Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo principal desta dissertação é analisar a demanda por moeda no Brasil no período 1974 a 2008, lembrando que ele inclui sub-períodos de inflação elevada, e baixa, e levando em conta hipóteses alternativas quanto à formação de expectativas. A especificação adotada é a de Tourinho (1995), que generaliza a de Cagan (1956) para permitir uma forma funcional mais flexível e incorporar outras variáveis, além da inflação esperada, como variáveis explicativas. Verifica-se que estas extensões são importantes para modelar a demanda por saldos monetários reais no período aqui considerado. A forma funcional semi-log de Cagan é rejeitada, em favor de uma forma funcional flexível Box-Cox, e os coeficientes da taxa de juros real e da variância da inflação são significativos, mostrando a importância destas variáveis serem inseridas ao modelo. A função estimada para o período completo é comparada com aquelas estimadas para os sub-periodos de inflação alta e moderada, para verificar a estabilidade da formulação adotada. Conclui-se que se pode rejeitar a hipótese de que ela é estável. O modelo de Cagan é generalizado aqui em outra dimensão, considerando mecanismos alternativos de formação de expectativas, que podem ser adaptativas, como no modelo original, ou racionais. A hipótese de que expectativas adaptativas sejam racionais é também considerada. Conclui-se que a imposição da condição de racionalidade ao modelo com expectativas adaptativas não produz alterações importantes nos valores estimados.

Nesta dissertação de mestrado nós trabalhamos com o processo de Cox-Ingersoll- Ross, que foi originalmente proposto por John C. Cox, Jonathan E. Ingersoll Jr. e Stephen A. Ross em 1985. Este processo é amplamente utilizado em modelagem financeira, por exemplo, para descrever a evolução de taxas de juros ou como o processo de volatilidade no modelo de Heston. A equação diferencial estocástica que define este processo não possui solução fechada, logo faz-se necessária a aproximação do processo via algum método numérico. Na literatura diversos trabalhos propõem aproximações baseadas em esquemas de discretização intervalar. Nós aproximamos o processo de Cox-Ingersoll-Ross através de um método numérico do tipo Euler- Maruyama baseado na discretização aleatória proposta por Leão e Ohashi (2013) sob a condição de Feller. Neste contexto, mostramos que esta aproximação possui uma ordem de convergência exponencial e utilizamos técnicas de simulação Monte Carlo para comparar resultados numéricos com valores teóricos. / In this master\'s thesis we work with Cox-Ingersoll-Ross (CIR) process. This process was originally proposed by John C. Cox, Jonathan E. Ingersoll Jr. and Stephen A. Ross in 1985. Nowadays, this process is widely used in financial modeling, e.g. as a model for short-time interest rates or as volatility process in the Heston model. The stochastic differential equation (SDE) which defines this model does not have closed form solution, so we need to approximate the process by some numerical method. In the literature, several numerical approximations has been proposed based in interval discretization. We approximate the CIR process by Euler-Maruyama-type method based in random discretization proposed by Leão e Ohashi (2013) under Feller condition. In this context, we obtain an exponential convergence order for this approximation and we use Monte Carlo techniques to compare the numerical results with theoretical values.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / In olericulture, the highest interest is aimed at the production of commercial fruits. These experiments usually evaluate variables such as phytomass and number of fruits. However, these variables present a peculiar characteristic related to their presence or absence at the moment of harvesting. This attribute is represented by the occurrence of zero values for these variables, generating some variability and affecting the data variation analysis. In this study, experiments with summer squash, sweet pepper and broccoli were analyzed using the Box-Cox transformation family. Since it is restricted for null values, an adaptation suggested by Yamamura (1999) was used. It was concluded that for each culture and each variable studied, there is a need for differentiated transformations. In this context, in the experiment using summer squash, the indicated transformation is the square root. For sweet pepper, the indicated transformation is the inverted square root and for broccoli, the indicated transformation is the logarithmic function. Despite the reduced variability observed in all experiments, the use of the method was not sufficient to make these variances homoscedastic. / Em olericultura, o interesse maior é a produção de frutos comercializáveis. Nesses experimentos comumente são avaliadas variáveis como fitomassa e número de frutos. No entanto, essas variáveis apresentam uma característica particular que está relacionada com sua ausência ou presença, no momento da colheita. Este atributo está representado pela ocorrência de valores zeros, para essas variáveis, gerando variabilidade e afetando a análise de variação dos dados. Neste estudo, analisaram-se experimentos com culturas da abobrinha italiana, pimentão e brócolis, utilizando-se a família de transformações de Box-Cox. Como para valores nulos, esta fica restrita, utilizou-se uma adaptação sugerida por Yamamura (1999). Concluiu-se que, para cada cultura e cada variável estudada existe a necessidade de transformações diferenciadas. Sendo assim, tem-se que para o experimento com abobrinha italiana, a transformação indicada é a raiz quarta. Para pimentão, a transformação indicada é o inverso da raiz quarta. E para brócolis, a transformação mais adequada é a logarítmica. Apesar da redução na variabilidade, observada em todos os experimentos, o uso do método não foi suficiente para tornar as variâncias homocedásticas.

