Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2015. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-02-23T15:55:08Z No. of bitstreams: 1 2015_MarceloMeloAndradeCoura.pdf: 3142110 bytes, checksum: e9568a78e4627c1bbb5c84230ce7da97 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2016-02-28T11:16:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_MarceloMeloAndradeCoura.pdf: 3142110 bytes, checksum: e9568a78e4627c1bbb5c84230ce7da97 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-28T11:16:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_MarceloMeloAndradeCoura.pdf: 3142110 bytes, checksum: e9568a78e4627c1bbb5c84230ce7da97 (MD5) / A incontinência fecal (IF) é sintoma que causa impacto importante na qualidade de vida. Estima-se que mais de 2/3 das mulheres com incontinência fecal têm lesão esfincteriana, em sua maioria decorrente de parto vaginal. Não se conhece o significado dessas lesões na gravidade do sintoma e sua repercussão funcional. O objetivo deste estudo é avaliar se existe correlação entre a gravidade do sintoma, as alterações manométricas e o grau de defeito muscular, em mulheres com defeito esfincteriano e IF. Foi adotado escore de IF de Wexner e os casos foram estratificados em leves (<=9) ou graves (>9). Foi utilizada manometria anorretal por perfusão de 8 canais e ultrassonografia endoanal tridimensional (USEA 3D) para diagnóstico e classificação do defeito esfincteriano. Foram avaliadas 73 mulheres com sintomas de IF. A média de idade foi de 57,79 anos (±14,94). Trinta e oito (52,05%) com incontinência urinária associada. Sessenta e cinco mulheres (89,04%) tiveram partos vaginais prévios, 54 (83,07%) com episiotomia. Vinte e uma mulheres (28,76%) relataram operações anorretais. O escore mediano de incontinência foi de 9, com 36 (49,32%) casos graves. Quarenta casos (54,79%) apresentaram defeitos extensos à ultrassonografia. Houve correlação negativa fraca entre o escore de IF e a capacidade retal (ρ=-0,267, p= 0,022). Mulheres com sintomas mais graves eram mais velhas que aquelas com sintomas mais leves (p=0,018) e tinham maior prevalência de incontinência urinária (p=0,005). Não houve diferença entre o número de gestações (p= 0,530), o número de partos vaginais (p=0,281), as pressões de repouso (p=0,073), as pressões de contração (p=0,521), o incremento pressórico (p=0,649), a sensibilidade retal (p=0,902), a capacidade retal (p=0,086), a extensão do canal anal à ultrassonografia (p=0,179), a extensão anterior de esfíncter externo do ânus (EEA) (p=0,980), o grau de defeito muscular (p=0,381) e a medida do corpo perineal (p=0,129) de mulheres com incontinência leve ou grave. Não houve diferença de idade (p=0,673), do índice de massa corporal (IMC) (p=0,127), do número de gestações (p=0,980), do número de partos vaginais (p=0,581) e de ao menos uma episiotomia (p=0,077) entre as pacientes com defeito esfincteriano leve ou grave. Mulheres com lesões mais graves (escore>4) apresentaram menores pressões de contração (p=0,007), menor comprimento do corpo perineal (p=0,001) e menor extensão anterior de EEA (p=0,001) quando comparadas àquelas com lesões leves. Por esses achados pode-se concluir que mulheres com sintomas mais graves são mais idosas e têm mais incontinência urinária e as com defeitos mais extensos têm menores pressões de contração, sem repercussão clínica. / Fecal incontinence (FI) is a symptom that causes impact on patient quality of life. It is believed that over 70 % of women have sphincter defects on endoanal ultrasound, mostly from obstetric anal sphincter injuries (OASIS). There is a lack of consensus regarding to what is its role on FI severity and functional impairment. We aimed demonstrate a possible correlation between FI severity, manometric findings and