INTRODUÇÃO: O adenocarcinoma de pâncreas apresenta um mau prognóstico. A utilização de modelos experimentais é necessária para a compreensão do comportamento biológico tumoral, principalmente das lesões precoces (neoplasias intra-epiteliais pancreáticas - NIPan) e para o desenvolvimento de opções terapêuticas. OBJETIVO: Avaliar a carcinogênese pancreática induzida por 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA), em camundongos, aplicando a classificação das neoplasias intra-epiteliais pancreáticas. MÉTODOS: 90 camundongos machos, mus musculus, da cepa CF1, foram submetidos à laparotomia mediana e 1 mg de DMBA foi implantado na porção cefálica do pâncreas. Os animais foram divididos em dois grupos, com eutanásia em 30 e 60 dias. Em seguida, o pâncreas foi retirado, fixado em formalina e foram confeccionadas lâminas coradas com hematoxilina eosina. Os cortes histológicos foram avaliados por dois patologistas de acordo com os seguintes critérios: pâncreas normal, hiperplasia reacional, NIPan 1A, NIPan 1B, NIPan 2, NIPan 3 e carcinoma. As alterações inflamatórias também foram analisadas. RESULTADOS: A avaliação patológica evidenciou, no grupo de 30 dias: 4 (16,7%) animais com hiperplasia reativa, 16 (66,6%) com NIPan e 4 (16,7%) com adenocarcinoma. No grupo de 60 dias: 10 (27,1%) animais com hiperplasia reativa, 13 (35,1%) com NIPan e 14 (37,8%) com adenocarcinoma. A diferença entre os grupos apresentou significância estatistística (P < 0,05 – teste exato de Fisher). A prevalência de alterações inflamatórias em 30 dias foi: pancreatite aguda (n=11), pancreatite crônica (n=5) e inflamação dependente da bolsa (n=8). No grupo de 60 dias 11 espécimes apresentavam pancreatite aguda e 26 pancreatite crônica. CONCLUSÕES: O modelo experimental com DMBA em camundongos, induz neoplasia intra-epitelial pancreática e adenocarcinoma ductal histologicamente semelhantes ao carcinoma pancreático em humanos. Este modelo pode ser utilizado na investigação da carcinogênese com enfoque na progressão molecular das lesões precursoras até o adenocarcinoma. / BACKGROUND: Pancreatic adenocarcinoma has a dismal long-term prognosis. Experimental models are necessary to understand its biological behavior mainly the early pancreatic lesions termed pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) and to develop new treatments. OBJECTIVE: The aim of this study is to evaluate pancreatic carcinogenesis induced by DMBA implantation in mice according to PanIN classification system. METHODS: 90 male, mus musculus, CF1 mice were submitted to a median laparotomy and 1 mg of DMBA was implanted in the head of the pancreas holded with a purse-string suture. Euthanasia was done after 30 and 60 days. After, the excised pancreata were fixed in formalin, embedded in paraffin and stained with haematoxylin and eosin for histology. The specimens were evaluated by two pathologists according to the following criteria: normal ducts, reactive hyperplasia, PanIN 1A, PanIN 1B, PanIN 2, PanIN 3 and carcinoma. The inflammatory changes were also analyzed. RESULTS: The pathologic evaluation showed for 30 days group 4 (16.7%) reactive hyperplasia, 16 (66.6%) PanIN and 4 (16.7%) adenocarcinomas. In the 60 days group there were 10 (27.1%) specimens with reactive hyperplasia, 13 (35.1%) with PanIN lesions and 14 (37.8%) with adenocarcinomas. The difference between groups was statistically significant (P < 0,05; Fisher exact test). The prevalence of inflammatory changes in 30 days groups were: acute pancreatitis (n=11), chronic pancreatitis (n=5) and DMBA pocket dependent (n=8). In the 60 days groups, 11 had acute pancreatitis and 26 had chronic pancreatitis. CONCLUSIONS: DMBA experimental model in mice induces characteristic pancreatic intraepithelial neoplasia and ductal adenocarcinoma histologically similar to human pancreatic cancer. This model is useful for the study of pancreatic carcinogenesis emphasizing the molecular progression of early pancreatic lesions.