1. Introducció:El càncer de mama té un enorme impacte en la salut de la dona degut a la seva elevada incidència, mortalitat i prevalença. A Catalunya representa també la primera causa de mort per càncer a les dones. Segons dades recents aportades per l'actualització del metaanàlisi sobre tractament complementari a la cirurgia, la quimioteràpia adjuvant aporta un benefici significatiu sobre la recidiva i supervivència de les pacients amb càncer de mama. Aquest benefici està influenciat pel risc de recidiva que presentin aquestes pacients en el moment del diagnòstic. Les pacients amb extensa afectació ganglionar axil·lar presenten un elevat risc de recidiva, tot i no objectivar-se afectació metastàsica en el moment del diagnòstic. El càncer de mama presenta una gran heterogeneïtat en el seu comportament. Aprofundir en l'estudi de la biologia tumoral, delimitant la implicació de cada factor pronòstic i predictiu de risc de recidiva i mort, ha de permetre millorar la seva curabilitat amb la menor morbilitat possible.L'esquema de quimioteràpia adriamicina (A) seguit de CMF (ciclofosfamida, metotrexat i fluorouracil) s'ha mostrat superior a esquemes amb CMF i a pautes amb altes dosis de quimioteràpia. No és disposa encara d'estudis definitius que defineixin el seu paper front a esquemes amb taxans.2. Pacients i mètodesCent seixanta-tres pacients diagnosticades de càncer de mama entre els anys 1992 i 1997, amb afectació de més de tres ganglis axil·lars i sense metàstasis a distància han estat tractades amb l'esquema de quimioteràpia A  CMF (quatre cicles de adriamicina seguits de vuit cicles de CMF cada 21 dies). La radioteràpia sobre mama o paret amb àrees ganglionars es va iniciar desprès de l'adriamicina i simultàniament a CMF. Una tercera part de les pacients amb receptors hormonal positius van rebre tractament hormonal amb tamoxifè al finalitzar la quimioteràpia i durant cinc anys.En l'estudi dels factors pronòstics s'han inclòs l'edat, l'estat menstrual, la mida tumoral, el grau histològic, el nombre de ganglis axil·lars afectes, els receptors d'estrògens i progesterona, la sobreexpressió de l'oncogèn HER-2 i l'amenorrea quimioinduïda.El seguiment i anàlisi de les dades s'ha efectuat de forma centralitzada i prospectiva. Per l'estudi de l'eficàcia sobre la recidiva i la supervivència s'ha utilitzat la supervivència lliure de malaltia (SLLM) i la supervivència global (SG). 3. ResultatsAmb una mediana de seguiment en el moment de l'anàlisi dels resultats de 86 mesos, s'ha observat una SLLM del 68 % i una SG del 78 %. En poques pacients s'han observat toxicitats agudes serioses, sense observar-se morts tòxiques com a conseqüència del tractament. La cardiotoxicitat clínica atribuïble ha estat del 1 % i fins al moment una pacient ha estat diagnosticada d'un procés leucèmic.En l'anàlisi dels factor pronòstics, el nombre de ganglis afectes, la mida tumoral i el grau histològic s'han mostrat com a paràmetres amb una influència significativa en l'avaluació multivariada del conjunt de pacients. Quan s'ha analitzat només les pacients premenopàusiques en el moment de l'inclusió, l'amenorrea s'esdevé un factor amb significació pronòstica independent.La sobreexpressió d'HER-2 i els RH no aporten informació pronòstica significativa en l'anàlisi multivariat.Quan s'estableixen comparacions indirectes entre els nostres resultats i els obtinguts per altres pautes de tractament quimioteràpia i per aquest subgrup de pacients, cap dels estudis publicats fins l'actualitat mostra taxes de SLLM i SG clarament superiors.4. Discussió i conclusionsLa pauta de tractament A  CMF, dins d'un plantejament de tractament combinat amb radioteràpia, presenta una efectivitat remarcable, en termes de SLLM i SG, i en el grup de pacients d'alt risc de recidiva.La pauta estudiada és perfectament aplicable en la pràctica assistencial, donat el seu compliment, la seva acceptable toxicitat aguda i tardana i la seva aplicabilitat en règim multiinstitucional.La mida tumoral, el grau histològic i el nombre de ganglis afectes mostren una influència esperada significativa e independent sobre la SLLM i la SG. L'impacte clarament significatiu de l'amenorrea secundària a la quimioteràpia sobre la recidiva i la mort i en les pacients premenopàusiques, obliga a considerar la supressió ovàrica de les pacients que no presentin amenorrea desprès de la quimioteràpia.La sobreexpressió de l'oncogèn HER-2 no confereix un pronòstic advers en les pacients que l'expressen i són tractades amb A  CMF; a diferència de altres tipus de quimioteràpia. Aquest és un fet a considera quan es consideri l'inclusió del tractament específic amb trastuzumab per les pacients amb HER-2 