La présence de métastases est un facteur de mauvais pronostic dans les cancers solides et une meilleure compréhension de la dissémination tumorale est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge de ces formes avancées. Les cellules tumorales circulantes (CTC) représentent un intérêt majeur dans la pathologie tumorale, d'une part sur le plan clinique en tant que marqueur prédictif et pronostique et d'autre part sur le plan de la compréhension des mécanismes impliqués dans la formation des métastases. Les CTC sont rares et hétérogènes et restent mal caractérisées, et ce, particulièrement dans le cancer colorectal. Une partie de ces cellules aurait un phénotype de cellules initiatrices de tumeur (CIT) leur permettant de former des métastases, de résister aux traitements et par conséquent d'être responsables des rechutes. Une meilleure connaissance des CTC possédant un phénotype de CIT représente donc un enjeu majeur. L'objectif de ce travail a été d'identifier et de caractériser les CTC avec un potentiel de cellules initiatrices de tumeur dans le cancer colorectal en se basant sur les propriétés fonctionnelles des CIT. Nous avons ainsi, pour la première fois, pu établir deux modèles permettant de répondre à cet objectif. D'une part des lignées de CTC avec un fort potentiel de CIT obtenues à partir d'échantillons sanguins de patients atteints de cancer colorectal, et d'autre part, nous avons mis en place un modèle murin de dissémination tumorale par xénogreffe orthotopique permettant d'isoler les CTC. / Liver or lung metastases represent a poor prognosis in colorectal cancer patients and better understanding tumor spreading became essential to improve patient care. Circulating tumor cells (CTC) is considered as a promising tool, both as prognostic marker and as tool to study mechanisms involved in metastasis development. CTCs are rare and heterogeneous and remain poorly characterized especially in colorectal cancer. It is accepted that at least some of the CTC have a tumor initiating cell (TIC) phenotype that could be responsible for metastasis, chemoresistance and consequently lead to relapse. A deep characterization of CTC became thus an urgent unmet need. The aim of this work was to identify and characterize CTC with TIC properties in colorectal cancer, on the basis of their functional properties. To reach this aim, we established for the first time and characterized CTC lines from blood sample of colorectal cancer patient, and we also developed an orthotopic xenograft mouse model in which tumoral cells are circulating in the blood.

Le côlon des mammifères est colonisé d'environ 1013 bactéries. Si ce microbiote contribue au métabolisme, au développement et à la protection de l'organisme et représente une source massive d'antigènes. Il doit donc être compartimenté afin d'empêcher leur dissémination dans l'organisme où il pourrait être délétère. Lors de ma thèse, je me suis intéressé au rôle du Transforming Growth Factor beta (TGF-bêta, une cytokine fortement exprimée sous forme inactive au niveau de l'intestin des mammifères. Nous avons pu montrer que l'expression de l'intégrine alphav bêta 8par les lymphocytes T régulateurs (Treg) est essentielle à l'activation du TGF-bêta. Par ailleurs, mes travaux démontrent que deux protéines de la voie de signalisation du TGF-bêta, TIF-1gamma et SMAD4, contrôlent l'expression de l'IL-22 dans les cellules lymphocytaires innées de groupe 3 (ILC3) du côlon, responsable du maintien l'intégrité de la barrière intestinale empêchant l'entrée massive de bactéries et une suractivation des lymphocytes Th17 impliqués dans le développement spontané de cancers colorectaux. Ainsi, mes travaux de recherche ont permis de mettre en évidence le rôle clé du TGF-bêta dans le maintien de l'intégrité intestinale essentiel à la prévention du développement de cancers colorectaux induits spontanément par le microbiote / Mammalian colon harbors about 1013 bacteria. Although this microbiota contributes to metabolism, development and protection of the organism, it constitutes a huge source of antigens and must be compartmentalized in order to prevent intestinal bacteria dissemination in the organism that could be harmful for the host. During my PhD, I was interested in the role of Transforming Growth Factor beta (TGF-beta, a highly expressed cytokine and produced as an inactive form in mammalian gut. We showed that the expression of integrin alpha v beta 8by regulatory T cells (Treg) is essential to activate TGF-beta. Moreover, my work revealed that two proteins of the TGF-beta signaling pathway, TIF-1gamma and SMAD4, are responsible for the control of the expression of IL-22 within colonic group 3 Innate Lymphoid Cells (ILC3) which maintains the intestinal barrier integrity and prevents bacteria from entering and over-activation of Th17 cells involved in spontaneous colorectal cancer development. My work revealed a key role for TGF-beta in the maintenance of intestinal barrier-integrity essential to prevent spontaneous microbiota-induced colorectal cancer development