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-12-12T13:56:18Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Jessica Catarine Frutuoso do Nascimento.pdf: 3226012 bytes, checksum: 795583806a66d8ac66b9fbdb738f7d93 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-12T13:56:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_Jessica Catarine Frutuoso do Nascimento.pdf: 3226012 bytes, checksum: 795583806a66d8ac66b9fbdb738f7d93 (MD5) Previous issue date: 2015-02-24 / CAPES / FACEPE / CNPQ / O carcinoma ductal invasivo (CDI) é o tumor maligno de mama mais comum e uma das principais causas de morte relacionada ao câncer em mulheres no mundo. A alteração no padrão de glicosilação é uma característica marcante do fenótipo tumoral. Dentre as reações glicosídicas alteradas no câncer está a fucosilação. Os tetrassacarídeos fucosilados sialil Lewis X (sLex) e sialil Lewis A (sLea) são ligantes reconhecidos pelas glicoproteínas transmembrânicas selectinas envolvidos nas interações célula-célula necessárias nos processos inflamatórios, hemostase/trombose, cicatrização de feridas e metástase tumoral. A etapa final na síntese do sLex e sLea é realizada pela ação da α1,3/4-fucosiltransferase (FUT3), enzima codificada pelo gene FUT3. A expressão do sLea em carcinoma mamário está relacionada ao estágio tumoral e maiores níveis desse antígeno foram encontrados em tumores metastáticos. Níveis elevados da enzima FUT3 está relacionada ao maior poder metastático em linhagens celulares de câncer de próstata e pâncreas e sua ação é fundamental para o mecanismo de transição epitelial-mesenquimal induzido por TGF-β no câncer colorretal. Apesar da ação pró-tumoral exercida pela enzima FUT3 e seus produtos, estudos vem demonstrando sua importância para a citotoxicidade mediada pelas células NK sobre células tumorais, tanto devido ao reconhecimento do antígeno sLex pelos receptores lectina do tipo C quanto devido a fucosilação dos receptores DR4 e DR5 por essa enzima que é fundamental para o desencadeamento da via de apoptose extrínseca estimulada pelo Apo2L-TRAIL. Visando o maior conhecimento do papel dessa enzima no câncer de mama, o presente trabalho objetivou avaliar os níveis teciduais da FUT3 em tumores mamários malignos (carcinoma ductal invasivo - CDI) de pacientes do Hospital das Clínicas da UFPE (HCUFPE) e do Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP), investigando se há correlação entre a expressão enzimática com a malignidade tumoral e o risco de metástase. A genotipagem da região promotora do gene FUT3 também foi realizada a fim de identificar possíveis SNPs relacionados à expressão dessa enzima. Para tal biópsias em parafina de carcinoma ductal invasivo (CDI) foram selecionadas no arquivo do Setor de Anatomia Patológica do HC-UFPE e do IMIP. Os níveis teciduais da FUT3 foram avaliados por imuno-histoquímica. O DNA foi extraído por metodologia adaptada de Ramalho et al. (2014), a região promotora amplificada por PCR e posteriormente sequenciada pelo método de Sanger modificado. As sequências obtidas em duplicata foram analisadas através do software CLC Main Workbench. A análise estatística foi realizada através do teste exato de Fisher para os dados de expressão e pelo teste de Qui quadrado para a análise genômica, ambas as análises utilizando o software GraphPad Prism v.5. Nossos resultados demonstraram que a ausência tecidual da enzima FUT3 está relacionada ao CDI em pacientes brasileiros, sendo mais freqüente em tumores maiores e negativos para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2). Análise genômica mostrou que duas variações localizadas na região promotora do gene FUT3 estão associadas ao CDI, embora o efeito direto desses polimorfismos na expressão da FUT3 não pode ser avaliada. O alelo T do SNP rs73920070 (-6933 C> T) está associado a ausência da neoplasia enquanto que o alelo T do SNP rs2306969 (-6951 C> T) está associado a presença do carcinoma ductal invasivo na população brasileira. / Invasive ductal carcinoma (IDC) is the most common breast malignant tumor and the mainly cause of death related to cancer among women in the world. The alteration of glycosylation pattern is a well established feature of tumor phenotype. Fucosylation is one of main glycosidic changes in cancer. The fucosylated tetrasacarides sialil Lewis X (sLex) and sialil Lewis A (sLea) are ligands recognized by the transmembrane glycoproteins selectins involved in cell-cell interactions during the inflammatory process, hemostasis/thrombosis, wound healing and tumor metastasis. The final step in sLex and sLea synthesis is done by the action of