária de quadril (AQ), e a hipotensão Arterial é uma das complicações mais freqüentes desta técnica. O objetivo deste estudo foi quantificar a incidência de hipotensão arterial em pacientes submetidos à AQ e identificar fatores de risco independentes associados ao aumento da incidência de hipotensão após a indução da raquianestesia. Estudo de caso-controle, realizado com a análise de 937 (100%) registros de anestesia de pacientes de ambos os sexos, com uso de BP e idade igual ou superior a 40 anos. De acordo com os critérios pré-definido de "hipotensão arterial" (diminuição da pressão arterial média (PAM) maior que 30% do valor da PAM na pré-indução ou quando a PAM for inferior a 70mmHg), o evento foi detectado em 35,3% (n = 284) dos pacientes incluídos na análise. O risco relativo para hipotensão em pacientes que usam inibidores da ECA ou diuréticos é de 1,66 e 1,63 vezes, respectivamente. Por análise multivariada, idade (OR-1,034), hipertensão arterial (OR-2,44) e / ou diabetes melittus (OR- 17,14) foram independentemente associados com a ocorrência de hipotensão durante a indução da raquianestesia. / Spinal anesthesia with isobaric bupivacaine 0,5% (BP) is widely used for orthopedic surgery of primary hip arthroplasty (AQ), and the hypotension is one of the most frequent complications of this technique. The goal of this study was to quantify the incidence of hypotension in patients undergoing AQ and identify independent risk factors associated with increased incidence of hypotension after induction of anesthesia. Case-Control study was conducted, with the analysis of 937 (100%) anesthesia records of patients of both sexes, use of BP and age equal or greater than 40 years. According to the predefined criteria of "hypotension" (decrease > 30% of Mean arterial blood preassure (MAP) in the pre-induction or when MAP <70 mmHg), the event was detected in 35.3% (n = 284) of the patients included in the analysis. The relative risk for hypotension in patients who use ACE inhibitors or diuretics is 1.66 and 1.63 times respectively. By multivariate analysis, age (OR-1,034), hypertension (OR-2,44) and/or presence of diseases diabetes (OR-17,14) were independently associated with the occurrence of hypotension during induction of anesthesia.

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