Le cancer colorectal (CCR) est un problème majeur de santé publique. Les nouvelles stratégies thérapeutiques incluant les anticorps anti-EGFR ou anti-VEGF en association avec les chimiothérapies ont amélioré la survie des patients présentant un CCR métastatique. Nous avons évalué le rôle de nouveaux biomarqueurs pour individualiser les patients porteurs d’un CCR métastatique qui peuvent bénéficier d’un traitement par thérapies ciblées. Dans la première partie, nous avons démontré pour la première fois la valeur de pSTAT3 (STAT3 phosphorylé) comme biomarqueur prédictif pour sélectionner les populations porteuses d’un CCR métastatique qui pourraient bénéficier d’un traitement par anti-EGFR. Dans ce cadre nous avons publié les résultats de la valeur prédictive et pronostique de pSTAT3 chez 94 patients porteurs d’un CCR métastatique traités par cétuximab en 2ème ligne de traitement (Dobi et al, 2012).La probabilité d’avoir une réponse objective était de 13% chez les patients avec l’expression de STAT3 comparé à 41% chez les patients pSTAT3 négatif (p=0.02). Nous avons montré également l’impact négatif de pSTAT3 sur la durée de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) des patients présentant un CCR métastatique. Ce résultat montre l’intérêt de STAT3 comme biomarqueur prédictif de traitement par anti-EGFR. Dans la deuxième partie, nous avons évalué l’impact en survie des facteurs d’angiogenèse complexe comme angiopoetin-2, syndecan-1 (CD138), FGL2. Dans ce cadre nous avons étudié une cohorte exploratoire à Besançon de patients porteurs d’un CCR métastatique, traitée par chimiothérapie cytotoxique et bévacizumab (anti-VEGF). Après la détermination des seuils de valeurs de chaque biomarqueurs dans le sérum de patients utilisant les courbes ROC, nous avons évalué l’impact négatif de score élevé d’angiopoetin-2 et CD138 en survie de ces patients. Nous avons également démontré l’impact négatif de la combinaison de 3 marqueurs combinés en termes d’OS et de PFS dans une cohorte de validation incluant 244 patients de Besançon, Tours et Dijon. / Despite the progress made in the management of metastatic colorectal cancer (mCRC), this disease remains a major health problem. Targeted therapies (anti-EGFR and anti-VEGF therapies) have improved the clinical outcomes achieved by conventional chemotherapy regimens. Half of the patients with K-RAS wild type colo-rectal cancer doen’t benefit from adding anti-EGFR to standard chemotherapy regimen. We decided to assess the clinical outcomes of anti-EGFR containing chemotherapy regimens in 94 patients with mCRC according to phosphorylated STAT3 (pSTAT) status. The probability of achieving an objective reponse was 13% among patients with positive nuclear expression of pSTAT3 compared with 41% for patients displaying pSTAT3 négative tumors (p=0.02). In a multivariate logistic regression model, high-grade skin rash, wild-type K-RAS status, and negative pSTAT3 status significantly improved time to progression (TTP) and overal survival (OS). These results underscore the impact of pSTAT3 on the clinical efficacy of anti-EGFR-containing chemotherapy regimens and support the prospective assessment of this biomarker. Inhibition of pSTAT3 in mCRCs might be a promising strategy to target chemotherapy-resistant cancer cells and should be assessed in association with anti-EGFR monoclonal antibodies. The second goal of our study was the identification of angiopoetin-2, syndecan1 (CD 138) and FGL2 as prognostic biomarquers of metastatic colorectal cancer patients. Plasma angiopoetin-2, FGL2 et CD 138 levels were mesured in 10 healthy volunteers, 13 patients with locally advanced CRC et 51 mCRC, received bevacizumab containing chemotherapy. Angiopoetin-2 and CD138 levels were significantly elevated in patients with mCRC compared with healthy controls. Amongst patients with mCRC, low pre-therapeutic plasma angiopoetin-2 and CD 138 levels were associated with a prolonged median progression-free survival (PFS) (p<0.01 and p=0.03 respectively), and overall survival (p<0.01 and p=0.02 respectively). PFS and OS was prolonged in patients with out or with only one detectable biomarker compared with patients with two or three high biomarker levels (p<0.01).