Made available in DSpace on 2016-08-17T18:39:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 4298.pdf: 15812505 bytes, checksum: 0d001ab7407810f069373f198494cc0f (MD5) Previous issue date: 2011-12-14 / Prostaglandin H synthases (PGHS), or cyclooxygenases (COX), are known to exist in at least two isoforms, COX-1 and COX-2, encoded by different genes. COX s play a central role in the inflammatory cascade by converting arachidonic acid, released from membrane phospholipids, into bioactive prostanoids. Non-steriodal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) represent an important therapeutic category related to the reduction of inflammation, pain and fever, however, can cause gastric and kidney failure. Selective inhibition of COX-2 by NSAIDs known as coxibs leads to a significant reduction of these side effects in addition reduce fatal thrombotic events and act in controlling some types of cancer and progression of Alzheimer's disease, when used for a long period. This study, based on molecular docking, describes the search for the most favorable poses in the formation of complexes between COX-2 and resveratrol analogues and 1,2,3-triazole derivatives. The three dimensional structure of the enzyme, 1cx2, was obtained from the Protein Data Bank (PDB). The structures of the ligands were obtained by molecular modeling. The docking calculations were carried out with the program GOLD 4.1.2. Analyses of the docking results show that interactions with residues of the side pocket of COX are important for the stabilization of the complexes, in particular His90, Arg120, Ser353, Tyr355 and Arg513 should be mentioned. The ligands studied locate, preferably, between α-helices 13 and 26 of the isoenzyme, and the interaction with the serine 353 residue seems to be related to the activity presented by ligands with low IC50 values, a characteristics that can be exploited in rational design of new leader molecules or in the optimization of selective ligands that should occupy the side pocket of the cyclooxygenase active site of COX-2. / Prostaglandinas H sintases (PGHS), ou ciclooxigenases (COX), existem em pelo menos duas isoformas, COX-1 e COX-2, codificadas por genes diferentes. A COX desempenha um papel central no processo inflamatório através da conversão do ácido araquidônico, liberado a partir dos fosfolipídios da membrana, em prostanóides bioativos. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) representam uma importante categoria terapêutica relacionada à redução de inflamação, dor, e febre, no entanto, podem causar insuficiência renal e gástrica. A inibição seletiva da COX-2 pelos AINEs conhecidos como coxibs leva a uma redução significativa desses efeitos colaterais, além de reduzir eventos trombóticos fatais e agir no controle de alguns tipos de câncer e na progressão do mal de Alzheimer, quando utilizados de forma prolongada. Este estudo, baseado em docking molecular, descreve a busca das poses mais favoráveis para a formação dos complexos entre a COX-2 e ligantes análogos do resveratrol e derivados de 1,2,3-triazol. A estrutura tridimensional da enzima 1cx2 foi obtida do Protein Data Bank (PDB). As estruturas dos ligantes foram obtidas por modelagem molecular. Os cálculos de docking foram realizados utilizando o programa GOLD 4.1.2. As análises dos resultados de docking mostram que as interações com os resíduos do bolso lateral presente na COX são importantes para a estabilização dos complexos, especialmente, His90, Arg120, Ser353, Tyr355 e Arg513. Os ligantes estudados se localizam, preferencialmente, entre as α- hélices 13 e 26 da isoenzima, sendo que a interação com o resíduo serina 353 demonstra estar relacionada com a atividade apresentada por ligantes com baixos valores de IC50, característica que pode ser explorada racionalmente no desenho de novas moléculas lideres ou na otimização de ligantes seletivos que ocupem o bolso lateral do sítio ativo ciclooxigenase da COX-2.