muscle defect grade depicted on three-dimensional endoanal ultrasound in women with sphincter defects and FI. The Wexner score (WS) was used to grade symptoms which was further divided into two groups: mild symptoms (<=9) and severe symptoms (>9). The sphincteric defect was graded by using an endoanal ultrasound 3D (EAUS 3D) scoring system. Eighty eight women were enrolled and 73 completed all steps. Mean age was 57,79 years old (±14,94). Thirty-eight women (52,05%) reported associated urinary incontinence. Sixty-five (89,04%) had vaginal deliveries, 54 (83,07%) had episiotomies. Twenty-one (28,76%) reported at least one anorectal operation. Median WS was 9. Thirty-six (49,32%) had severe symptoms. Forty cases (54,79%) had severe defects on EAUS 3D. We found a weak negative correlation between WS and rectal capacity (ρ=-0,267, p=0,022). Women with more severe symptoms were older than women with mild symptoms (p=0,018) and had a two-fold risk of having double incontinence (p=0,005). It was found no difference between women with mild or severe symptoms regarded to number of pregnancy (p=0,530), vaginal deliveries (p=0,281), resting pressures (p=0,073), incremental pressures (p=0,649), squeeze pressures (p=0,521), rectal sensation (p=0,902), rectal capacity (p=0,086), anal canal length (p=0,179), external anal sphincter anterior length (p=0,980), defect grade (p=0,381) and perineal body measurement (p=0,129). There was no significant difference in aging (p=0,673), body mass index (BMI) (p=0,127), number of pregnancies (p=0,980), vaginal deliveries (p=0,581) and episiotomies (p=0,077) between cases with mild and severe defects. Women with more severe defects shown lower squeeze pressures (p=0,007), shorter perineal body measurement (p=0,001) and shorter external anal sphincter anterior length (p=0,001) than mild cases. According to these data, women with severe IF symptoms were older and had more double incontinence than women with mild symptoms. Cases with more severe defects had lower squeeze pressures, shorter external anal sphincter anterior length and perineal body thickness, although no impact on symptoms severity.

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Made available in DSpace on 2014-06-12T23:00:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4089_1.pdf: 5136740 bytes, checksum: 431f2d1b5e10c745dd986354656ff670 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / O papillomavirus humano (HPV) é o principal causador do câncer cervical e também está associado com o desenvolvimento do câncer anal e vaginal. A vagina é um órgão que, devido a sua topografia, encontra-se em estreita relação com o colo de útero, e por isto, sujeito a infecção pelo HPV. O câncer vaginal é extremamente incomum e o de menor freqüência na mulher, em torno de 1% das neoplasias malignas do trato genital feminino. O câncer de canal anal também pode ser considerado incomum, e sua incidência na população geral atinge em torno de 1,5% dos tumores do sistema digestivo inferior e 2% a 4% entre os tumores colorretais. Apesar disso, o câncer anal vem nos últimos anos apresentando um aumento progressivo de sua incidência, principalmente no sexo feminino. Trabalhos científicos onde o canal anal seja o foco ainda são poucos, principalmente quando se refere a mulheres imunocompetentes. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi pesquisar sobre as lesões provocadas pelo HPV no canal anal de mulheres negativas para o vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) e portadoras da neoplasia intra-epitelial cervical grau 3 (NIC3) ou vaginal grau 2 (NIVA2). Foram avaliadas 122 mulheres voluntárias, onde 114 tinham NIC3 e 08 NIVA2. No caso de detecção de lesão anuscópica pelo exame de anuscópia de magnificação, realizou-se biópsia do tecido anal para diagnóstico histológico e análise molecular para o HPV. Os resultados histológicos do canal anal mostraram a neoplasia intra-epitelial grau 1 (NIA1) em 20,2%, NIA2/3 9,5% e a presença do HPV em 9,4% das amostras. A análise molecular destas amostras foi positiva em 12,2%, 5,4% e 6,8% respectivamente; enquanto nas amostras de NIC3 e NIVA2 obtivemos 27,2% e 75% de positividade. Tais dados sugerem que o HPV seja responsável pelas lesões prémalignas do canal anal, cervical e vaginal possivelmente pela circulação viral nestas regiões