positiu.Els receptors hormonals tampoc afecten significativament sobre l'eficàcia de la pauta A  CMF. Per tant, i a diferència d'esquemes amb paclitaxel, també les pacients amb receptors hormonals positius semblen beneficiar-se de la pauta estudiada.Un subgrup de pacient amb tumors ben o moderadament diferenciats, tot i l'extensa afectació ganglionar axil·lar, presenten taxes de supervivència molt favorables, suggerint que el règim de tractament A  CMF pot ser especialment actiu i recomanable per aquest subgrup de pacients. / We sought to evaluate outcomes and the most likely prognostic factors associated with the use of sequential doxorubicin + cyclophosphamide-methotrexate-fluorouracil administered prior to scheduled radiation therapy, in non-selected consecutive patients (n=163) with 4 positive nodes. Variables included in statistical analyses included age, menopausal status, tumour size, histology grade, number of positive nodes (4 to 9 or 10), oestrogen and progesterone receptors (ER, PR), HER-2 status and chemotherapy-induced amenorrhoea. With a median follow-up of 86 months, the results showed disease-free survival (DFS) at 5 years was 68% and overall survival (OS) was 78% and no toxic deaths. Number of positive nodes, tumour size, histology grade and amenorrhoea showed prognostic significance for DFS and OS. ER and PR reached significance only for OS. HER-2 positive status did not predict poorer DFS or OS. Tumor size > 2 cm, 10+ positive nodes and grade 3 tumours predicted DFS and OS in multivariate analysis. Amenorrhoea reach prognostic significance for DFS and OS in premenopausal patients. We conclude that DOXCMF is an effective and safe regimen. Number of positive axillary nodes, histologic grade and tumor size , but not HER2 status, are predictive of outcome. Amenorrhoea favour DFS and OS in premenopausal patients.

[pt] Este trabalho teve como objetivo principal avaliar as representações sociais, elaboradas por mulheres que tiveram câncer de mama, sobre a doença, sua etiologia e tratamento. Desenvolvemos teoricamente o tema a partir de quatro perspectivas: biológica, psicossomática, psicossocial e multifatorial. Realizamos uma pesquisa de campo, de natureza qualitativa, estudando 10 casos de mulheres que tiveram câncer de mama com idades entre 35 e 50 anos, que se submeteram à mastectomia, podendo ter feito ou não a reconstrução mamária, e que participavam como membros de uma associação de apoio a mulheres com câncer de mama da cidade de Niterói, Rio de Janeiro. Como instrumento desta pesquisa, utilizamos um questionário identificador e entrevistas semidirigidas, aplicados a tais mulheres individualmente e, depois, a seus familiares, com base em roteiro pré-elaborado. Para avaliação dos dados obtidos, empregamos a análise de discurso intra-sujeito e intersujeito. Na primeira, buscamos identificar, em cada caso, a percepção das entrevistadas sobre a doença, sua etiologia e as repercussões do tratamento oncológico em sua identidade feminina. Na segunda, construímos 10 categorias de análise. Os resultados revelaram que o câncer é apreendido pelas mulheres como um risco e ameaça à vida, que a retirada da mama afeta, majoritariamente, a identidade corporal e feminina, e que o adoecimento provoca muitas mudanças em suas vidas. / [en] The prime purpose of this paper is to assess the social representations created by women who have had breast cancer, and to discuss the disease, its etiology and treatment. We developed the theme theoretically, based on four perspectives: biological, psychosomatic, psychosocial and multi-factorial. We performed field research of a qualitative nature, studying ten cases of women who had breast cancer in the 35 to 50 age group and had undergone a mastectomy, could have done mammary reconstruction or not, and who participated as members of a support association to women with breast cancer in Niterói city, Rio de Janeiro State. As an instrument of this research, we used an identifying questionnaire and semi-focused interviews with those women individually and later with their relatives, based on a previously prepared script. In order to assess the obtained data, we used intra-subject and inter-subject discourse analysis. In the former, in each case we looked to identify the interviewee s perception of the disease, its etiology and the repercussions of cancer treatment on her female identity. In the latter, we created ten analytical categories. The results showed that women are apprehensive of cancer as life threatening and a risk, that breast removal in most cases affects the corporal and female identity, and that contracting the disease causes many changes in their lives.