α1,3/4-fucosyltransferase (FUT3), enzyme encoded by FUT3 gene. The expression of sLea in mammary carcinoma is related to tumor stage and higher levels of this antigen were found in metastatic tumors. Higher protein expression of FUT3 were related to a bigger metastatic power in prostate and pancreas cancer cell lines and its action is primordial to epithelial-mesenchymal transition induced by TGF-β in colorectal cancer. Despite the protumoral action of FUT3 enzyme and its products, studies have shown their importance to NK cell-mediated citotoxicity against tumor cells, due to the sLex antigen recognition by type C lectin receptors and due to the fucosylation of DR4 and DR5 receptors, fundamental step to the extrinsic pathway of apoptosis stimulated by Apo2L-TRAIL. Aiming to better understand the role of this enzyme in breast cancer, the purpose of this study was evaluate the tissue protein expression of FUT3 in breast malignancies (invasive ductal carcinoma – IDC) in patients from Hospital das Clínicas da UFPE (HC-UFPE) and Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP). We investigated whether there is correlation between the FUT3 enzymatic expression with malignancy and metastasis risk in this cancer type. The genotyping of the FUT3 promoter region was also realized in order to identify SNPs with potential to interfere on the enzyme expression. IDC formalin-fixed and paraffin-embedded biopsies were selected from pathological anatomy service from HC-UFPE and IMIP. FUT3 tissue levels were evaluated by immunohistochemistry. DNA was extracted using the adapted methodology from Ramalho et al. (2014), the promoter region was amplified by PCR and next sequenced by Sanger modified method. The sequences obtained in duplicate were analyzed using the CLC Main Workbench software. Statistical analyzes were realized using Fisher’s exact test for expression data and Qui square test for genomic data. Both analyzes were conducted using GraphPad Prism software v. 5. Our results demonstrate that the lack of FUT3 expression in breast tissues is related to the presence of IDC in Brazilian patients. No expression of FUT3 was more frequent in patients with large neoplastic lesions and tumors that do not express the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Genomic analyzes showed that two variations localized in FUT3 promoter region are statistically associated to IDC, however the direct effect of these polymorphisms in FUT3 enzyme expression is still to be evaluated. The T allele of rs73920070 (-6933 C> T) SNP is associated to the neoplasia absence while the T allele of rs2306969 (-6951 C> T) SNP is associated to IDC presence in Brazilian northeastern population.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-03-10T13:25:39Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese juliana vasconcelos.pdf 2.pdf: 2676689 bytes, checksum: 3be9c8d80ebc1f51f2479aaec4fe30ce (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-10T13:25:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese juliana vasconcelos.pdf 2.pdf: 2676689 bytes, checksum: 3be9c8d80ebc1f51f2479aaec4fe30ce (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / CNPQ / O câncer de mama é o tipo de tumor que mais acomete as mulheres no mundo. No Brasil estimam-se para 2016/2017, 57.960 novos casos de câncer de mama por ano. O desenvolvimento destes tumores envolve um mecanismo complexo e multifatorial, onde glicosiltransferases e microRNAs (miRNAs) desempenham papeis importantes. O objetivo deste estudo foi avaliar a galactosiltransferase 7 (GALNAC7) e o miRNA 30c no carcinoma ductal invasivo mamário (CDI). Nosso estudo demonstrou, uma baixa expressão do antígeno Tn nos tumores mamários, diante da baixa expressão da GalNAC7 e do seu carboidrato-substrato N-acetil-galactosamina (GalNAc). O estudo evidenciou, também, que o gene GALNT7 não apresenta influência significativa quanto a um prognostico reservado para CDI, diante de sua baixa expressão gênica e proteica, demostrando que o mecanismo de O-glicosilação na formação de mucinas pode ser estimulado, também, por outros genes da família GALNT, porém observamos que o gene GALNT7 pode ser modulado pelo o miRNA 30c frente ao aumento de sua expressão nos tumores estudados, levantando a hipótese de um novo alvo diagnóstico e