Submitted by ALEXANDRE BORGES null (alex.brgs@hotmail.com) on 2016-06-28T19:11:21Z No. of bitstreams: 1 ESTUDOS DE MODELAGEM MOLECULAR DE LIGNANAS EM COMPLEXOS COM CICLOOXIGENASES-1 E 2.pdf: 4325586 bytes, checksum: 2f6ab56677aea7746bd28dad4b24ea23 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-06-29T17:41:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 borges_a_dr_ilha.pdf: 4325586 bytes, checksum: 2f6ab56677aea7746bd28dad4b24ea23 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-29T17:41:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 borges_a_dr_ilha.pdf: 4325586 bytes, checksum: 2f6ab56677aea7746bd28dad4b24ea23 (MD5) Previous issue date: 2016-05-11 / Os inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), como o rofecoxibe (2) e o celecoxibe (1), formam uma importante classe de medicamentos anti-inflamatórios desenvolvidos a partir da descoberta das duas isoformas das ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) na década de 1979. A isoforma 1 esta relacionada com a citoproteção gástrica, agregação plaquetária e função renal e a isoforma 2 relacionada a processos inflamatórios. Estes inibidores seletivos apesar de não apresentarem os efeitos colaterais (ulceras e gastrites) dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) clássicos por inibirem apenas a COX-2, apresentam grave risco cardiovascular, o que motivou à retirada do rofecoxibe do mercado. Porém, por ser um eficiente inibidor seletivo da COX-2 a estrutura do rofecoxibe tornou-se referência no estudo de novas substâncias capazes de inibir seletivamente a COX-2. Dentre as ferramentas utilizadas na busca destas novas estruturas está a modelagem molecular através de programas como o GOLD 5.1, que foi utilizado neste trabalho. O uso do GOLD 5.1 possibilitou o estudo do comportamento das estruturas avaliadas em ligação com as ciclooxigenases. O objetivo foi obtenção de estruturas com comportamento semelhante ao rofecoxibe (em relação às COXs) como potenciais candidatos ao desenvolvimento de novos inibidores seletivos para a COX-2. O estudo foi realizado com 480 estruturas modeladas a partir de lignanas naturais como a hinoquinina, cubebina, deoxipodofilotoxina e podofilotoxina, que apresentam atividade anti-inflamatória in vivo ou in vitro, além de semelhanças estruturais com o rofecoxibe. A deoxipodofilotoxina por apresentar seletividade para a COX-2 em ensaio in vitro também foi utilizada como estrutura de referência além do rofecoxibe. Os resultados observados a partir da simulação molecular permitiram concluir que embora tanto o rofecoxibe como a deoxipodofilotoxina (3) inibam seletivamente a COX-2 in vitro, o fazem de modo diferente. Em relação a COX-2 as duas estruturas ocupam a mesma região do sítio ativo, mas o rofecoxibe apresenta interações mais fortes com o bolso hidrofílico desta isoforma (condição necessária para a inibição seletiva para os coxibes). Já para a COX-1 enquanto o rofecoxibe ocupa a porção superior do canal hidrofóbico (sítio ativo) como os demais AINEs, a deoxipodofilotoxina ocupa uma região vizinha. Pelos resultados obtidos é possível sugerir que tanto a maior flexibilidade das estruturas como a presença do anel lactônico, são importantes para um comportamento análogo ao rofecoxibe ou à deoxipodofilotoxina. Com relação à interação com o bolso hidrofílico da COX-2, os resultados sugerem que a presença de grupos aceptores de prótons menos volumosos nas posições C3 e C4, C3’ e C4’ ou C4 levam a resultados melhores que grupos aceptores de maior volume. A presença de grupos doadores de prótons apesar de permitirem forte interação com o bolso hidrofílico da COX-2 leva a resultados globais insatisfatórios, pois formam interações fortes com o resíduo Arg120 do sítio ativo da COX-1, interação considerada importante para a inibição não seletiva. Resultado semelhante à deoxipodofilotoxina foi observado apenas para a estrutura 17. As estruturas 37, 188, 266, 267, 348 e a hinoquinina (4) apresentam resultados semelhantes ao rofecoxibe, para as duas isoformas. Deste modo permite-se sugerir a partir dos resultados obtidos neste estudo que a hinoquinina (4) e as estruturas 17, 37, 188, 266, 267 e 348 apresentam-se como possíveis protótipos de fármacos que atuem como inibidores seletivos para a COX-2. / The selective inhibitors of the cyclooxygenase-2 (COX-2) as rofecoxib (2) and celecoxib (1), form an important class of anti-inflammatory drugs developed from the discovery of two isoforms of cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) in the late 1979. Isoform 1 is related to the gastric cytoprotection, platelet and renal function and isoform 2 related to inflammatory processes. These selective inhibitors although they did not side effects (ulcers and gastritis) of the classic NSAIDs to inhibit only COX-2, have severe cardiovascular risk, which led to the withdrawal of rofecoxib from the market. However, to be an effective selective COX-2 to rofecoxib structure has a reference in the study of new substances capable of selectively inhibiting COX-2. Among the tools used in the