Submitted by Franciele Moreira (francielemoreyra@gmail.com) on 2018-06-22T20:08:57Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Beatriz Pacheco de Souza - 2018.pdf: 1691107 bytes, checksum: d58fa98c4c4c1e53256c98918c5d381f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-06-27T11:23:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Beatriz Pacheco de Souza - 2018.pdf: 1691107 bytes, checksum: d58fa98c4c4c1e53256c98918c5d381f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-27T11:23:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Beatriz Pacheco de Souza - 2018.pdf: 1691107 bytes, checksum: d58fa98c4c4c1e53256c98918c5d381f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-05-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Epilepsy is one of the most common problems in the neurological clinic, affecting up to 1% of the world population, moreover, individuals with epilepsy have a higher mortality than the general population. Thus, the interest in investigating cardiac changes in patients with epilepsy has been increasing, and some studies have associated the use of antiepileptic drugs (AEDs) with cardiovascular disorders. In this context, there are hypotheses that patients using specific AEDs, sodium channel blockers, have an increased risk of cardiovascular disease (CVD). In our study, we sought to evaluate cardiovascular responses in epileptic rats submitted to chronic administration of carbamazepine (CBZ) or lamotrigine (LTG). Baseline cardiovascular parameters [Systolic blood pressure (SBP); Diastolic blood pressure (DBP); Mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR)] were recorded through cannulation of the femoral artery and electrode implant after sixty days of treatment with AED or vehicle [(150mg / kg (vo)]. The animals were submitted to a baroreflex test with bolus administration of phenylephrine (PHE - 5μg) and sodium nitroprusside (NPS - 10μg) via cannulation of the femoral vein and later submitted to a challenge with isoproterenol. Through the recording of baseline cardiovascular parameters, we also analyzed the heart rate variability (HRV) and the number of extrasystoles. After all procedures in vivo, samples of the heart were retained for histological analyzes of cardiac tissue. The division of the groups was performed in controls without epilepsy (CNT), epileptics (EP), epileptics treated with CBZ (CBZ) and epileptics treated with LTG (LTG). In our results the epileptic rats presented all the baseline cardiovascular parameters higher than the parameters of animals without epilepsy. CBZ treatment reduced resting HR, SBP and MAP compared to untreated epileptic animals. Treatment with LTG also reduced resting HR compared to the EP group. We also observed that the EP group had a greater cross-sectional area (CSA) of cardiomyocytes when compared to the other groups and an increased accumulation of perivascular collagen in comparison to CNT and CBZ groups. In this way, we can suggest that chronic use of AEDs may influence cardiovascular responses and cardiac microstructure. / A epilepsia é um dos problemas mais comuns na clínica neurológica, chegando a afetar até 1% da população mundial, além disso, indivíduos com epilepsia possuem uma mortalidade maior que a população geral. Com isso, o interesse em pesquisar alterações cardíacas em pacientes com epilepsia vem sendo crescente, e alguns estudos têm associado o uso de drogas antiepilépticas (DAEs) com distúrbios cardiovasculares. Neste contexto, há hipóteses de que pacientes em uso de DAEs específicas, bloqueadoras de canais para sódio, possuem aumento do risco de doença cardiovascular (DCV). Em nosso