[ES] Esta tesis doctoral titulada "Evaluación preclínica de estrategias basadas en la senescencia para mejorar la terapia contra el cáncer" se centra en explotar la senescencia como opción terapéutica en los tratamientos contra el cáncer mediante el diseño, la síntesis y la evaluación in vitro e in vivo de varios nanodispositivos y profármacos, así como la identificación de un nuevo fármaco senolítico. En el primer capítulo experimental evaluamos el efecto negativo de la senescencia endotelial en el contexto tumoral y la consecuencia de su eliminación mediante el uso del senolítico navitoclax. Comprobamos que el tratamiento sistémico con palbociclib en un modelo ortotópico de cáncer de mama en ratones induce senescencia en las células endoteliales vasculares, generando un endotelio alterado funcionalmente que favorece la migración de células cancerosas. La recuperación de la funcionalidad endotelial se consigue con una estrategia terapéutica que, tras la inducción de senescencia con palbociclib, elimina las células senescentes (senólisis) con la nanopartícula (NP(nav)-Gal). En el modelo preclínico, el tratamiento combinado de palbociclib con NP(nav)-Gal disminuyó la senescencia endotelial en venas, así como los nódulos metastásicos en los pulmones. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, el capítulo dos se describe una estrategia terapéutica en dos pasos similar a la anterior para cáncer de mama triple negativo. En este caso se emplea un modelo de ratón implantado con xenoinjertos humanos de este tipo de cáncer para evaluar el efecto de la terapia combinada de palbociclib y navitoclax. Para superar los efectos secundarios del tratamiento con navitoclax (principalmente trombocitopenia), evaluamos el efecto del profármaco nav-Gal. La senescencia inducida por la terapia con palbociclib, seguida de una terapia adyuvante con navitoclax o nav-Gal, provoca la eliminación sinérgica de las células senescentes tumorales y la reducción del crecimiento tumoral y de la metástasis pulmonar en el modelo utilizado de ratones con xenoinjertos de cáncer de mama humano agresivo. El capítulo tres se centra en el diseño y el desarrollo de un nuevo sistema de comunicación de nanopartículas por estigmergía para mejorar la terapia tumoral en el cáncer de mama. La comunicación de nanopartículas por estigmergía consiste en un sistema secuencial de dos nanopartículas en la que la primera modifica el entorno permitiendo que la segunda nanopartícula pueda actuar. Para ello, nos basamos de nuevo en una terapia en dos pasos, siendo el primer paso la inducción de senescencia con palbociclib en las células tumores y el segundo su posterior eliminación con navitoclax. Con este objetivo, se prepararon dos nanodispositivos: el primer nanodispositivo (NP(palbo)PEG-MUC1) se cargó con palbociclib y se funcionalizó con un aptámero dirigido a la proteína de superficie MUC1, frecuentemente sobreexpresada en las células tumorales de mama; para el segundo nanodispositivo se empleó la nanopartícula senolítica NP(nav)-Gal. Cuando ambas nanopartículas se administraron secuencialmente se consiguió un efecto aumentado, retrasando el crecimiento tumoral y reduciendo las metástasis en pulmón en el modelo descrito previamente de ratones con xenoinjerto hTNBC. En el último capítulo identificamos un nuevo agente senolítico (H14) que puede eliminar a las células tumorales senescentes de melanoma con una eficacia y seguridad óptima in vivo. Para ello, se realizó un cribado de una biblioteca combinatoria de hexapéptidos de D-aminoácidos en células senescentes de melanoma SK-Mel-103, en las que la inducción de la senescencia se había producido mediante el tratamiento con palbociclib. El tratamiento combinado de palbociclib y el hexapéptido H14 logró una mejora en la eliminación de células tumorales senescentes in vivo, así como en la reducción del crecimiento tumoral, alcanzando efectos similares al tratamiento combinado de palbociclib con navitoclax. / [CA] Aquesta tesi doctoral titulada "Avaluació preclínica d'estratègies basades en la senescència per millorar la teràpia contra el càncer" se centra a explotar la senescència com a opció terapèutica en els tractaments contra el càncer mitjançant el disseny, la síntesi i l'avaluació in vitro i in vivo diversos nanodispositius i profàrmacs, així com la identificació d'un nou fàrmac senolític. Al primer capítol experimental avaluem l'efecte negatiu de la senescència endotelial en el context tumoral i la conseqüència de la seva eliminació mitjançant l'ús del senolític navitoclax. Comprovem que el tractament sistèmic amb palbociclib en un model ortotòpic de càncer de mama en ratolins indueix senescència a les cèl·lules endotelials vasculars, generant un endoteli alterat funcionalment que afavoreix la migració de cèl·lules canceroses. La recuperació de la funcionalitat endotelial s'aconsegueix amb una estratègia terapèutica que, després de la inducció de senescència amb palbociclib, elimina les cèl·lules senescents (senòlisi) amb la nanopartícula (NP(nav)-Gal). En el model preclínic, el tractament combinat de palbociclib amb NP(nav)-Gal va disminuir la senescència endotelial en venes, així com els nòduls metastàsics als pulmons. Tenint en compte els resultats obtinguts, el capítol dos es descriu una estratègia terapèutica en dos passos similar a l'anterior per al càncer de mama triple negatiu. En aquest cas es fa servir un model de ratolí implantat amb xenoempelts humans d'aquest tipus de càncer per avaluar l'efecte de la teràpia combinada de palbociclib i navitoclax. Per superar els efectes secundaris del tractament amb navitoclax (principalment trombocitopènia), avaluem l'efecte del profàrmac nav-Gal. La senescència induïda per la teràpia amb palbociclib, seguida d'una teràpia adjuvant amb navitoclax o nav-Gal, provoca l'eliminació sinèrgica de les cèl·lules senescents tumorals i la reducció del creixement tumoral i de la metàstasi pulmonar en el model utilitzat de ratolins amb xenoempelts de càncer de mama humà agressiu. El capítol