L'objectif principal de cette thèse est d'étudier la valeur pronostique de la qualité de vie (QdV) en cancérologie etd'explorer son utilité tant pour la pratique clinique que pour la planification des essais.Pour ce faire, nous évaluerons la significativité statistique et clinique de rapport d'un modèle de prédiction composé defacteurs cliniques et de la Qdv par rapport à un modèle de prédiction composé uniquement de facteurs cliniques.La validation statistique et clinique de cette plus-value de la Qdv en oncologie, permettrait de construire des index plusprécis en termes de pronostic vital, et mieux adapter les traitements. En fonction de sa valeur pronostic, la Qdv pourraitservir de critère de stratification dans les essais randomisés en oncologie.Pour les différentes localisations et le stade concernés, la recherche des facteurs pronostics sera réalisée selon lesrecommandations publiées dans la littérature. La procédure suivante sera utilisée :> Sélection des facteurs pronostics par un modèle univarié.> Construction d'un modèle multivarié par sélection « forward », « backward » ou « stepwise » en respectant aumieux la « règle de 10 événements par variable ».> Si existence de scores pronostics étudier l'apport de la Qdv à ces scores.> Vérifications à posteriori des hypothèses du modèle.> Mesure de la concordance entre les valeurs prédites et les valeurs observées à l'aided'indicateurs comme le C-index d'Harell, la statistique de Schemper, le NR1 (Net Reclassification Improvement) et l'IDI (Integrated Discrimation Improvement) de d'Agostino. Analyse de sensibilité par rapport aux données manquantes dans les différentes dimensions de la qualité de vie.Validation interne et/ou externe du modèle. Recherche de valeurs seuil pour les différents scores de qualité de vie dans le but d'une meilleure applicationclinique.Trois localisations seront étudiées : Carcinome hépatocellulaire en situation palliative. Cancer du pancréas métastatique. Cancer colorectal métastatique / The primary objective of this thesis is to evaluate the added prognostic value of health-related quality of life (QoL) inoncology and to explore ils utility for routine clinical practice as well as for design of clinical trials.In a methodological point of view, we will fïrst compare statistical and clinical performances of a model based onclinico-biological variables and a model based on clinico-biological variables and QoL scores.After validation of ils prognostic value, optimal cut-off points for QoL scores will be explored and revised prognosticclassifications including QoL measures will be built. QoL could then be used to guide treatment assignment and asinclusion/exclusion criteria or as stratification criteria in randomized clinical trials.For the different types of cancer, the validation of the prognostic value of QoL for advanced cancer patients will beperformed according to standard recommendations. The following steps will be performed:> Selection of prognostic factors based on univariable Cox models.> Multivariable Cox models using stepwise procedure. The number of variables entering the multivariable modelwill be selected in such a way that the thumb rule (10 events per variable) will be respected.> If a prognostic System exists, compare its performance alone with ils performance after addition of QoL factorsas well as other clinico-biological factors not included in the prognostic System.> Verify model hypotheses.> Assess model performance using HarreH"s C-index, Schempers V statistic, The NRI (Net ReclassificationImprovement) and the IDI (Integrated Discrimination Improvement). Perform sensitivity analysis after imputation of missing QoL data. Internai validation ofnew models. Find cut-off values for QoL scales to facilitate their use in daily practice.Three type of cancer will be studied: Advanced hepatocellular carcinoma. Metastatic pancreatic adenocarcinoma. Metastatic colorectal cancer.