estudo, buscamos avaliar as respostas cardiovasculares em ratos epilépticos submetidos à administração crônica de carbamazepina (CBZ) ou lamotrigina (LTG). A divisão dos grupos foi dada em controles sem epilepsia (CNT), epilépticos (EP), epilépticos tratados com CBZ (CBZ) e epilépticos tratados com LTG (LTG). Os parâmetros cardiovasculares basais [Pressão arterial sistólica (PAS); Pressão arterial diastólica (PAD); Pressão arterial média (PAM) e Frequência cardíaca (FC)] foram registrados através de uma canulação da artéria femoral e do implante de eletrodos após sessenta dias de tratamento com DAEs ou veículo [(150mg/kg (v.o.)]. Durante o registro os animais foram submetidos a um teste de barorreflexo com administração em bolus de fenilefrina (PHE - 5μg) e nitroprussiato de sódio (NPS - 10μg) via canulação da veia femoral e posteriormente submetidos a um desafio com isoproterenol. Através do registro dos parâmetros cardiovasculares basais, também foi analisada a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e o número de extrassístoles. Após todos os procedimentos in vivo amostras do coração foram retiradas para análises histológicas do tecido cardíaco. Em nossos resultados os ratos epilépticos apresentaram todos os parâmetros cardiovasculares basais maiores que os parâmetros de animais sem epilepsia. O tratamento com CBZ reduziu a FC de repouso, PAS e PAM em comparação com animais epilépticos sem tratamento. O tratamento com LTG também reduziu a FC de repouso em comparação com o grupo EP. Também observamos que o grupo EP possui área de secção transversa (AST) de cardiomiócitos maior quando comparado aos demais grupos e maior acúmulo de colágeno perivascular em comparação aos grupos CNT e CBZ. Desta forma, podemos sugerir que o uso crônico de DAEs pode influenciar em respostas cardiovasculares e na microestrutura cardíaca.

Submitted by João Arthur Martins (joao.arthur@ufpe.br) on 2015-04-08T18:13:13Z No. of bitstreams: 2 TESE-biblioteca EDMUNDO LEAL.pdf: 4976127 bytes, checksum: 2e1af11a6c980870248157b31bf964a6 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T18:13:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 TESE-biblioteca EDMUNDO LEAL.pdf: 4976127 bytes, checksum: 2e1af11a6c980870248157b31bf964a6 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-28 / Objetivo – Verificar como se comportam a natremia e os níveis plasmáticos dos principais hormônios reguladores da homeostase hidrossalina, como a aldosterona, o cortisol, a arginina vasopressina, a ocitocina e o peptídeo atrial natriurético, alguns nunca antes avaliados, sob o efeito da carbamazepina. Procurar assinalar a frequência da possível hiponatremia e quais hormônios estariam envolvidos com a sua origem sob a ação da carbamazepina. Sujeitos e Métodos: Dezenove pacientes epilépticos do sexo masculino em uso de carbamazepina foram submetidos à avaliação bioquímica e hormonal e os dados obtidos comparados com aqueles de dezenove homens sãos. Resultados: O nível médio de sódio entre os controles foi de 139,05mEq/L com desvio padrão (SD) de 1,90 e nos pacientes de 140,47mEq/L, com um SD de 3,03, não apresentando diferença significativa (p de 0,116 pelo teste de Mann-Whitney). O nível plasmático da Arginina Vasopressina (AVP) entre os controles foi de 0,71pg/mL com um SD de 0,41 e nos pacientes de 0,82pg/mL com um SD de 0,45, também não apresentando diferença significativa (p de 0,443 pelo teste de Mann Whitney). Os outros hormônios também não mostraram diferença significativa entre os dois grupos. Conclusão: Não encontramos hiponatremia ou qualquer alteração hormonal nos pacientes em uso de carbamazepina comparados aos controles.