tres se centra en el disseny i desenvolupament d'un nou sistema de comunicació de nanopartícules per estigmergia per millorar la teràpia tumoral al càncer de mama. La comunicació de nanopartícules per estigmergia consisteix en un sistema seqüencial de dues nanopartícules on la primera modifica l'entorn permetent que la segona nanopartícula pugui actuar. Per això, ens basem de nou en una teràpia en dos passos, sent el primer pas la inducció de senescència amb palbociclib a les cèl·lules tumors i el segon la posterior eliminació amb navitoclax. Amb aquest objectiu, es van preparar dos nanodispositius: el primer nanodispositiu (NP(palbo)PEG-MUC1) es va carregar amb palbociclib i es va funcionalitzar amb un aptàmer dirigit a la proteïna de superfície MUC1, freqüentment sobreexpressada a les cèl·lules tumorals de mama; per al segon nanodispositiu es va emprar la nanopartícula senolítica NP(nav)-Gal. Quan ambdues nanopartícules es van administrar seqüencialment es va aconseguir un efecte augmentat, endarrerint el creixement tumoral i reduint les metàstasis en pulmó en el model descrit prèviament de ratolins amb xenoempelt hTNBC. A l'últim capítol identifiquem un nou agent senolític (H14) que pot eliminar les cèl·lules tumorals senescents de melanoma amb una eficàcia i seguretat òptima in vivo. Per fer-ho, es va realitzar un cribratge d'una biblioteca combinatòria d'hexapèptids de D-aminoàcids en cèl·lules senescents de melanoma SK-Mel-103, on la inducció de la senescència s'havia produït mitjançant el tractament amb palbociclib. El tractament combinat de palbociclib i l'hexapèptid H14 va aconseguir una millora en l'eliminació de cèl·lules tumorals senescents in vivo, així com en la reducció del creixement tumoral, aconseguint efectes similars al tractament combinat de palbociclib amb navitoclax. / [EN] This PhD thesis entitled "Preclinical evaluation of senescence-based strategies to improve cancer therapy" focuses on exploiting senescence as a therapeutic option in cancer treatments through design, synthesis and in vitro and in vivo evaluation. of several nanodevices and prodrugs, as well as the identification of a new senolytic drug. In the first experimental chapter we evaluated the negative effect of endothelial senescence in the tumor context and the consequence of its elimination through the use of the senolytic navitoclax. We found that systemic treatment with palbociclib in an orthotopic model of breast cancer in mice induces senescence in vascular endothelial cells, generating a altered endothelium that favors the migration of cancer cells. Recovery of endothelial functionality was achieved, after palbociclib-senescence induction, by removal of senescent cells (senolysis) with navitoclax-loaded nanoparticles (NP(nav)-Gal). In a preclinical model, the combined treatment of palbociclib with NP(nav)-Gal decreased endothelial senescence in veins as well as in metastatic nodules in the lungs. Taking into account the results obtained, chapter two describes a similar therapeutic strategy for triple-negative breast cancer. In this case, a human xenograft mice model was employed to evaluate the effect of combined therapy of palbociclib plus navitoclax. To overcome the side effects of navitoclax treatment (mainly thrombocytopenia), we evaluated the effect of the prodrug nav-Gal. Palbociclib therapy-induced senescence, followed by adjuvant navitoclax or nav-Gal therapy, resulted in synergistic clearance of senescent tumor cells and reduction of tumor growth and lung metastasis in the xenograft mice model of aggressive human TNBC. Chapter three focuses on the design and development of a new stigmergy nanoparticle communication system to improve tumor therapy in breast cancer. The communication of nanoparticles by stigmergy consists of a sequential system of two nanoparticles in which the first modifies the environment allowing the second nanoparticle to act. To do this, we again rely on a two-step therapy, the first step being the induction of senescence with palbociclib in tumor cells and the second its subsequent elimination with navitoclax. To this end, two nanodevices were prepared: the first nanodevice (NP(palbo)PEG-MUC1) was loaded with palbociclib and functionalized with an aptamer targeting the surface protein MUC1, frequently overexpressed in breast tumor cells; for the second nanodevice, the senolytic nanoparticle NP(nav)-Gal was used. When both nanoparticles were administered sequentially, an increased effect was achieved, delaying tumor growth and reducing lung metastases in the previously described model of hTNBC xenograft mice. In the last chapter we identified a new senolytic agent (H14) that can kill senescent melanoma tumor cells with optimal efficacy and safety in vivo. For this, a combinatorial library of D-amino acid hexapeptides was screened in senescent SK-Mel-103 melanoma cells, in which senescence induction had occurred by treatment with palbociclib. The combined treatment of palbociclib and H14 hexapeptide achieved an improvement in the elimination of senescent tumor cells in vivo, as well as in the reduction of tumor growth, reaching similar effects to the combined treatment of palbociclib and navitoclax. Future breakthroughs in the field of cellular senescence treatment are expected. We hope that the results achieved in this PhD thesis will open new research opportunities and inspire the development of advanced strategies with smart nanodevices and prodrugs for their application in the field of cellular senescence and other different biomedical areas and in sensing and communication technologies to solve patient needs. / Estepa Fernández, A. (2022). Preclinical evaluation of senescence-based strategies to improve cancer therapy [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188845