search of these new structures is by molecular modeling program such as GOLD 5.1, which was used in this work. Using GOLD 5.1 made it possible to study the behavior of structures evaluated in binding with the cyclooxygenases. With the objective of obtaining structures with similar behavior to rofecoxib (regarding behavior with COX) as potential candidates for the development of new selective inhibitors for COX-2. The study was conducted with 480 structures modeled from natural lignans as hinokinin, cubebin, deoxypodophyllotoxin and podophyllotoxin, which have anti-inflammatory activity in vivo or in vitro as well as structural similarities with rofecoxib. The deoxypodophyllotoxin for presenting selectivity for COX-2 in the in vitro assay was also used as a reference structure beyond rofecoxib. The results observed from the molecular simulation showed that although both rofecoxib (2) as deoxypodophyllotoxin (3) selectively inhibit COX-2 in vitro, they do differently. In relation to COX-2 the two structures occupy the same region of the active site, but rofecoxib has stronger interactions with the hydrophilic pocket of this isoform (a necessary condition for the selective inhibition for coxibs). As for the COX-1 while rofecoxib occupies the upper portion of the hydrophobic channel (active site) like other NSAIDs, the deoxypodophyllotoxin occupies a neighboring region. From the results it is possible to suggest that the greater flexibility of the structures such as the presence of the lactone ring, are important for a similar behavior to rofecoxib or deoxipodofilotoxina. With respect to the interaction with the hydrophilic pocket COX-2, the results suggest that the presence of acceptors groups less bulky protons in posítions C3 and C4, C3 ' and C4' and C4 lead to better results than acceptors groups of larger volume. The presence of proton donors groups despite allowing strong interaction with the hydrophilic pocket COX-2 lead to poor overall results, since they form strong interactions with Arg120 residue of COX-1 active site, considered important interaction for inhibiting non-selective. Results similar to deoxipodofilotoxina was only observed for structure 17. Structures 37, 188, 266, 267, 348 and hinokinin (4) show results similar to rofecoxib for the two isoforSA. Thus it allows suggest from the results obtained in this study hinokinin (4) and structures 17, 37, 188, 266, 267 and 348 are shown as possible prototype drugs that act as selective inhibitors for COX-2.

Orientador: Rosangela da Silva de Laurentiz / Resumo: Os inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), como o rofecoxibe (2) e o celecoxibe (1), formam uma importante classe de medicamentos anti-inflamatórios desenvolvidos a partir da descoberta das duas isoformas das ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) na década de 1979. A isoforma 1 esta relacionada com a citoproteção gástrica, agregação plaquetária e função renal e a isoforma 2 relacionada a processos inflamatórios. Estes inibidores seletivos apesar de não apresentarem os efeitos colaterais (ulceras e gastrites) dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) clássicos por inibirem apenas a COX-2, apresentam grave risco cardiovascular, o que motivou à retirada do rofecoxibe do mercado. Porém, por ser um eficiente inibidor seletivo da COX-2 a estrutura do rofecoxibe tornou-se referência no estudo de novas substâncias capazes de inibir seletivamente a COX-2. Dentre as ferramentas utilizadas na busca destas novas estruturas está a modelagem molecular através de programas como o GOLD 5.1, que foi utilizado neste trabalho. O uso do GOLD 5.1 possibilitou o estudo do comportamento das estruturas avaliadas em ligação com as ciclooxigenases. O objetivo foi obtenção de estruturas com comportamento semelhante ao rofecoxibe (em relação às COXs) como potenciais candidatos ao desenvolvimento de novos inibidores seletivos para a COX-2. O estudo foi realizado com 480 estruturas modeladas a partir de lignanas naturais como a hinoquinina, cubebina, deoxipodofilotoxina e podofilotoxina, que apre... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The selective inhibitors of the cyclooxygenase-2 (COX-2) as rofecoxib (2) and celecoxib (1), form an important class of anti-inflammatory drugs developed from the discovery of two isoforms of cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) in the late 1979. Isoform 1 is related to the gastric cytoprotection, platelet and renal function and isoform 2 related to inflammatory processes. These selective inhibitors although they did not side effects (ulcers and gastritis) of the classic NSAIDs to inhibit only COX-2, have severe cardiovascular risk, which led to the withdrawal of rofecoxib from the market. However, to be an effective selective COX-2 to rofecoxib structure has a reference in the study of new substances capable of selectively inhibiting COX-2. Among the tools used in the search of these new structures is by molecular modeling program such as GOLD 5.1, which was used in this work. Using GOLD 5.1 made it possible to study the behavior of structures evaluated in binding with the cyclooxygenases. With the objective of obtaining structures with similar behavior to rofecoxib (regarding behavior with COX) as potential candidates for the development of new selective inhibitors for COX-2. The study was conducted with 480 structures modeled from natural lignans as hinokinin, cubebin, deoxypodophyllotoxin and podophyllotoxin, which have anti-inflammatory activity in vivo or in vitro as well as structural similarities with rofecoxib. The deoxypodophyllotoxin for presenting selectivity for COX... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O presente estudo compreende 96 transplantes de medula óssea (TMO) de doadores HLA-idênticos em pacientes portadores de Leucemia Mielóide Crônica, no período de Junho de 1986 a Junho de 1998. A autora selecionou diversas covariáveis para serem estudadas como fatores prognósticos de cinco desfechos principais: ocorrência de doença enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda e crônica, incidência de recaída, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). As covariáveis estudadas foram: idade, sexo, escolaridade, tempo entre o diagnóstico e o transplante, fase da doença ao transplante, regime de condicionamente, profilaxia de DECH, compatibilidade de sexo entre doador e receptor, sexo do doador, tamanho do baço e do fígado, percentagem de blastos e número de plaquetas no sangue periférico na primeira consulta ao CEMO, ocorrência e grau de DECH aguda, ocorrência de DECH crônica e tempo para recuperação de plaquetas após o TMO. Não foi encontrada associação estatisticamente significativa num nível de 95% de confiança entre qualquer das covariáveis e a ocorrência de DECH crônica ou de recaída. A ocorrência de DECH aguda mostrou-se associada apenas com a fase da doença ao transplante. As covariáveis que se mostraram associadas com a sobrevida global e a sobrevida livre de doença foram: a percentagem de blastos no sangue periférico e tamanho do baço na primeira consulta ao CEMO, a fase da doença ao transplante, o tipo de profilaxia de DECH, a ocorrência e o grau de DECH aguda e o tempo para recuperação de plaquetas num nível acima de 20 x 103/mm3. / This study comprises 96 bone marrow transplantations (BMT) from HLA-identical siblings in patients with Chronic Myeloid Leukaemia (CML), from June 1986 to June 1998. The author selected several covariates to be studied as prognostic factors for five main endpoints: acute and chronic graft versus host disease (GVHD) occurrence, relapse incidence (RI), disease free survival (DFS) and overall survival (OS). The covariates studied were: age, sex, years of schooling, time from diagnosis to transplantation, disease phase at BMT, conditioning regimen, GVHD prophylaxis, sexmatch between donor-receptor, donor sex, spleen and liver size, blasts percentage and platelet counts in peripheral blood at first consultation at CEMO, acute GVHD occurrence and grade, chronic GVHD occurrence and time to platelet recovery after BMT. No statistically significant association was found between the covariates studied and the occurrence of acute or chronic GVHD or of relapse. The covariates found to have an association with overall survival (OS) and disease free survival (DFS) were the percentage of blasts in peripheral blood and the spleen size at first consultation, the disease phase at transplant, type of GVHD prophylaxis, the occurrence and grade of acute GVHD and the time to platelet recovery above 20 x 103/mm3.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo principal desta dissertação é analisar a demanda por moeda no Brasil no período 1974 a 2008, lembrando que ele inclui sub-períodos de inflação elevada, e baixa, e levando em conta hipóteses alternativas quanto à formação de expectativas. A especificação adotada é a de Tourinho (1995), que generaliza a de Cagan (1956) para permitir uma forma funcional mais flexível e incorporar outras variáveis, além da inflação esperada, como variáveis explicativas. Verifica-se que estas extensões são importantes para modelar a demanda por saldos monetários reais no período aqui considerado. A forma funcional semi-log de Cagan é rejeitada, em favor de uma forma funcional flexível Box-Cox, e os coeficientes da taxa de juros real e da variância da inflação são significativos, mostrando a importância destas variáveis serem inseridas ao modelo. A função estimada para o período completo é comparada com aquelas estimadas para os sub-periodos de inflação alta e moderada, para verificar a estabilidade da formulação adotada. Conclui-se que se pode rejeitar a hipótese de que ela é estável. O modelo de Cagan é generalizado aqui em outra dimensão, considerando mecanismos alternativos de formação de expectativas, que podem ser adaptativas, como no modelo original, ou racionais. A hipótese de que expectativas adaptativas sejam racionais é também considerada. Conclui-se que a imposição da condição de racionalidade ao modelo com expectativas adaptativas não produz alterações importantes nos valores estimados.