Orientador: Alexandre Nunes Ponezi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Civil, Arquitetura e Urbanismo / Made available in DSpace on 2018-08-13T11:19:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_ArmandoCarvalhodeOliveira_M.pdf: 1218959 bytes, checksum: 89c4972bf88120caa1add6b7b1eb515a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O efeito da poluição é resultado inerente da ocupação humana com grande impacto ao ambiente. Um problema atual é a contaminação dos corpos d'água com produtos de origem industrial, agrícola e produtos de origem farmacológica e de cuidado pessoal. Os fármacos são considerados contaminantes ambientais devido a estas moléculas serem biologicamente ativas. Neste trabalho foi estudada a biodegradabilidade direta da carbamazepina, sua degradação por processo oxidativo avançado e por processo oxidativo avançado seguido de respirometria. Foi utilizado como metodologia a cromatografia em camada delgada, cromatografia líquida de alta eficiência, análises toxicológicas, respirométricas, demanda química de oxigênio e carbono orgânico total. A avaliação do potencial de biodegradação direta da carbamazepina por microrganismos provenientes do lodo ativado e do solo não apresentaram resultados satisfatórios. A melhor concentração de carbamazepina a ser utilizada no processo oxidativo, foi de 10 ppm. As análises de carbono orgânico total, referente ao processo de oxidação em reator de ultravioleta com peróxido de hidrogênio, realizadas após o tratamento mostraram que a taxa de remoção de carbono da solução foi de 1%. A análise da demanda química de oxigênio, realizada a partir das amostras geradas do reator nos tempos de reação de 5, 15, 30, 45 e 60 minutos não apresentou qualquer mudança significativa. Os ensaios de respirometria (biodegradação) mostraram uma degradação de aproximadamente 1% do composto químico para todos os tratamentos com ultravioleta com peróxido de hidrogênio utilizados. Nos testes de biodegradabilidade os microrganismos não foram capazes de utilizar o fármaco como fonte de carbono e energia mesmo após o tratamento com ultravioleta com peróxido de hidrogênio. A avaliação do desenvolvimento dos microrganismos durante o ensaio de biodegradação apresenta decréscimo acentuado do número de microrganismos viáveis presentes tanto para o composto puro como também para os ensaios realizados após o tratamento com ultravioleta com peróxido de hidrogênio. Os subprodutos gerados no processo oxidativo avançado apresentam efeitos tóxicos agudos para a Ceriodaphinia dúbia e Vibrio fischeri nos ensaios toxicológicos. / Abstract: Pollution is a direct result of human occupation. Since the big human conglomerates appeared became clear its harmfulness to the environment. Today there is a growing concern with water pollution by industrial, agricultural, pharmaceutical and personal care products. Pharmaceutical and personal care products contaminates the water in the domestic effluent, or in an inappropriate disposal of then in urban trash. The pharmaceutical products are considered environmental contaminants because their molecules are biologically actives. In this study the direct biodegradability of carbamazepine, its degradation by advanced oxidation process and advanced oxidation process followed by respirometry were evaluated. The total organic carbon, chemical oxygen demand, thin layer chromatography, high pressure liquid chromatography and respirometry were utilized to obtain the results of this work. The biodegradability results by microorganisms in soil and silt were not satisfying. An optimal concentration of 10ppm of carbamazepina was used in the advanced oxidation process. The total organic carbon results of the advanced oxidation process in UV/H2O2 reactor after the treatment revealed a removal rate of 1%. The respirometry assays showed less than 1% degradation of the chemical compound for all UV/H2O2 treatment. The results indicate that the microorganisms were not able to use the pharmaceutical product as a carbon and energy source even after UV/H2O2 treatment. The evaluation of microscopic development during the biodegradation assays revealed a drastic fall in the number of viable microorganisms presents in the pure compound as well as after the advanced oxidation process. The toxicological assays showed that the advanced oxidation process generated sub products and have acute toxicological effects for Ceriodaphinia dúbia and Vibrio fischeri. / Mestrado / Saneamento e Ambiente / Mestre em Engenharia Civil