No câncer de mama, o metabolismo tumoral, ação dos moduladores de estrógenos são fatores que podem influenciar as células dendríticas (DCs). Neste trabalho avaliou o fenótipo de DCs em amostras tumorais, a diferenciação de DCs a partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) das pacientes e comparou com voluntárias saudáveis. Os resultados mostraram que há alteração na capacidade de geração, no fenótipo, na capacidade aloestimuladora, maior produção de interleucina 10 e expressão de HSP27 nas DCs de pacientes, comparadas com as DCs de voluntárias saudáveis que produzem mais Interferon-gama. A via p38MAPK parece ser importante na diferenciação de PBMCs em DCs, entretanto, estímulos estressantes podem ativar esta via e induzir a síntese de HSP27 inibindo este processo. O tratamento com tamoxifeno parece modular a expressão de algumas moléculas de membrana. Desta forma, os resultados sugerem que as DCs diferenciadas de pacientes com câncer de mama apresentam alterações fenotípicas e funcionais causadas pelo microambiente tumoral. / In breast cancer, the tumor metabolism, the action of estrogens antagonists can influence dendritic cells (DC) generation. The aim of this work was to evaluate the frequency of DCs in tumor tissue and the differentiation of DCs derived from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and compared the phenotypic and functionally of these cells from healthy individuals and breast cancer patients. The results showed that patients PBMCs were unable to generate phenotypicaly, functionally mature DCs and presented larger production of interleukin 10 and higher expression of HSP27 when compared with healthy volunteers\' DCs, presented higher production of Interferon-gamma. The p38 MAPK signaling pathway seems to be important in PBMCs differentiation into DCs, and its activation by stress can induce the synthesis of HSP27, that inhibits DC generation. The tamoxifen treatment caused modulation of membrane DC markers expression. Therefore, these results show that patients\' DCs present phenotypic and functional alterations which can be caused by tumor microenvironment.

No câncer de mama, o metabolismo tumoral, ação dos moduladores de estrógenos são fatores que podem influenciar as células dendríticas (DCs). Neste trabalho avaliou o fenótipo de DCs em amostras tumorais, a diferenciação de DCs a partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) das pacientes e comparou com voluntárias saudáveis. Os resultados mostraram que há alteração na capacidade de geração, no fenótipo, na capacidade aloestimuladora, maior produção de interleucina 10 e expressão de HSP27 nas DCs de pacientes, comparadas com as DCs de voluntárias saudáveis que produzem mais Interferon-gama. A via p38MAPK parece ser importante na diferenciação de PBMCs em DCs, entretanto, estímulos estressantes podem ativar esta via e induzir a síntese de HSP27 inibindo este processo. O tratamento com tamoxifeno parece modular a expressão de algumas moléculas de membrana. Desta forma, os resultados sugerem que as DCs diferenciadas de pacientes com câncer de mama apresentam alterações fenotípicas e funcionais causadas pelo microambiente tumoral. / In breast cancer, the tumor metabolism, the action of estrogens antagonists can influence dendritic cells (DC) generation. The aim of this work was to evaluate the frequency of DCs in tumor tissue and the differentiation of DCs derived from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and compared the phenotypic and functionally of these cells from healthy individuals and breast cancer patients. The results showed that patients PBMCs were unable to generate phenotypicaly, functionally mature DCs and presented larger production of interleukin 10 and higher expression of HSP27 when compared with healthy volunteers\' DCs, presented higher production of Interferon-gamma. The p38 MAPK signaling pathway seems to be important in PBMCs differentiation into DCs, and its activation by stress can induce the synthesis of HSP27, that inhibits DC generation. The tamoxifen treatment caused modulation of membrane DC markers expression. Therefore, these results show that patients\' DCs present phenotypic and functional alterations which can be caused by tumor microenvironment.

[pt] Este trabalho apresenta a síntese e caracterização de 11-tosil-6,6a,11, 11-tetraidro-5H-benzo[a]carbazois análogos ao LQB223, um composto previamente sintetizado em nosso grupo de pesquisa que tem ação anticâncer e antileishmanial in vitro e ação antimalarial in vitro e in vivo. A etapa chave da reação para a obtenção dos 5-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97a), 6-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97b) e 7-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97c) envolve uma reação de aza-arilação de Heck catalisada por paládio na presença de carbonato de prata e acetona entre o N-tosil-o-iodoanilina (55b) e dihidronaftalenos substituídos (100a, 100b, e 100c), preparados previamente a partir de tetralonas comerciais (84a, 84b, 84c). Os compostos 5-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98a), 6-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98b) e o 7-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H--benzo[a]carbazol (98c) foram obtidos através da desproteção das metoxilas com BBr3 em rendimentos quantitativos. Todos os compostos foram avaliados quanto a ação anticâncer em linhagens de leucemia que apesentam o fenótipo MDR lucena e FEPS e em linhagem de leucemia K562 e nas linhagens de câncer de mama MCF-7, que expressa o receptor de estrogênio, e MDA-MD231.Dentre os compostos preparados, o composto 6-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97b) foi tão ativo quanto o LQB223 frente a ação antileucêmica nas linhagens K562, lucena e FEPS, entretanto foi mais eficaz que o LQB223 nas linhagens de MCF-7 (IC50 igual 5,93 mais ou menos 3,58 MiM) e MDA-MD231 (IC50 igual 8,29 mais ou menos 2,08 MiM), apresentando um nível baixo de toxicidade para as células sadias. Por outro lado, o composto 6-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98b), apesar de ser muito ativo em linhagens de câncer mama, possui um alto nível de toxicidade para células sadias e composto 7-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98c) foi