terapêutico via modulação da expressão de genes da glicosilação. A análise dos dados clínicopatologicos, não demonstrou correlação significativa, com exceção da expressão de GalNAc e tamanho do tumor. Diante da análise do segmento clínico de cada paciente, na curva de sobrevida, não houve resultados significativos quando comparados com os subtipos moleculares, estadiamento clínico, idade e tamanho do tumor. Assim, nossos resultados sugerem que o miRNA 30c pode ser um potencial regulador da expressão do gene GALNT7 e que assim favorece a menor expressão da enzima GALNAC7 levando a uma menor inserção do carboidrato GalNAc nos glicoconjugados de superfície de células de carcinoma ductal invasivo. / Breast cancer is the most common cancer in women in world. In Brazil, it is estimated 57,960 new cases of mammary cancers per year in 2016/2017. The development of these tumors comprises a complex and multifactorial mechanism where glycosyltransferase and microRNAs (miRNAs) play important roles. This study aimed to evaluate the galactosyltransferase 7 (GALNAC7) and the miRNA-30c in mammary invasive ductal carcinoma (IDC). Our results showed a low expression of Tn antigen in mammary tumors resulting from the low expression of GALNAC7 which leads to a low insertion of its saccharidesubstrate N-acetyl-galactosamine (GalNAc) in tumor cell glycoconjugates. The study also evidenced that the gene GALNT7 did not influenced the poor prognostic of IDC, since a low gene expression and, consequently, a low protein expression was observed. Such fact indicates that other genes of the GALNT family may stimulate the O-glycosylation. However, we observed that miRNA-30c might modulate GALNT7 expression and can be a new potential target for diagnosis and therapeutic via modulation of the expression of glycosylation genes. Among the clinocopathologic data, only GalNAc expression and tumor size present a correlation. Patient’s survival curve did not present correlation with tumor molecular subtyping, clinic staging, age and tumor size. Our results suggest that miRNA-30c may be a potential regulator of the GALNT7 gene expression and so favoring a lower expression of the enzyme GALNAC7 leading to a lower insertion of the saccharide GalNAc in glycoconjugates of cell surface in invasive ductal carcinoma.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-12-04T17:19:49Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nayara Alves de Freitas Lemos - 2015.pdf: 1558373 bytes, checksum: f3d20ea70bfd08864a3c3eaae4b69cad (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-12-04T17:21:49Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nayara Alves de Freitas Lemos - 2015.pdf: 1558373 bytes, checksum: f3d20ea70bfd08864a3c3eaae4b69cad (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-04T17:21:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nayara Alves de Freitas Lemos - 2015.pdf: 1558373 bytes, checksum: f3d20ea70bfd08864a3c3eaae4b69cad (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-07-17 / Objective: To analyze the temporal evolution of DCIS in residents of Goiânia during the period 1994-2010. Methods: It used the database of the Population Based Cancer Registries of Goiania (RCBPGo), cases coded as carcinoma in situ of the breast in females, at (ONCOSIS) program in Goiânia, between 1994 and 2010. It was later made individual search of histopathological reports of DCIS. We sought to identify the temporal evolution of standardized and crude incidence of DCIS. The incidence rates, crude, as standard, set by the global population Doll, were calculated by age groups to 10 years from 30 years, and was estimated to MPMA using Poisson Regression to these age groups. They calculated the disease-free survival and overall survival at 60 and 120 months, using the Kaplan-Meier method. The data on DCIS deaths were obtained from the Mortality Data System (SIM), the medical record information and the electoral higher court (TSE). Results: In the initial database were recorded 376 cases of DCIS. In reviewing the reports, 114 cases were excluded because it is not dealt with DCIS. Of the 282 cases of DCIS in the period studied, there were four cases in 1994 and 21 in 2010. The crude rate of annual incidence of DCIS was 1.33/100,000 in 1994, and of 4.21/100,000 in 