O morfolinoditiocarbamato (Mor); o piperidinoditiocarbamato (Pip) e o pirrolidinoditiocarbamato (Pyr) de rutênio derivados respectivamente da morfolina, piperidina e pirrolidina, três aminas alifáticas cíclicas foram preparados e caracterizados por análise elementar, espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectrometria de massa e análise térmica (termogravimetria – TG e análise térmica diferencial – DTA). A análise elementar mostrou que os compostos de fórmula geral Ru2DTC5.XH2O foram obtidos (DTC = Mor, Pip e Pyr e X = 4, 1,5 e 2 respectivamente); assim como a IV revelou que os complexos são monodentados, com duas bandas de absorção em torno de 1000 cm-1. A espectrometria de massas mostrou as estruturas moleculares e a estabilidade dos complexos, pois requerem alta energia de colisão para fragmentarem-se; alguns fragmentos puderam ser identificados. A análise térmica mostrou que após desidratação os DTC decompõem-se gerando sulfato e óxido de rutênio (III), dependendo da temperatura. Após caracterização, os complexos foram usados com modificadores na preparação de eletrodos de pasta de carbono modificados e seu desempenho avaliado por voltametria cíclica em diferentes meios e intervalos de potencial e em diferentes composições do material do eletrodo. Com base na melhor definição dos picos referentes aos processos anódicos e catódicos, assim como pela menor corrente residual, optou-se em usar como modificador o Ru2Pip5.1,5H2O, na proporção de 10% (m/m) na pasta. Eletrodos preparados com este modificador foram usados na determinação voltamétrica de carbamazepina (CBZ), usando CV. Na presença do analito a corrente do modificador aumenta proporcionalmente à concentração de CBZ no intervalo de 1,30 x 10-8 e 6,62 x 10-6 mol L-1, com limite de detecção de 3,18 x 10-7 mol L-1. O método foi aplicado na determinação de CBZ em urina sintética, usando procedimento de adição de padrão com recuperação da ordem de 97 – 104% e concordância com o método espectrofotométrico recomendado pela farmacopéia brasileira no intervalo de confiança de 95%. / The morpholinedithiocarbamate (Mor); piperidinedithiocarbamate (Pip) and pirrolidinedithiocarbamate (Pyr), three cyclic amines derived respectivelly from morpholine, piperidine and pirrolidine complex of Ruthenium (III) were synthesized and characterized by elemental analysis, infra-red spectroscopy, mass spectrometry and thermal analysis (thermogravimetry – TG – and differential thermal analysis – DTA). Elemental analysis showed that complexes of general formula Ru2DTC5.XH2O ((DTC = Mor, Pip e Pyr e X = 4, 1,5 e 2 respectively) were obtained. IR spectra revelead that the ligant behaves as a monodentate one with a duplet around 1000 cm-1. Mass spectrometry showed the molecular structures and the stability of the complexes, therefore they require high energy of collision to be broken up; some fragments could have been identified. Thermal analysis showed that after dehydration the complexes decomposed generating Ru2(SO4)3 and Ru2O3 as residues depending on the temperature, according to XDR analysis. After characterization the complexes were used as modifiers in the preparation of carbon paste electrodes. The performance of the modified electrodes (MCPE) was evaluated by cyclic voltammetry at different electrode composition and supporting electrolytes and potential intervals. On basis of peak definition and background current, the MCPERu2Pip5.1,5H2O, containing 10% of the complex, was chosen for further studies. The electrode was used in the determination of carbamazepine (CBZ) cyclic voltammetry. In the presence of CBZ the modifier current increased proportionally, to the analyte concentration in the 1,30 x 10-8 and 6,62 x 10-6 mol L-1. The method was applied in the determination of CBZ in synthetic urine sample spikes with the analyte with recoveries of 97 – 104%. Whem compared with a standart spectrophotometric procedure the results of the prposed method agreeded within 95% of confidence, according to the t-Student test.