Par sa fréquence et sa gravité, le cancer colorectal pose un problème majeur de santé publique en France et touche majoritairement les sujets âgés. Peu d’études évaluant la qualité de vie au diagnostic de ces patients et son impact sur leur survie ont été menées en population générale. Ce travail s'appuie sur une étude de population réalisée par le Registre Bourguignon des cancers digestifs portant sur les patients âgés de 65 ans ou plus et diagnostiqués entre 2003 et 2005 en Saône et Loire. Parmi les 401 patients éligibles, 246 ont renvoyé un questionnaire à au moins un des temps d'étude. Les non-répondeurs étaient plus âgés et diagnostiqués avec un stade tumoral plus avancé. La qualité de vie des patients s'améliorait avec le temps. Elle n'était pas modifiée par la présence de traitements adjuvants. La qualité de vie au diagnostic était un facteur pronostique indépendant de la survie des patients quand elle était évaluée par les patients eux-mêmes. La concordance entre le niveau de qualité de vie déclaré par les patients et l'appréciation de leur qualité de vie par le médecin traitant était moyenne à faible En conclusion, cette étude montre que chez les patients âgés, l'administration d'un traitement adjuvant n’entraîne pas d'altération de la qualité de vie à court et moyen terme, confirmant la nécessité de ne pas prendre uniquement en compte l'âge chronologique lors de la décision thérapeutique. Enfin, elle souligne l'importance de l'évaluation de la qualité de vie par le patient lui-même, y compris dans un contexte d'étude épidémiologique en population réalisée auprès de patients âgés dont il est parfois difficile d'obtenir la participation à une étude. / Colorectal cancer is one of the most common malignancies in France and predominantly affects older patients. Few studies evaluating baseline quality of life of those patients, its short term evolution and its prognosis value on patients' survival have been performed in the context of a population-based study. This work is based on a prospective longitudinal cohort study performed by the Burgundy Digestive Cancer Registry. All patients aged 65 and over, diagnosed with a new colorectal cancer and registered by the Registry between 2003 and 2005 were eligible. Among the 401 eligible patients, 246 fulfilled at least one questionnaire. Non-respondents were older and diagnosed with a more advanced cancer stage.Patients' quality of life improved with time. Quality of life was affected neither by the presence of adjuvant treatment, nor by the palliative or curative intent of cares. Quality of life was an independent prognosis factor of survival, only when assessed by patients themselves. The agreement between the levels of quality of life declared by patients and the level of quality of life estimated by patients' general practitioner was low. In conclusion, this study shows that quality of life is of major importance when evaluating elderly colorectal cancer patients' care. For those patients, adjuvant treatment did not seem to impact quality of life or its evolution with time, suggesting that chronological age should not determine candidacy for treatments. Lastly, it underlines the value of elderly patients' rating of their quality of life in the context of a population based study, even if getting this assessment is challenging.

This diploma thesis deals with the national screening programs for cancer diagnosis. The goal of this thesis is to find a proper way how to evaluate the effectivity of screening programs as well as their influence on the intensity of mortality from certain types of cancer. For the purpose of finding out necessary information were used data related to the diagnosis of colorectal cancer, a diagnosis of cervical cancer and breast cancer in the population of the Czech Republic between 1977 - 2011. This thesis is divided into eight chapters. The first chapter is an introduction to the topic and contains the description of the main goals. The second chapter defines terms that are crucial for this thesis. The third chapter is devoted to data sources and institutions that collect different types of data and health statistics. The next chapter deals with the epidemiology of all described types of cancer and also provide information on risk factors and symptoms of the disease. The fifth chapter looks back at trends in mortality and incidence of the most common malignant tumors in the Czech Republic. The sixth chapter describes planning and implementation of screening processes. The seventh history of screening programs in the Czech Republic. The eighth chapter deals with the rules and regulations of the EU Council and the World Health Organization. The ninth chapter represents the final assessment of Czech screening programs, compared both to the WHO guidelines and the results in the world. The last chapter is including description of mortality and their reaction on screening programs. Text describes even comparison with two other European countries (Germany, France).