2010. The adjusted incidence for the world population Doll was 0.58/100,000 in 1994, and of 1.85/100,000 in 2010. The average annual percentual change (AAPC) of the crude incidence rate for the period was 11.93% per year (95 9-15% CI; P <0.01) and standardized incidence rate of 11.94% per year (95% CI 9-15; p <0.01). There were 17 cases of local recurrence, 16 invasive ductal carcinomas and only one case of in situ recurrence. Three cases evolved with distant metastases. The cumulative rate of local recurrence was 3,9% at 60 months and 10% to 120 months. Overall survival was 96,5% and 91,9% at 60 and 120 months, respectively. The cancer-specific survival was 99,5% at 60 months and 98,4% at 120 months. Abstract xvii Conclusions: The study showed that there are a large number of cases that need to be recoded by changing the initial bank. Thus, we suggest that the highest injury potential aggressiveness is described first, standardized reports and the training of collectors, so there are no unknown information to transcribe the DCIS for RCBP the chips. There was an increasting incidence of DCIS rate in Goiânia, possibly related to mammographic screening. Despite the small number of local recurrences when appeared they arose mostly with invasion. Still, it was confirmed in the studied group high overall survival rate after 10 years of treatment. / Objetivo: Analisar a evolução temporal do carcinoma ductal in situ em moradores de Goiânia durante o período de 1994 a 2010. Métodos: Trata-se de um estudo descritivo retrospectivo de série temporal dos casos de carcinoma ductal in situ, no sexo feminino, em Goiânia, registrados no banco de dados do Registro de Câncer de Base Populacional dessa cidade no período entre 1994 a 2010. Posteriormente, realizou-se busca individual dos laudos histopatológicos de carcinoma ductal in situ para identificar a evolução temporal do carcinoma ductal in situ. As taxas de incidências, tanto bruta, quanto padronizada, ajustada pela população padrão, foram calculadas por grupos etários a cada 10 anos, a partir de 30 anos, e calculou-se a mudança percentual da média anual utilizando-se a regressão de Poisson. Para a análise de sobrevida global foi realizada busca ativa das pacientes no Sistema de Informações em Mortalidade, nas informações do prontuário médico e no Tribunal Superior Eleitoral. Foram calculadas a sobrevida livre de doença e a sobrevida global em 60 e 120 meses, pelo método de Kaplan-Meier. Resultados: No banco de dados inicial foram registrados 376 casos de CDIS. Na revisão dos laudos, foram excluídos 114 casos, pois não faziam parte dos critérios de inclusão. Dos 262 casos em Goiânia no período estudado, houve quatro casos em 1994 e 21 em 2010. A taxa bruta de incidência anual de CDIS foi 1,33/100.000 em 1994, e de 4,21/100.000 em 2010. Já a incidência ajustada para a população padrão foi de 0,58/100.000 em 1994, e de 1,85/100.000 em 2010. A mudança percentual da média anual da taxa de incidência bruta para o período foi de 11,93% ao ano (95% IC 9-15; p<0,01) e da taxa de incidência padronizada de 11,94% ao ano (95% IC 9 - 15; p<0,01). Houve 1 7 casos de recidiva local, sendo 1 6 carcinomas ductal invasores e apenas um caso de recidiva in situ. Três casos evoluíram com metástases à distância. A taxa cumulativa de recidiva local foi de 3,9% aos 60 meses e de 10% aos 120 meses. A sobrevida global Resumo xv foi de 96,5% e de 91,9% aos 60 e 120 meses, respectivamente. A sobrevida câncer-específica foi de 99,5% aos 60 meses e de 98,4% aos 120 meses. Conclusões: o trabalho mostrou um grande número de casos que precisam ser recodificados, alterando o banco inicial. A sugestão é que os laudos histopatológicos descrevam primeiramente a lesão de mais alto potencial de agressividade. É necessária uma padronização dos laudos, e a partir daí, o treinamento dos coletadores, para que não haja informações desconhecidas ao transcrever o CDIS para as fichas do RCBPGo. Foi constatado o aumento da taxa de incidência do CDIS na cidade de Goiânia, possivelmente relacionado à melhora do rastreamento mamográfico. E apesar do pequeno número de recidivas locais, quando apareciam, surgiam na sua grande maioria com invasão. Ainda assim, confirmou-se no grupo estudado alta taxa de sobrevida global após 10 anos do tratamento.