Os fármacos pertencentes às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutica são aqueles sujeitos a problemas relacionados com a sua biodisponibilidade. Um dos procedimentos utilizados para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis é a granulação com materiais lipídicos ou cerosos. Para aumentar a solubilidade da carbamazepina, fármaco de classe II, ou seja, que apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, inicialmente esta foi associada com os excipientes Gelucire® 50/13 ou Polietilenoglicol 6000, através de uma mistura física ou dispersão sólida. Estas associações foram submetidas a procedimentos analíticos como DSC, Infravermelho, Difração de Raios-X e teste de solubilidade em água. Nas misturas físicas a carbamazepina permaneceu estável, porém nas dispersões sólidas houve o aparecimento de polimorfismo. No entanto estes polimorfos também apresentam atividade terapêutica. As misturas físicas e as dispersões sólidas foram submetidas ao teste de solubilidade e as amostras que continham Gelucire® 50/13 aumentaram em torno de 15 vezes a solubilidade da carbamazepina em água, enquanto que as amostras que continham Polietilenoglicol 6000 aumentaram em torno de 14 vezes. Optou-se pela utilização do PEG 6000 devido à melhor compatibilidade deste com o equipamento utilizado. A granulação por Hot Melt em leito fluidizado foi realizada após alguns ensaios de fluidodinâmica utilizando a lactose spray dried como substrato. Durante os experimentos as condições do processo permaneceram estáveis e a curva característica foi típica de leito fluidizado. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken cujos fatores estudados foram: vazão de dispersão sólida, quantidade de dispersão sólida e pressão de atomização e em seguida caracterizados e avaliados. A maioria das propriedades físicas e farmacotécnicas dos granulados foi dependente da quantidade de dispersão sólida. A utilização do método de granulação por fusão em leito fluidizado melhorou o perfil de dissolução das cápsulas contendo os granulados, sendo que com o maior nível da quantidade de dispersão sólida houve um aumento significante na quantidade de carbamazepina liberada. Os resultados mostram que esta técnica é relevante para preparar dispersões sólidas com fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade devido a sua baixa solubilidade. / Drugs belonging to classes II and IV in the biopharmaceutical classification system are those having bioavailability problems. Granulation with waxy lipids is one of the procedures used to improve the solubility of poorly soluble drugs. To increase the solubility of carbamazepine a drug of class II that has low solubility but high permeability, its association with the excipients Gelucire® 50/13 or Polyethylene 6000, was done by physical mixtures or solid dispersions. The associations were subjected to analytical procedures such as Differential Scanning Calorimetry (DSC), infrared light, X-ray diffraction and tests of solubility in water. In physical mixtures carbamazepine remained stable, but showed different polymorphic forms in solid dispersions. However, the polymorphic forms were also therapeutically active.Solubility tests of physical mixtures and solid dispersions indicated that samples containing Gelucire ® 50 / 13 increased the solubility of carbamazepine in water about 15 times, while the ones containing Polyethylene glycol 6000 had an increase of about 14 times. PEG 6000 was the chosen carrier due to its better compatibility with the equipment used.Fluid dynamic tests using spray dried lactose as a substrate were preliminary to the granulation experiments in the fluidised bed. The process conditions remained stable during the experiments and the characteristic curve tracing was typical of fluidised beds. Granules were obtained in experiments that followed a Box Behnken factorial design, where the factors studied were: flow rate of the solid dispersion, amount of solid dispersion and atomization pressure .Most physical and technical granule properties were dependent on the quantity of solid dispersion. The method of granulation by hot melt in a fluidised bed improved the solubility profile of carbamazepine in granule containing capsules.Granules containing the highest amount of solid dispersion showed a significant increase in the amount of carbamazepine released. The results proved that this technique is relevant to the preparation of solid dispersions with low bioavailable drugs due to their poor solubility.