O Peptídeo Liberador de Gastrina é um peptídeo neuroendócrino que tem importante atividade como fator de crescimento em diferentes tipos de cânceres. A expressão aumentada do GRP tem sido documentada em várias neoplasias, e estudos sobre uso terapêutico do bloqueio dos receptores do GRP (GRPR) têm apresentado resultados promissores. Nosso objetivo foi determinar a expressão do GRPR no carcinoma epidermóide de canal anal e discutir suas potenciais aplicações clínicas. Foi realizada análise imunoistoquímica em blocos de parafina com amostras tumorais de 35 pacientes com câncer anal. Como grupo controle não maligno, analisamos 24 amostras de tecidos anais (anatomopatológicos de hemorroidectomias). A expressão do GRPR foi avaliada utilizando uma abordagem semi-quantitativa de acordo com a intensidade e distribuição da coloração. Todos os tecidos analisados, com exceção de uma amostra controle, apresentaram imunoexpressão positiva do GRPR. O GRPR teve forte expressão em 54% das amostras tumorais e em somente 12% das amostras do grupo controle (P < 0.003). Nos tumores, o receptor demonstrou um padrão de distribuição difuso e homogêneo Em contraste, as amostras do grupo controle apresentaram um padrão de coloração focal restrito à metade mais profunda da camada basal do epitélio. Em conclusão, demonstramos que o GRPR é altamente expresso no carcinoma epidermóide do canal anal, o que sugere que este receptor possa desempenhar um papel na carcinogênese anal. Nossos resultados fornecem uma base para a exploração do receptor de gastrina como um alvo diagnóstico e terapêutico no carcinoma anal.

O Peptídeo Liberador de Gastrina é um peptídeo neuroendócrino que tem importante atividade como fator de crescimento em diferentes tipos de cânceres. A expressão aumentada do GRP tem sido documentada em várias neoplasias, e estudos sobre uso terapêutico do bloqueio dos receptores do GRP (GRPR) têm apresentado resultados promissores. Nosso objetivo foi determinar a expressão do GRPR no carcinoma epidermóide de canal anal e discutir suas potenciais aplicações clínicas. Foi realizada análise imunoistoquímica em blocos de parafina com amostras tumorais de 35 pacientes com câncer anal. Como grupo controle não maligno, analisamos 24 amostras de tecidos anais (anatomopatológicos de hemorroidectomias). A expressão do GRPR foi avaliada utilizando uma abordagem semi-quantitativa de acordo com a intensidade e distribuição da coloração. Todos os tecidos analisados, com exceção de uma amostra controle, apresentaram imunoexpressão positiva do GRPR. O GRPR teve forte expressão em 54% das amostras tumorais e em somente 12% das amostras do grupo controle (P < 0.003). Nos tumores, o receptor demonstrou um padrão de distribuição difuso e homogêneo Em contraste, as amostras do grupo controle apresentaram um padrão de coloração focal restrito à metade mais profunda da camada basal do epitélio. Em conclusão, demonstramos que o GRPR é altamente expresso no carcinoma epidermóide do canal anal, o que sugere que este receptor possa desempenhar um papel na carcinogênese anal. Nossos resultados fornecem uma base para a exploração do receptor de gastrina como um alvo diagnóstico e terapêutico no carcinoma anal.