Introduction : La perfusion pulmonaire isolée (PPI) est une technique expérimentale dont l’objectif est d’administrer de fortes doses de chimiothérapie dans le poumon sans effets secondaires systémiques. Cette thèse s’est déroulée en trois étapes : première étape, déterminer in vitro la chimiothérapie la plus efficace en 30 minutes sur les cellules de cancers colo-rectaux (CCR). Deuxième étape, mettre au point la technique de PPI chez le porc. Troisième étape, mener une étude d’escalade de dose de chimiothérapie chez le porc en PPI.Méthodes : Première étape, des tests de cytotoxicité in vitro ont été menés sur un panel de cellules d’adénocarcinome colique humain avec les drogues de chimiothérapie les plus efficaces dans les essais cliniques. Deuxième étape, des porcs étaient traités par perfusion de chimiothérapie dans le poumon gauche isolé de la circulation générale pendant 30 minutes puis maintenus en vie pendant un mois. Troisième étape, les doses de chimiothérapie injectés étaient augmentées par palier jusqu’à obtenir une toxicité aigüe ou le décès des animaux.Résultats : La gemcitabine (GEM) fut la drogue ayant la plus grande efficacité anti-tumorale pour un traitement de 30 min. La PPI de GEM permit d’obtenir des concentrations élevées de GEM dans le parenchyme pulmonaire et la survie des animaux pendant un mois. Il n’existait pas de fuites systémiques de GEM. L’augmentation des doses de GEM permis de déterminer la dose maximale toxique à 320 mg et la toxicité limitant la dose à 640 mg. Conclusions : La technique de PPI avec la GEM est une technique sûre et reproductible permettant d’obtenir de fortes concentrations de GEM dans le parenchyme pulmonaire. / Introduction: The isolated lung perfusion (ILP) is an experimental technique which main objective is to deliver high dose of cytotoxic agent to the lung tissue without systemic exposure. The thesis took place in three stages: first stage, setting in vitro the chemotherapy the most efficient against colorectal cancer (CCR) cells in 30 min. Second stage, develop the ILP technique in a pig model. Third stage, lead a dose escalation study with chemotherapy by ILP.Methods: First stage, efficacy of various cytotoxic molecules against a panel of human CCR cell lines was tested in vitro after a 30-minute exposure. Second stage, pigs were treated with chemotherapy delivered by ILP during 30 minutes and kept alive during a month. Third stage, chemotherapy doses were increase in order to obtain acute toxicity or death of animals.Results: Gemcitabine (GEM) was the most efficient drug against CCR cells in 30 minutes. ILP with GEM permit to maintain high concentration in the lung parenchyma and pigs survival during one month. No systemic leaks were detected. Dose increase of GEM conduct to determine the maximal tolerated dose of GEM by ILP to 320 mg. Conclusions: ILP with GEM is a safety and reproducible technique allowing high GEM concentrations in the lung tissue.

Le cancer colorectal est marqué par une importante mortalité dans les stades avancés du fait du fort taux de récidives tumorales après chimiothérapie. La prédiction de l'efficacité et de la toxicité des cytotoxiques s'impose comme un des enjeux majeurs de ces prochaines années. Parce que la majorité des anticancéreux sont pris en charge par les enzymes et transporteurs dont l'expression est contrôlée par le niveau d'expression et d'activation des xénosenseurs CAR et PXR, il est fort probable que ces xénosenseurs puissent représenter des facteurs prédictifs à prendre en compte dans la prise en charge des cancers. Notre équipe a récemment montré que les récepteurs des xénobiotiques PXR (NR1I2) (Raynal et al, 2010) et CAR (NR1I3) sont exprimés dans des lignées cellulaires et des tissus coliques humains. Leur surexpression dans les lignées coliques LS174T et T84 entraine leur résistance à l'irinotécan et à son métabolite actif le SN38 alors que leur inhibition antagonise cette résistance. Des dosages intra- et extra-cellulaires du SN38 et du SN38-G, ainsi que la quantification des ARNm des l'UGT1As et du transporteur MDR1, montrent que CAR et PXR augmentent le métabolisme détoxifiant et l'efflux du SN38. L'impact de la surexpression de ces xénosenseurs sur la viabilité des cellules LS174T à différentes classes de cytotoxiques (anti-métabolites, intercalants, inhibiteurs de topoisomérases, poisons du fuseau) a ensuite été évaluée. Nous avons observé que l'expression de CAR ou PXR conduit à une forte chimiorésistance au paclitaxel, au docétaxel et au 4-hydroxy-cyclophosphamide alors que PXR entraîne une sensibilisation marquée au cisplatine et au carboplatine en augmentant la quantité d'adduits de platine sur l'ADN. Les études du transcriptome de nos modèles cellulaires nous ont permis d'identifier les gènes cibles impliqués dans ces variations de cytotoxicité. Des études de confirmation par modulation pharmacologique ou ARNs interférents de ces gènes cibles sont en cours