Introdução: O câncer de mama é, em sua essência, uma doença genética. O acúmulo de alterações moleculares no genoma das células somáticas é a base para a progressão do câncer. Além de ter biologia natural mais favorável, os tumores com alta expressão de receptores de estrogênio têm terapia-alvo bem estabelecida. Apesar disso, as pacientes podem apresentar resistência medicamentosa, recidiva e óbito. Os microRNAs (miRNAs) são uma classe de pequenas moléculas não codificadoras de proteínas que regulam a expressão gênica durante a etapa de tradução. Esta regulação é feita pelo pareamento de bases com o mRNA-alvo (RNA mensageiro), resultando na supressão da tradução ou na clivagem do mRNA. Se os miRNAs têm como alvo genes supressores de tumor ou oncogenes, podem atuar como supressores tumorais ou oncogenes. OBJETIVO: avaliar a expressão de microRNAs, por PCR em tempo real, no carcinoma mamário ductal invasivo (CDI) com receptores hormonais positivos e HER-2 negativo (luminal A). MÉTODOS: Foram avaliados materiais em parafina de 33 pacientes com tumores luminal A, bem como tecido mamário histologicamente normal. Foram utilizados kit para extração de RNA de amostras fixadas e parafinadas - miRNeasy FFPE; kit para síntese de cDNA - miScript II RT; kit miScript SYBR Green PCR e miScript miRNA PCR Arrays para análise de 84 sequências de miRNA de câncer humano. Analisaram-se dados clínicos, como idade, paridade, amamentação, estado menopausal; variáveis histológicas, como tamanho do tumor, estado linfonodal, invasão linfática; características imunoistoquímicas, como expressão de Ki-67. Para a análise estatística utilizou-se o software miScript miRNA PCR Array Data Analysis, que emprega o método de quantificação relativa ??Ct. RESULTADOS: A análise comparativa dos 33 casos de CDI luminal A com os 15 casos de parênquima mamário normal revelou haver microRNAs hiperexpressos, sendo eles: miR-96-5p (fold-regulation = 9,245, p = 0,000192), miR-182-5p (fold-regulation = 6,4813, p = 0,00024), miR-21-5p (fold-regulation = 6,3129, p = 0,000001), miR- 210-3p (fold-regulation =4,3584, p =0,001002) e. miR-7-5p (fold-regulation = 4,0166, p = 0,036407). Apontou, ainda, microRNAs com hipoexpressão, a saber: miR-204-5p (Fold-regulation = -8,2104, p = 0,000000), miR-125b-5p (Fold-regulation = --6,332, p=0,000000), let-7c-5p (Fold-regulation: -4,5142, p=0,000000) e let-7e-5p (Fold-regulation = -4,059, p = 0,011625): CONCLUSÕES: CDI luminal A apresentou hiperexpressão de miR-96-5p, miR-182-5p, miR-21-5p, miR-210-3p e miR-7-5p. Apontou, ainda, hipoexpressão do miR-204-5p, miR-125b-5p, let-7c-5p e let-7e-5p, permitindo diferenciá-lo do tecido normal / INTRODUCTION: Breast cancer is a genetic disease and the accumulation of molecular alterations in the genome of somatic cells is the basis for cancer progression. Besides having a more favorable natural biology, tumors with high expression of estrogen receptor have a well established targeted therapy. Nevertheless, patients may present with resistance and eventually relapse and death. MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding protein molecules that regulate gene expression during the translation stage. This adjustment is made by base pairing with the mRNA (messenger RNA) target resulting in suppression of translation or cleavage of the mRNA. Depending on whether miRNAs target tumor suppressor genes or oncogenes, they can act as tumor suppressors or oncogenes. OBJECTIVE: evaluate the expression of microRNAs by RT-PCR in positive hormonal receptors, negative HER 2 (luminal A) invasive ductal carcinoma (IDC). METHODS: Paraffin embedded tumor material