Mitochondria are the key source of vital ATP molecules, which are largely produced within cells by a system of oxidative phosphorylation (OXPHOS). Genetic defects affecting any of the components of the oxidative phosphorylation system or the structure and function of mitochondria lead to mitochondrial disorders, which occur at an incidence rate of 1 in 5000 live births. Cytochrome c oxidase (COX) is the terminal enzyme and electron acceptor of a respiratory chain that catalyses oxygen to produce a water molecule. In addition to complex I deficiency, isolated or combined COX deficiency is the most common respiratory chain defect in paediatric patients, and it can arise from mutations located either in mitochondrial DNA or in nuclear genes encoding the structural subunits or corresponding assembly factors of the enzyme complex. However, the molecular basis of COX deficiency remains elusive in many patients despite advances in the identification of an increasing number of mutations and genes involved in the disease. This thesis focuses on the identification of the genetic causes of mitochondrial diseases in a cohort of 60 unrelated Czech children with clinically and laboratory confirmed COX-deficiency. With the use of a high-resolution melting analysis mutation screen, four heterozygous sequence...

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / O cÃncer oral representa um sÃrio problema de saÃde pÃblica mundial. Entre os tumores deste sÃtio anatÃmico, os carcinomas de cÃlulas escamosas orais (CCEO) respondem por atà 94% do total. Os mecanismos moleculares envolvidos na gÃnese e desenvolvimento tumoral ainda nÃo estÃo completamente elucidados. Algumas evidÃncias tÃm sugerido a participaÃÃo viral neste processo. AlÃm disso, estes tumores ainda carecem de marcadores confiÃveis para determinar o perfil de agressividade. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar a expressÃo das proteÃnas p53, E-caderina, COX-2, p16, MLH1 e MYC numa sÃrie de CCEO, considerando tambÃm a marcaÃÃo citoplasmÃtica eventualmente observada para as Ãltimas trÃs proteÃnas, confrontando os resultados entre elas e com as caracterÃsticas demogrÃficas e clÃnico-patolÃgicas. AlÃm de avaliar a prevalÃncia do PapilomavÃrus Humano (HPV) e do VÃrus Epstein-Barr (EBV) na amostra e comparÃ-las com a expressÃo das referidas proteÃnas. Materiais e MÃtodos â Cem espÃcimes de CCEO, fixados em formalina e incluÃdos em blocos de parafina, foram submetidos à imunohistoquÃmica para a detecÃÃo das referidas proteÃnas e à hibridaÃÃo in situ para detecaÃà de HPV e EBV. Resultados â Foi observada associaÃÃo referente à perda de expressÃo concomitante de p16 e MLH1 (p=0,029) e na coexpressÃo de p53 e COX-2 (p=0,045). Ademais, foi verificado que a COX-2 e o MYC nuclear estavam relacionados com a marcaÃÃo citoplasmÃtica de MLH1 (p=0,060 e p=0,018; respectivamente). A anÃlise combinada dos marcadores revelou cinco grupos principais de expressÃo alterada que eram constituÃdos, em sua maioria, de tumores mais agressivos, principalmente o grupo MLH1(-)/COX-2(+)/p16(-). Os casos com marcaÃÃo citoplasmÃtica para p16, MLH1 e/ou MYC foram mais frequentes em tumores avanÃados (p=0,009) e naqueles com metÃstases em linfonodos (p=0,001). Trinta e um casos demonstraram marcaÃÃo para HPV em tecido tumoral. O EBV nÃo foi detectado em nenhum dos casos investigados, nem no tecido tumoral nem no epitÃlio nÃo neoplÃsico. O grupo HPV(+) exibiu elevada positividade para o p16 nuclear (p=0,029) e MYC cytoplasmÃtico (p=0,039), tambÃm uma maior perda de expressÃo nuclear de MLH1 (p=0,031). Houve ainda uma tendÃncia referente ao aumento da positividade de COX-2 no grupo infectado (p=0,084). ConclusÃes â As significÃncias verificadas entre p16 e MLH1 sugerem que a ausÃncia do membro do sistema de reparo de encaixe (MMR) tambÃm favoreÃa a