O Peptídeo Liberador de Gastrina é um peptídeo neuroendócrino que tem importante atividade como fator de crescimento em diferentes tipos de cânceres. A expressão aumentada do GRP tem sido documentada em várias neoplasias, e estudos sobre uso terapêutico do bloqueio dos receptores do GRP (GRPR) têm apresentado resultados promissores. Nosso objetivo foi determinar a expressão do GRPR no carcinoma epidermóide de canal anal e discutir suas potenciais aplicações clínicas. Foi realizada análise imunoistoquímica em blocos de parafina com amostras tumorais de 35 pacientes com câncer anal. Como grupo controle não maligno, analisamos 24 amostras de tecidos anais (anatomopatológicos de hemorroidectomias). A expressão do GRPR foi avaliada utilizando uma abordagem semi-quantitativa de acordo com a intensidade e distribuição da coloração. Todos os tecidos analisados, com exceção de uma amostra controle, apresentaram imunoexpressão positiva do GRPR. O GRPR teve forte expressão em 54% das amostras tumorais e em somente 12% das amostras do grupo controle (P < 0.003). Nos tumores, o receptor demonstrou um padrão de distribuição difuso e homogêneo Em contraste, as amostras do grupo controle apresentaram um padrão de coloração focal restrito à metade mais profunda da camada basal do epitélio. Em conclusão, demonstramos que o GRPR é altamente expresso no carcinoma epidermóide do canal anal, o que sugere que este receptor possa desempenhar um papel na carcinogênese anal. Nossos resultados fornecem uma base para a exploração do receptor de gastrina como um alvo diagnóstico e terapêutico no carcinoma anal.

Introdução: O tumor de canal anal é raro, sendo a histologia epidermóide a mais frequente. A quimio-radioterapia é capaz de curar a maioria dos casos de câncer de canal anal localizado, entretanto, um grupo de pacientes apresenta resistência primária ao tratamento multimodal. Métodos: Estudo de coorte prospectivo desenhado para avaliar a influência de biomarcadores (HIV, Ki-67, PD-L1, HPV e mutações no DNA tumoral) na resposta do câncer de canal anal ao tratamento com quimio-radioterapia. Resposta completa aos 6 meses após tratamento foi o desfecho primário. O DNA tumoral foi avaliado por sequenciamento genético, através do painel TruSight Tumor 26®. HPV foi testado pelo teste PapilloCheck®. Ki-67 e PD-L1 foram avaliados por imunoistoquímica. Sorologia para HIV foi realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento. Resultados: Os pacientes foram recrutados de outubro/2011 a dezembro/2015 e 75 foram avaliados para resposta após o tratamento. A idade mediana foi de 57 anos, a maioria dos pacientes apresentou estadio III ao diagnóstico 65% (n=49) e 12% (n=9) tinha sorologia positiva para HIV. Aos 6 meses após término da quimio-radioterapia 62,7% (n=47) dos pacientes apresentou resposta completa, 24% (n=18) resposta parcial e 13,3% (n=10) progressão de doença. HPV foi avaliado em 67 amostras e encontrado em 70,1%, sendo o HPV 16 o tipo mais frequente. A pesquisa de PD-L1 foi realizada em 61 amostras e 16,4% (n=10) apresentou expressão > 1%. Idade, estadio clínico, HIV, expressão de Ki-67, presença de HPV, expressão de PD-L1 e interrupção de tratamento foram avaliados como preditores de resposta, aos 6 meses após o término do tratamento, por meio de regressão logística multivariada. Pacientes com estadio II apresentaram 4,7 vezes mais chance de resposta completa que pacientes com estadio III (OR=4,70; IC95%=1,36-16,30; p=0,015). Quando considerada resposta completa e/ou parcial, a presença do vírus HIV foi associada a pior resposta: pacientes HIV negativo apresentaram 5,7 vezes mais chance de resposta completa e/ou parcial que pacientes HIV positivo (OR=5,72; IC95%=2,5-13,0; p < 0,001). Foi possível a realização de sequenciamento do DNA tumoral em 25 pacientes avaliáveis para resposta, sendo as mutações mais frequentes encontradas nos genes PIK3CA (n=6) e MET (n=6). Não houve diferença em resposta de acordo com presença dessas mutações. Conclusões: Aos 6 meses após término do tratamento com quimio-radioterapia a expressão