eficaz em MDA-MD231 (IC50 igual 4,84) porém ainda não foi avaliado quanto a toxicidade em células sadias. Os dados sugerem que os compostos oxigenados 97b e 98c direciona a ação para o câncer de mama. / [en] This work describes the synthesis and characterization of the 11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazoles analogous to LQB223, a previously synthesized compound by our research group that has anti-cancer and antileishmanial activity in vitro and antimalarial activity in vitro and in vivo. The key step of the reaction for obtaining the 5-methoxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (97a), 6-methoxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (97b) and 7-methoxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (97c) is the palladium catalyzed Heck aza-arylation reaction in the presence of silver carbonate and acetone from N-tosyl-o-iodoaniline (55b) and substituted dihydronaphthalenes (100a, 100b and 100c), previously prepared from commercial tetralones (84a, 84b and 84c). The compounds 5-hydroxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (98a), 6-hydroxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (98b) and 7-hydroxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (98c) were obtained by deprotection with BBr3 in yields quantitative. All compounds were evaluated for anticancer activity in K562, FEPS and Lucena leukemia cell lines, which exhibit the MDR phenotype, and in breast cancer cell lines MCF-7, which expresses the estrogen receptor, and MDA-MD231.Among the compounds prepared, the compound 97b is as active as LQB223 for the antileukemic activity on K562 lines, and Lucena FEPs, however it is more effective than the LQB223 in MCF-7 (IC50 equal 5.93 plus/minus 3.58 MiM) and MDA-MD231 (IC50 equal 8.29 plus/minus 2.08 uM) breast cancer lines, with low level of toxicity to healthy cells. The compound 98b presents similar activity to 97b but is toxic. The compound 98c is effective in MDA-MD231 (IC50 equal 4,84) but, level of toxicity to healthy cells was not test yet. The reports suggest that the oxygenation pattern in the 3 position directs to the anticancer activity to the breast cancer lines.

[pt] A presente tese analisa, em uma perspectiva de múltiplos ciberespaços, performances identitárias de Vitória e Glória, mulheres em tratamento de câncer de mama que, através de suas interações online, constroem-se como vítimas ao descobrirem a doença e passam a agir como protagonistas em redes sociais, na luta contra o câncer. Sendo assim, os objetivos deste estudo são: (i) analisar as performances identitárias de duas mulheres com câncer de mama em diferentes sites; e (ii) compreender de que forma as participantes se constroem como protagonistas em redes sociais ao longo do tratamento da doença. A perspectiva teórica da pesquisa situa-se em estudos sobre as performances identitárias na narrativa e no discurso multimodal, no protagonismo discursivo e social e na teoria do posicionamento. A metodologia da pesquisa é qualitativa e interpretativa de cunho netnográfico. Os dados consistem de vídeos, entrevistas e narrativas das participantes que estão registradas em páginas públicas do Facebook, do YouTube, de três sites institucionais e de um blog. As análises indicam que: (i) há mudanças de performances identitárias e de posicionamento das participantes nas redes sociais, sinalizando transformação das trajetórias de vida ao longo de seus tratamentos – do ser comum ao protagonismo; (ii) as participantes ressignificam suas experiências de dor e lamentação, em uma perspectiva de discurso como ação social via discursos de emoção, esperança, triunfo e engajamento político; (iii) o agenciamento é direcionado aos interlocutores nas redes sociais, enquanto posicionamento político e identitário de enfrentamento do câncer. Nesse sentido, como contribuição social, esta tese sinaliza que, na sociedade contemporânea, as redes sociais se tornam espaços férteis de resistência e de empoderamento pessoal e de outros usuários, e espaços de metamorfose de lagarta a borboleta em relação ao câncer. / [en] The present thesis analyzes, from a multi-sited perspective, the identity performances of Vitória and Glória, women in treatment of breast cancer who, through their online interactions, construct themselves as victims when they discover the disease and begin to act as protagonists in social networks in the fight against cancer. Thus, the objectives of this study are: (i) to analyze the identity performances of two women with breast cancer in different websites; and (ii) to understand how the participants construct themselves as protagonists in social networks throughout the treatment of the disease. The theoretical perspective of the research is located in studies on the identity performances in narrative and multimodal discourse, in the discursive and social protagonism and in the theory of the positioning. The methodology of the research is qualitative and interpretative of a netnographic nature. The data consist of videos, interviews and narratives of the participants that are registered in public pages of Facebook, YouTube, three institutional websites and one blog. The analysis indicate that: (i) there are changes in identity performances and in the positioning of participants in social networks, signaling the transformation of life trajectories throughout their treatments - from being ordinary to protagonism; (ii) participants reassign their experiences of pain and lamentation, from a discourse perspective as social action through discourses of emotion, hope, triumph and political engagement; (iii) agency is directed to interlocutors in social networks, as a political and identity positioning for coping with cancer. In this sense, as a social contribution, this thesis indicates that, in contemporary society, social networks become fertile spaces of resistance and personal/users empowerment, and spaces of metamorphosis from caterpillar to butterfly in relation to cancer.