from 33 patients with luminal A IDC, and histologically normal breast tissue. Were used: Kit for RNA extraction from fixed and paraffin embedded samples - miRNeasy FFPE; cDNA synthesis kit - miScript II RT; miScript SYBR Green PCR Kit and miScript miRNA PCR Arrays for analysis of 84 miRNA sequences of human cancer. Clinical data such as age, parity, breastfeeding, menopausal status; histological variables such as tumor size, lymph node status, lymphatic invasion; immunohistochemical characteristics, such as expression of Ki-67, were evaluated. For statistical analysis the miScript miRNA PCR Array Data Analysis software, which uses the method of relative quantification ??Ct, was used. RESULTS: A comparative analysis of 33 cases of luminal A IDC with 15 cases of normal breast parenchyma defined microRNAs overexpressed, as follows: miR-96-5p (fold-regulation = 9,245, p = 0,000192), miR-182-5p (fold-regulation = 6,4813, p = 0,00024), miR-21-5p (fold-regulation = 6,3129, p = 0,000001), miR- 210-3p (fold-regulation =4,3584, p =0,001002) and miR-7-5p (fold-regulation = 4,0166, p = 0,036407). Furthermore, microRNAs with reduced expression, as follows:. miR-204-5p (Fold-regulation = -8,2104, p = 0,000000), miR-125b-5p (Fold-regulation = -6,332, p=0,000000), let-7c-5p (Fold-regulation: -4,5142, p=0,000000) and let-7e-5p (Fold-regulation = -4,059, p = 0,011625): CONCLUSION: Luminal A CDI breast cancer has shown overexpression of miR-96-5p, miR-182-5p, miR-21-5p, miR-210-3p and miR-7-5p. Also has shown,downregulation of miR-204-5p, miR-125b-5p, let-7c-5p e let-7e-5p, allowing differentiating it from normal tissue

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Estudo retrospectivo de 119 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal invasivo no estádio clínico III tratadas com quimioterapia neoadjuvante (FEC), mastectomia e adjuvância. Destas, 85 optaram por reconstrução mamária imediata (RMI) com retalho transverso músculo-cutâneo de reto-abdominal e 34, não. Com seguimento médio de 52,7 meses avaliou-se o tempo de hospitalização, a inter-relação com a adjuvância, recidiva local, o tempo livre de doença e o tempo total de sobrevida, concluindo-se que, apesar de aumentar o tempo de hospitalização, a RMI não interfere com os demais ítens, podendo ser indicada para pacientes portadoras de carcinoma mamário em estádio clínico avançado / A retrospective study with 119 patients diagnosed with invasive ductal adenocarcinoma of the breast treated with neoadjuvant chemotherapy (FEC), mastectomy and adjuvant therapy. Eight-five patients chose immediate breast reconstruction (IBR) with transverse rectus abdominis myocutaneous flap and, 34 did not do it. The mean follow-up was 52.7 months. Length of stay, adjuvant therapy interrelation, local recurrence, disease-free survival and overall survival were evaluated. It was concluded that despite a longer stay, IBR did not interfere with any of the other factors analyzed and may be indicated for patients with advanced breast disease

Estudo retrospectivo de 119 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal invasivo no estádio clínico III tratadas com quimioterapia neoadjuvante (FEC), mastectomia e adjuvância. Destas, 85 optaram por reconstrução mamária imediata (RMI) com retalho transverso músculo-cutâneo de reto-abdominal e 34, não. Com seguimento médio de 52,7 meses avaliou-se o tempo de hospitalização, a inter-relação com a adjuvância, recidiva local, o tempo livre de doença e o tempo total de sobrevida, concluindo-se que, apesar de aumentar o tempo de hospitalização, a RMI não interfere com os demais ítens, podendo ser indicada