O melhoramento das propriedades de dissolução de produtos farmacêuticos é extremamente importante, visto que houve um aumento de fármacos de baixa solubilidade disponibilizados no mercado farmacêutico nos últimos tempos. Várias técnicas têm sido utilizadas para melhorar as propriedades de dissolução destes fármacos como a cominuição, o uso de surfactantes e o preparo de dispersões sólidas. A preparação de dispersões sólidas é um método útil para dispersar moléculas de fármaco em uma matriz sólida hidrofílica. A técnica de spray congealing é usada para produção de micropartículas não necessitando de solventes orgânicos ou aquosos. O presente trabalho teve o objetivo de produzir micropartículas de dispersão sólida contendo carbamazepina (CBZ) preparadas por spray congealing e estudar a influência dos parâmetros do processo. A CBZ foi usada como fármaco modelo por apresentar baixa solubilidade e ser o medicamento de primeira escolha no tratamento da epilepsia psicomotora. Inicialmente foram preparadas dispersões sólidas usando como carreador o polioxilglicerídeo (Gelucire® 50/13), e os polietilenoglicóis (PEG 4000 e PEG 6000) nas proporções 1:9, 1:5 e 1:1 (fármaco:carreador), pelo método da fusão e posteriormente submetidas a estudos de solubilidade, onde a dispersão sólida com Gelucire® 50/13 (1:9) mostrou melhor solubilidade em relação a CBZ pura, sendo selecionada para o processo de produção de microparticulados por spray congealing. As micropartículas foram obtidas utilizando um planejamento experimental do tipo Box-Behnken, estudando os seguintes parâmetros: vazão de dispersão, vazão do ar de resfriamento e pressão de atomização num total de 15 experimentos. Os microparticulados foram caracterizados pelos estudos de tamanho de partícula, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso, eficiência de encapsulação, atividade de água, solubilidade, teor de umidade e rendimento do processo, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que o rendimento sofreu influência das três variáveis enquanto que o teor de umidade foi dependente apenas da vazão de dispersão. As demais propriedades não sofreram influência significante dos parâmetros estudados. A dispersão sólida, a mistura física e as micropartículas de CBZ em Gelucire® 50/13 tiveram suas características físico-químicas avaliadas por difração de raios-x, espectroscopia em infravermelho, microscopia de plataforma a quente e análises térmicas (DSC e TG). Os resultados das análises mostraram que não ocorreram interações físico-químicas entre o fármaco e o carreador. No entanto, o processo de preparo da dispersão conduziu uma mudança no estado cristalino da CBZ convertendo parcialmente a forma polimórfica III para uma forma I. Os microparticulados apresentaram fluxo de bom a moderado com bons rendimentos (50-80 %), baixo teor de umidade (< 2%), atividade de água menor que 0,550 e boa eficiência de encapsulação (99,5 a 112 %). O tamanho médio das micropartículas variou de 53,09 a 78,75 µm.e sua morfologia analisada por microscopia eletrônica de varredura mostrou forma esférica, superfície lisa com algumas irregularidades e aparentemente não porosa. A solubilidade da CBZ contida nas micropartículas apresentou um aumento de 2,70 vezes em relação ao fármaco puro. As características do estado sólido das micropartículas foram semelhantes às da dispersão sólida. As micropartículas estudadas conduziram a um aumento na taxa de dissolução in vitro da CBZ comparada a sua respectiva dispersão sólida e a CBZ pura. Portanto, o spray congealing, é um método promissor para ser empregado e desenvolvido na fabricação de micropartículas de fármacos pouco solúveis. / Improvement of dissolution properties of pharmaceutical products is extremely important, especially because the percentage of poor water soluble drugs has increased in the pharmaceutical market lately. Several techniques have been used to improve the dissolution properties of drugs such as grinding, the use of surfactants and preparation of solid dispersions. The preparation of solid dispersions is a useful method for disperse the drug molecules in a hydrophilic solid matrix. The spray congealing technique is used for production of microparticles and do not require organic or aqueous solvents. This work aimed to produce microparticles of solid dispersion prepared by spray congealing and to study the influence of process parameters. Carbamazepine (CBZ) was used as model drug due to its poor solubility and because it is the first choice drug for the treatment of psychomotor epilepsy. Initially solid dispersions were prepared using as carriers polyoxylglyceride (Gelucire® 50/13), and polyethylene glycols (PEG 4000 and PEG 6000) in the proportions 1:9, 1:5 and 1:1 (drug: carrier), applying the hot melt method .Solid dispersion with Gelucire ® 50/13 (1:9) showed better solubility compared to