[pt] O trabalho visou sintetizar azacumestanos inéditos, derivados de 27 através da formação da ligação CN empregando bis-trifluoroacetoxi iodobenzeno (PIFA) e analisar a influência da rigidez conformacional na atividade biológica contra leishmaniose e câncer de mama. Além disso, este projeto visou sintetizar 3-Aril-4- N-Aril-cumarinas com padrões de oxigenação no anel A, e seus azacumestanos derivados, visto que é um padrão típico de produtos naturais. Para a obtenção das 3-Aril-4-N-Aril-cumarinas 27a-f, a primeira etapa consistiu em uma reação de condensação da 4-hidróxicumarina 80 com diferentes anilinas comerciais 70a-d com rendimentos de 56 a 70 por cento. Em seguida houve uma etapa de arilação via catálise fotorredox levando aos compostos 27a-f com rendimentos de 32 a 76 por cento. A última etapa consistiu numa aminação oxidativa para a obtenção dos azacumestanos 68a-f que foram obtidos com rendimentos de 32 a 92 por cento. Para a obtenção de 3-aril-4-N-arilcumarinas com diferentes padrões de oxigenação no anel A, utilizou-se fenóis parcialmente metilados 84 para gerar os compostos 85. As etapas de acilação dos fenóis foram realizadas com rendimentos de 77 a 95 por cento, a etapa de metilação do fenol 84a em até 80% de rendimento e as hidroxicumarinas 86a,c,d foram obtidas com sucesso. Contudo, não foi possível realizar a etapa seguinte de condensação. Com esses resultados, realizou-se uma investigação para uma nova rota, que se baseou em adições de Michael oxidativas e arilações descarboxilativas. Foi possível realizar a arilação descarboxilativa de cumarinas ácido carboxílicos 13 empregando ácidos borônicos com 16 por cento de rendimento, além de realizar o aza-Michael oxidativo de 13 empregando a anilina com 22 por cento de rendimento. Os N-aril-azacumestanos 68a-c sintetizados foram testados para leishmaniose, e demonstraram-se inativos, ao contrário dos intermediários 3-Aril-4-N-Aril-cumarinas, demonstrando a importância da liberdade conformacional para a atividade biológica. Entretanto, contra as linhagens MCF-7 e MDA-MB-231, não foram observadas mudanças significativas nos valores de CC50. / [en] This work aimed to synthesize novel azacoumestanes derived from 68 through the formation of C-N bound using bis-trifluoroacetoxy iodobenzene (PIFA) and to analyze the influence of conformational rigidity on the biological activity against leishmaniasis and breast cancer. In addition, this project aimed to synthesize 3-aryl-4-N-aryl-coumarins with oxygenation patterns in the A ring, and its derived azacoumestan. To obtention the 3-aryl-4-N-aryl-coumarins 27a-f, the first step consists of a condensation reaction of 4-hydroxycoumarin 80 with different commercial anilines 70a-d with yields from 56 to 70 percent. The last step was an intramolecular oxidative amination, to obtain the azacoumestan 68a-f that were obtained with yields of 32 to 92 percent. To obtain 3-aryl-4-N-arylcoumarins with different oxygenation patterns, the synthetic route began with an acylation of different phenols 84, followed by a methylation and cyclization reaction to form oxygenated compounds derived from 4-hydroxy-coumarin 86a-c. Acylations were performed with yields from 77 to 95 percent, methylation of 84a with 80 percent and hydroxycoumarins 86a,c,d were successfully obtained, but it was not able to perform the condensation reaction. With these results, the investigation of a new route was carried out, which was based on oxidative Michael additions and decarboxylative arylations. It was possible to reproduce a decarboxylative arylation, in addition to performing the oxidative aza-Michael of interest with 22 percent yield in water at 65 oC. The synthesized azacoumestans 68a-c inactive against leishmaniasis, unlike the 3-aryl-4-N-aryl-coumarins intermediates, demonstrating the importance of conformational rigidity for biological activity. On the other hand, for breast anticancer activity, no significant changes were observed.

Aquesta tesi està emmarcada dins la detecció precoç de masses, un dels símptomes més clars del càncer de mama, en imatges mamogràfiques. Primerament, s'ha fet un anàlisi extensiu dels diferents mètodes de la literatura, concloent que aquests mètodes són dependents de diferent paràmetres: el tamany i la forma de la massa i la densitat de la mama. Així, l'objectiu de la tesi és analitzar, dissenyar i implementar un mètode de detecció robust i independent d'aquests tres paràmetres. Per a tal fi, s'ha construït un patró deformable de la massa a partir de l'anàlisi de masses reals i, a continuació, aquest model és buscat en les imatges seguint un esquema probabilístic, obtenint una sèrie de regions sospitoses. Fent servir l'anàlisi 2DPCA, s'ha construït un algorisme capaç de discernir aquestes regions són realment una massa o no. La densitat de la mama és un paràmetre que s'introdueix de forma natural dins l'algorisme. / This thesis deals with the detection of masses in mammographic images. As a first step, Regions of Interests (ROIs) are detected in the image using templates containing a probabilistic contour shape obtained from training over an annotated set of masses. Firstly, PCA is performed over the training set, and subsequently the template is formed as an average of the gradient of eigenmasses weighted by the top eigenvalues. The template can be deformed according to each eigenmass coefficient. The matching is formulated in a Bayesian framework, where the prior penalizes the deformation, and the likelihood requires template boundaries to agree with image edges. In the second stage, the detected ROIs are classified into being false positives or true positives using 2DPCA, where the new training set now contains ROIs with masses and ROIs with normal tissue. Mass density is incorporated into the whole process by initially classifying the two training sets according to breast density. Methods for breast density estimation are also analyzed and proposed. The results are obtained using different databases and both FROC and ROC analysis demonstrate a better performance of the approach relative to competing methods.