et nous permettront de préciser les mécanismes mis en jeu dans les variations de chimiosensibilité. Ces travaux devraient permettent de mieux appréhender le rôle des xénosenseurs CAR et PXR sur le métabolisme intra-tumoral des cytotoxiques et potentiellement sur la réponse à des chimiothérapies variées. / Colorectal cancer is characterized by high mortality in advanced stages due to the high rate of tumor recurrence after chemotherapy. The prediction of the efficacy and toxicity of cytotoxic drugs represents a major challenge in the coming years. Because the majority of cancer drugs are supported by the enzymes and transporters whose expression is controlled by the level of expression and activation of the xenosensors CAR (NR1I3) and PXR (NR1I2), it is likely that they may represent predictive factors in the management of cancer. Our team has recently shown that xenobiotic receptors PXR (Raynal et al, 2010) and CAR are expressed in cell lines and human colon tissues. Their overexpression in colon cancer cell lines LS174T and T84 leads to resistance to irinotecan and to its active metabolite SN38, while their inhibition reverse this resistance. Irinotecan metabolites detection assays of SN38 and SN38G, and the quantification of UGT1As and MDR1 mRNA, show that CAR and PXR increase the detoxifying metabolism and the efflux of SN38. The impact of overexpression of these xenosensors on LS174T cell viability to different classes of cytotoxic agents (anti-metabolites, DNA intercalators, topoisomerase inhibitors, antimitotic agents) was then evaluated. We observed that the expression of CAR or PXR results in a significant drug resistance to paclitaxel, docetaxel and 4-hydroxy-cyclophosphamide whereas PXR leads to a marked sensitization to cisplatin and carboplatin by increasing the amount of platinum adducts the DNA. Microarray studies of our cell models allowed us to identify the target genes potentially involved in these changes in cytotoxicity. Further studies by pharmacological modulation or interfering RNAs of these target genes are in progress and will allow us to clarify the mechanisms involved in the changes in chemosensitivity. This work should help us to understand the impact of CAR and PXR xenosensors on the intratumoral metabolism of cytotoxic drugs and potentially on the response to various chemotherapies.

Les laminines, composants majeurs des lames basales, sont des hétérodimères glycosylés formés de trois chaînes α, β et γ. La chaîne α1 de laminine (LMα1), caractéristique du trimère LM111 est indispensable au développement de la membrane limitante interne de la rétine, sa perte de fonction et mutation impactant négativement l’angiogenèse physiologique, tandis que sa surexpression stimule l’incidence de la tumorigenèse colique, la maturation des vaisseaux sanguins et l’expansion des fibroblastes. La LMα1 favorise la prolifération des cellules cancéreuses coliques et stimule l’expression du VEGFA, des composants de la voie Notch, de Dll4 et de ses cibles Hey1 et Hey2 dans le stroma tumoral. Inversement, la perte de fonction et la mutation de la LMα1 diminuent l’expression de Dll4, Hey1 et Hey2 dans la rétine. L’action de la LMα1 sur l’expression de ces facteurs proangiogéniques est sélective, car en étant une molécule chémoattractante pour les fibroblastes associés au cancer elle y stimule l’expression de VEGFA et de Dll4. Tandis que dans les cellules endothéliales, son action stimulatrice sur Dll4 s’accompagne de l’activation de la voie Notch. Chez l’homme, dans le contexte de tumorigenèse colique, la LMα1 est fortement exprimée. Cette surexpression s’accompagne d’une augmentation de l’expression du VEGFA et de Dll4. A la lumière de ces résultats, LMα1 pourrait constituer une cible potentielle dans les thérapies anti-anticancéreuses. / Laminins, major components of basement membrane are glycosylated heterodimers composed of three chains α, β and γ. Laminin α1 chain (LMα1), specific to LM111 trimer is essential in development of retinal inner limiting membrane. Loss of function and mutation of LMα1 negatively impact physiological angiogenesis, whereas its overexpression promotes colon cancer incidence, tumor cell proliferation, blood vessel maturation and fibroblast expansion. LMα1 stimulates VEGFA, Notch pathway components Dll4 and its targets Hey1 and Hey2 in tumor stroma. Contrarily, mutation and loss of function of LMα1 decrease Dll4, Hey1 and Hey2 expression in retina. LMα1 differentially regulates the expression of pro-angiogenic factors. As a chemoattractive molecule for cancer associated fibroblasts, LMα1 stimulates VEGFA and Dll4 expression in these stromal cells, while in endothelial cells, LMα1 stimulated Dll4 triggers Notch pathway activation. LMα1 is overexpressed in human cancer, which associated with increased expression of VEGFA and Dll4. In settings of these data, LMα1 could be a potential target in anticancer therapies.

No description available.