pure CBZ, being selected for the further production of microparticles by spray congealing. The microparticles were obtained using a Box Behnken experimental design, studying the following parameters: flow rate of liquid dispersion, flow rate of cooling air and atomizing pressure for a total of 15 experiments. The microparticles were characterized by studies of particle size, bulk density, compacted density, Hausner factor, Carr index, angle of repose, encapsulation efficiency, water activity, solubility, moisture content and yield of the process. These effects were analyzed by response surface technique (ANOVA). Statistical analysis showed that the yield was influenced by all three variables while the moisture was only dependent on the flow dispersion. The other properties were not significantly influenced by the parameters. The solid dispersion, physical mixture and microparticles of CBZ in Gelucire® 50/13 had their physical and chemical characteristics evaluated by x-ray diffraction, infrared spectroscopy, hot stage microscopy and thermal analysis (DSC and TG). The analysis of the results showed that there were no physical-chemical interactions between the drug and carrier. However, the preparation process of dispersion has led to a change in the crystalline state of CBZ, partially converting the polymorphic form III to the polymorphic form I. The microparticles showed good to moderate flow and good yields (50-80%), low moisture content (<2%), water activity lowerless than 0.550 and good encapsulation efficiency (99.5 to 112%) The average size microparticles ranged from 53.09 to 78.75 m. The morphology was analyzed by scanning electron microscopy and showed spherical shape, smooth surface with minor irregularities and apparently non-porous. The solubility of CBZ in the microparticles showed an increase of 2.70 times the solubility CBZ alone. The characteristics of microparticulated solid dispersions were similar to that of the solid dispersion. The microparticles studied led to an increase in dissolution rate of CBZ in vitro compared to its corresponding solid dispersion and pure CBZ. Therefore, the spray congealing is a promising method to be developed and employed in the manufacture of microparticles of poorly soluble drugs.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:29:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Wilma Gomes Galvao.pdf: 1683869 bytes, checksum: fab2810f336fcca017df31d20e4619cc (MD5) Previous issue date: 2009-06-25 / Many pharmaceutical products are in solid state for reasons of stability or ease of handling during the stages of drug development. The polymorphism is the crystallization of the same substance in different crystalline architectures. This phenomenon is very common in pharmaceuticals and is associated with differences in packing arrangements of crystalline. The presence of different crystalline forms for the same drug can change some of its physicochemical properties such as solubility, which can directly affect their bioavailability and therapeutic efficacy. In this context, carbamazepine has served as a model compound for the study of polymorphism, where an analysis of its structural diversity has sought to evaluate the susceptibility polymorphic. Significant differences between the polymorphic forms of anhydrous carbamazepine were characterized by spectroscopic methods and difratometria, especially the X-ray diffraction, the important structural information provided. Where Polymorphic susceptibility to the more stable form can be observed due to several factors including the energy content is highlighted. / Muitos produtos farmacêuticos encontram-se no estado sólido por motivos de estabilidade ou por facilidade no manuseio durante as etapas de desenvolvimento da droga. O polimorfismo é a cristalização de uma mesma substância em diferentes arquiteturas cristalinas. Este fenômeno é muito comum em produtos farmacêuticos e está associado às diferenças nos arranjos da embalagem cristalina. A presença de diferentes formas cristalinas para um mesmo fármaco pode alterar algumas das suas propriedades físico-químicas, tais como a solubilidade, o que pode afetar diretamente sua biodisponibilidade e sua eficácia terapêutica. Neste contexto, a carbamazepina tem servido de composto modelo para o estudo do polimorfismo, onde uma análise de sua multiplicidade estrutural tem buscado avaliar a susceptibilidade polimórfica. Significantes diferenças entre as formas polimórficas anidras da carbamazepina foram caracterizadas por métodos espectroscópicos e difratométricos, em especial a difração de raios X, pelas importantes informações estruturais fornecidas. Onde a suscetibilidade polimórfica para forma mais estável pode ser observada em função de vários fatores entre eles se destaca o conteúdo energético.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.