In recent decades, breast cancer has shown a significant increase in the number of new cases, becoming an obvious problem of global public health. Thus, this study aimed to analyze the effectiveness in diagnosis and treatment of this malignancy among the different levels of health care. This is a descriptive and analytical study, quantitative observational whose design was cross-sectional, from primary data collected in interviews with semi-structured questionnaire, and secondary data from the medical records and records entered in the Hospital Registry Information System Cancer and Mortality Information System. The study population consisted of women and men linked to the High Complexity in Oncology Centers diagnosed with breast cancer between the years 2012 to 2014. The study was approved by the Ethics Committee of the Federal University of Alagoas under No. CAAE: 19253813.5 .0000.5013 and data collection was carried out from November / 2013 to October / 2015. For data analysis were calculated averages, proportions and crude and adjusted rates. They interviewed 197 subjects whose average age ranged from 51.78 ± 11.44 years. Most were female (97.5%). Regarding the first diagnosis, it was observed that most were conducted at the secondary level health care (53.23%). The time between suspicion and confirmation of the diagnosis was on average of 5.46 months (± 11.61) and the average time between confirmation and the start of treatment was 3.8 ± 4.31 months . When analyzing the survival of the cases that evolved to death, for the date of first diagnosis, it was found that this was an average of 68 months (62.96%). When analyzed survival between the secondary and tertiary levels of health care, there are individuals diagnosed at secondary level had a survival rate of 34.76 ± 16.64 months since the diagnosis at the tertiary level was 17.32 ± 13, 80 months. Primary care showed low effectiveness on diagnosing and monitoring breast cancer when analyzing all cases. However, it proved to be effective in the cases diagnosed at that level. The secondary and tertiary levels proved to be effective, even considering the late diagnosis for this malignancy, because in these levels, the therapeutic approach was established. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / Nas últimas décadas, o câncer de mama tem apresentado um aumento significativo no número de novos casos, convertendo-se em um evidente problema de saúde pública mundial. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo analisar a efetividade no diagnóstico e tratamento dessa neoplasia maligna, entre os diferentes níveis de atenção à saúde. Trata-se de um estudo descritivo e analítico, observacional quantitativo cujo delineamento foi do tipo transversal, a partir de dados primários coletados em entrevistas por meio de questionário semiestruturado, e dados secundários oriundos dos prontuários e dos registros inseridos no Sistema de Informações do Registro Hospitalar de Câncer e do Sistema de Informações sobre Mortalidade. A população estudada foi constituída por mulheres e homens vinculados aos Centros de Alta Complexidade em Oncologia, com diagnóstico de câncer de mama entre os anos de 2012 a 2014. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade Federal de Alagoas sob nº CAAE: 19253813.5.0000.5013 e a coleta de dados foi realizada no período de novembro/2013 a outubro/2015. Para a análise dos dados foram calculadas médias, proporções e taxas bruta e ajustada. Foram entrevistados 197 indivíduos cuja média de idade variou entre 51,78 ± 11,44 anos. A maioria foi do sexo feminino (97,5%). Com relação ao primeiro diagnóstico, observou-se que a maioria foi realizado no nível secundário de atenção à saúde (53,23%). O tempo decorrido entre a suspeita e a confirmação do diagnóstico foi, em média, de 5,46 meses (±11,61) e a média de tempo entre a confirmação e o início do tratamento foi de 3,8 ± 4,31 meses. Ao analisar a sobrevida dos casos que evoluíram para o óbito, em relação a data do primeiro diagnóstico, verificou-se que esta foi em média de 68 meses (62,96%). Quando analisada a sobrevida entre os níveis secundário e terciário de atenção à saúde, observou-se os indivíduos diagnosticados no nível secundário apresentaram sobrevida de 34,76 ± 16,64 meses, já nos diagnosticados no nível terciário foi de 17,32 ± 13,80 meses. A atenção primária apresentou baixa efetividade para o diagnóstico e seguimento do câncer de mama, quando analisados todos os casos, no entanto, mostrou-se efetiva em relação aos casos diagnosticados nesse nível. Já os níveis secundário e terciário mostraram-se efetivos, mesmo considerando-se o diagnóstico tardio para essa neoplasia maligna, pois nesses níveis, a conduta terapêutica foi instituída.