de Ki-67, PD-L1, presença de HPV e mutações em PIK3CA e MET não foram associadas com resposta ao tratamento. Pacientes com estadio III e pacientes portadores do vírus HIV apresentaram pior resposta ao tratamento / Background: While chemoradiation is the curative treatment for squamous cell carcinoma of the anal canal, some patients present primary resistance. As a rare tumor, predictors of response remain unknown. Patients and Methods: Prospective cohort study aimed at evaluating biomarkers (Ki-67, PD-L1, Human papillomavirus (HPV), tumor mutations and HIV) possibly associated with tumor response to chemoradiation. Complete response at 6 months was the primary endpoint. Tumor DNA was analyzed by next-generation sequencing (TruSight Tumor 26 ®). HPV was tested by PapilloCheck®. KI-67 and PD-L1 were evaluated by immunohistochemistry. Results: Seventyeight patients were recruited from October/2011 to December/2015, and 75 were evaluable for response. Median age was 57 years, 65% (n=49) were stage III, and 12% (n=9) were HIV positive (HIV+). At 6 months 62.7% (n=47) presented complete response, 24% (n=18) partial response and 13.3% (n=10) disease progression. HPV was evaluated in 67 and found in 70.1%, the majority being HPV 16. PD-L1 was tested in 61 being 16.4% (n=10) positive. Age, clinical stage, HIV status, KI-67, HPV, PD-L1 and treatment interruption were tested as predictive factors for complete response at 6 months by logistic regression. On multivariate analyses, stage II patients were 4.7 more likely to achieve complete response than stage III (OR=4.70; IC95%=1.36-16.30; p=0.015). When we considered patients with complete and partial response, HIV+ was associated with a worse response (OR=5.72; IC95%=2.5-13.0; p < 0.001). Twenty-five patients had samples proper for NGS and 17 had at least one mutation, with PIK3CA (n=6) and MET (n=6) being the most common mutated genes. There were no differences in response according to MET or PIK3CA status. Conclusions: At 6 months after chemoradiation Ki-67, PD-L1, HPV and mutations in PIK3CA and MET were not associated with response. Patients with stage III disease and patients HIV+ had a significantly poor response

O papilomavírus humano (HPV) é transmitido principalmente através do contato sexual e a infecção por estes vírus está fortemente associada ao desenvolvimento de tumores do colo do útero, da vulva e do ânus em mulheres, câncer do pênis e do ânus em homens, assim como tumores da cabeça e pescoço em ambos os sexos. Também há estudos em andamento para estimar a proporção de câncer de pele não-melanoma que podem ser atribuíveis às infecções por tipos virais pertencentes aos ramos cutâneos da filogenia do HPV. Os beta- (beta-) HPV vem sendo predominantemente isolados de tecidos cutâneos e sugere-se que façam parte da flora comensal humana. Entretanto, pouco se sabe sobre o papel destes nos sítios de detecção, seja em indivíduos imunosuprimidos como imunocompetentes. A fim de compreender a história natural dos HPV em homens, o Estudo da Infecção por HPV em homens (HIM Study) foi desenhado e conduzido entre 2005 e 2013 no Brasil, México e Estados Unidos (EUA). Em sua primeira triagem de amostras genitais, observou-se que 14,7% eram positivas para HPV, entretanto não correspondia a nenhuma das 37 sondas tipo-específicas para detecção dos principais beta- HPV. Após um protocolo de PCR fazendo uso de iniciadores genéricos, seguido por sequenciamento, observou-se um elevado número de tipos virais cutâneos nessas amostras. Perante isso, os objetivos deste trabalho foram (1) Determinar a prevalência de 43 tipos de beta-HPV em 729 homens participantes do estudo HIM que forneceram amostras anogenitais e orais em mesma visita de seguimento; (2) Identificar fatores demográficos e sexuais independentemente associados com a detecção de DNA destes tipos de HPV nos diferentes sítios anatômicos analisados. Para atingi-los, utilizou-se a metodologia Luminex atualmente bem estabelecida para genotipagem de beta-HPV. Dentre os homens genotipados, 557 (77,7%), 389 (54,3%) e 210 (29,3%) foram positivos para algum tipo de beta-HPV no região genital, do canal anal e da cavidade oral, respectivamente. Os tipos de beta-HPV mais prevalentes foram HPV-21, -22, -24 e -38 em todos os sítios anatômicos. Homens residentes no EUA (OR = 0,55, 95% intervalo de confiança [IC] de 0,38-0,80) e Brasil (OR = 0,49, 95% CI 0,33-0,73) foram significativamente menos propensos a serem detectados com algum beta-HPV no canal anal, comparado aos residentes no México. A idade foi marginalmente associada à maior prevalência de HPV na região do canal anal sendo que de homens mais velhos (31-44 anos, OR = 1,30, 95% CI 0,93-1,82; 45-70 anos, OR = 1,59, 95% CI 0,98-2,58) foram mais propensos a serem positivos para DNA de beta-HPV, comparado a homens mais jovens (18-30 anos). A prevalência de algum beta-HPV na cavidade oral também foi significativamente associada ao país de residência e idade. Fumantes (OR = 0,50, 95% CI 0.32-0.80) foram significativamente menos propensos a serem positivos para beta-HPV na cavidade oral do que os homens que nunca fumaram. A ausência de associação entre a detecção de beta-HPV e comportamentos sexuais específicos sugere o contato digital e auto-inoculação como rotas alternativas de transmissão desses vírus / HPV is primarily transmitted by sexual contact and infection by these viruses is strongly associated with the development of tumors in the cervix, vulva and anus in women, cancer of the penis and anus in men, as well as tumors in the head and neck in both genders. There are also ongoing studies ongoing to estimate the proportion of nonmelanoma skin cancer that may be attributable to infection by viral types from cutaneous branches of the phylogeny of HPV. Human beta papillomaviruses (beta-HPV) have been predominantly isolated from cutaneous tissues, and are thought to be part of the commensal flora. However, the role of beta-HPV detection in these sites is unknown, whether in immunosuppressed or immunocompetent individuals. In order to understand the natural history of HPV in men, the HPV Infection in Men Study (HIM Study) was designed and conducted between 2005 and 2013 in Brazil, Mexico and the United States (US). In a first screening of genital samples, it was observed that 14.7% were positive for HPV, but did not correspond to neither 37 type-specific probes for detection of major ?-HPVs. After a PCR protocol using of generic primers followed by sequencing, we observed a large number of cutaneous HPV types in these samples. For this reason, the objectives of this study were (1) To determine the prevalence of 43 types of beta-HPV in 729 male participants of the HIM study provided anogenital and oral samples in the same follow-up visit; (2) To identify demographic and sexual factors independently associated with DNA detection of these types of HPV in different anatomical sites analyzed. To achieve these objectives we used the currently well-established Luminex methodology for beta-HPV genotyping. Overall, 557 (77.7%), 389 (54.3%) and 210 (29.3%) men were positive for any beta-HPV type at the genital, anal canal and oral cavity, respectively. The most prevalent beta-HPV types were HPV-21, -22, -24 and -38 within all anatomic sites. Men from the US (OR= 0.55, 95% Confidence Interval [CI] 0.38-0.80) and Brazil (OR=0.49, 95% CI 0.33-0.73) were significantly less likely to have any beta-HPV at the anal canal than men from Mexico. Age was marginally associated with anal HPV prevalence with older men (31-44 years, OR=1.30, 95% CI 0.93-1.82; 45-70 years, OR=1.59, 95% CI 0.98-2.58) being more likely to have any beta-HPV at the anal canal compared to younger men (18-30 years). Prevalence of any beta-HPV at the oral cavity was also significantly associated with country of origin and age. Current (OR=0.50, 95% CI 0.32-0.80) smokers were significantly less likely to have beta-HPV at the oral cavity than men that never smoked. Lack of associations between beta- HPV detection and specific sexual behaviors suggests digital contact and autoinoculation as surrogate routes of transmission of these viruses