ocorrÃncia de mutaÃÃes no gene p16, culminando na inativaÃÃo deste supressor tumoral. As associaÃÃes de COX-2 e MYC com o MLH1 de expressÃo citoplasmÃtica suscitam um mecanismo de bloqueio de entrada de MLH1 no nÃcleo. A anÃlise combinada das proteÃnas, bem como, a marcaÃÃo citoplasmÃtica de p16, MLH1 e MYC, podem representar indicadores Ãteis na avaliaÃÃo do perfil de agressividade e, provavelmente, de prognÃstico em CCEO. Acerca dos vÃrus, nossos achados sugerem que o HPV esteja envolvido em uma importante parcela de casos de CCEO e que possa promover a expressÃo de p16 nuclear, MYC citoplasmÃtico e COX-2, e suprimir a expressÃo nuclear de MLH1. Quanto ao EBV, nÃo foram detectados EBERs (EBV-encoded small RNAs) na amostra. / The oral cancer represents a serious world public health problem. The oral squamous cell carcinomas (OSCC) account for up to 94% of the tumors of this anatomic site. The molecular mechanisms involved in the genesis and progression are still not well elucidated. Some evidences have suggested the involvement of viruses in this process. Also, these tumors still lack of reliable markers to determine the aggressiveness profile. In this context, the aim of the present study was to evaluate the expression of the proteins p53, E-cadherin, COX-2, p16, MLH1 and MYC in a serie of OSCC, including the cytoplasmic staining eventually observed for the latter three proteins, confronting the results between them and with demographic and clinico-pathological features. Besides evaluating the prevalence of Human Papillomavirus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV) in the sample and compare them with the expression of the referred proteins. Materials and Methods â One hundred formalin-fixed paraffin-embedded OSCC specimens were submitted to immunohistochemistry for detection of the referred proteins, and to in situ hybridization for HPV and EBV detection. Results â OSCC was associated with a concomitant lack of expression of p16 and MLH1 (p=0.029) and coexpression of p53 and COX-2 (p=0.045). Additionally, COX-2 and nuclear MYC were found to be related to exclusively cytoplasmic staining of MLH1 (p=0.060 and p=0.018, respectively). The combination analyses of the markers revealed five main groups of altered protein expression, which were mostly of the more aggressive tumors, mainly the MLH1(-)/COX-2(+)/p16(-) group. The cases with cytoplasmic staining for p16, MLH1 and/or MYC were more frequent in advanced tumors (p=0.009) and in those with lymph node metastasis (p=0.001). Thirty-one cases showed staining for HPV in tumor tissue. The EBV was not detected in any case investigated, neither in the tumor tissue nor in the non-neoplastic epithelium. The HPV(+) group demonstrated high positivity for nuclear p16 (p=0,029) and cytoplasmic MYC (p=0,039), and an increase of the lack of MLH1 nuclear expression (p=0,031). There was also a trend related to the increase of the COX-2 positivity in the HPV(+) group (p=0,084). Conclusions â The significance between p16 and MLH1 suggests that the lack of this member of mismatch repair system also favors the occurrence of mutations in the p16 gene, culminating in inactivation of this tumor suppressor. The associations of COX-2 and MYC with cytoplasmic MLH1 suggest a blocking mechanism for the entry of MLH1 into the nucleus. The combined analyses of the proteins investigated, as well as the cytoplasmic staining of p16, MLH1 and MYC, may be useful in the evaluation of the aggressive profile and probably prognosis of OSCC. Regarding the viruses, our findings suggest that the HPV is involved in an important portion of OSCC cases and that may promote the expression of the nuclear p16, cytoplasmic MYC and COX-2, and suppress the nuclear expression of MLH1. About EBV, it was not detected the EBV-encoded small RNAs (EBERs) in the sample.