para pacientes portadoras de carcinoma mamário em estádio clínico avançado / A retrospective study with 119 patients diagnosed with invasive ductal adenocarcinoma of the breast treated with neoadjuvant chemotherapy (FEC), mastectomy and adjuvant therapy. Eight-five patients chose immediate breast reconstruction (IBR) with transverse rectus abdominis myocutaneous flap and, 34 did not do it. The mean follow-up was 52.7 months. Length of stay, adjuvant therapy interrelation, local recurrence, disease-free survival and overall survival were evaluated. It was concluded that despite a longer stay, IBR did not interfere with any of the other factors analyzed and may be indicated for patients with advanced breast disease

Carcinoma da mama com apresentação bilateral é uma doença pouco avaliada na literatura, com raros trabalhos científicos que comparam os aspectos moleculares de ambos os tumores. No presente estudo, analisamos os tumores de 45 pacientes portadoras de carcinoma ductal invasivo bilateral em relação às expressões de claudinas-4 e 7, de E-caderina e de -catenina por meio de imunoistoquímica em TMA. Além desses marcadores, analisamos o estado dos receptores de estrógeno e de progesterona, bem como diversas características histopatológicas (grau histológico, nuclear, mitose, infiltrado, desmoplasia e necrose). A amostra foi caracterizado por média de idade de 52,4 anos e os tumores foram divididos em mama primário (MP) e mama secundário (MS). Não houve diferenças entre os dois grupos (MP e MS) nos marcadores testados, sendo que a expressão foi coincidente nas seguintes proporções: claudina-4 (83,8%, p=0,61), claudina-7 (82,2%, p=0,29), E-caderina (81%, p=0,48), -catenina (89,7%, p=0,48), receptor de estrogeno (66%, p=0.75) e receptor de progesterona (55%, p=0.99). Em relação aos aspectos morfológicos, grau histológico (SBR) II, infiltrado inflamatório discreto, necrose, desmoplasia moderada e índice mitótico (<10fm/10cga) foram coincidentes em 57,8%, 60%, 55,6%, 63,6% e 55,6%, respectivamente. Os presentes resultados nos permitem inferir que os tumores de apresentação bilateral são, em sua maioria, similares do ponto de vista morfológico e da expressão dos marcadores testados / Forty-five patients with invasive ductal carcinoma were evaluated for the expression of claudin-4, claudin-7, E-cadherin, and -catenin through tissue microarray (TMA) and immunohistochemistry (IHC) analysis. Besides these markers, estrogen (ER) and progesterone receptor (PR) status was analyzed, in addition to histopathologic characteristics, i.e., histologic grade, nuclear, mitoses, infiltrate, desmoplasia, and necrosis. Tumors were divided into primary breast (PB) and secondary breast (SB). The expression of claudin-4 and -7 was coincident in PB and SB in 83.78% and 82.22% respectively. The expression of -catenin and E-cadherin in PB and SB was coincident in 89.74% and 80.95% respectively. Estrogen receptor status was (+) in both breasts in 66%, while progesterone receptor status (+) was in 55%. The histological grade using the Nottingham-modified Scarff-Bloom-Richardson grading system (MSBR) showed mild infiltrate, necrosis (+), moderate desmoplasia and mitotic index (<10) was coincident in 57.77%, 60.00%, 55.55%, 63.63% and 55.55% respectively. The degree of agreement showed claudin-4 (p=0.61), claudin-7 (p=0.29), E-cadherin (p=0.48), and -catenin (p=0.48). The expression of claudin-4 and -7, E-cadherin and -catenin present a strong agreement between tumors, showing that bilateral tumors are not different. Histopathologic characteristics showed a lesser agreement between tumors

INTRODUÇÃO: Estudos mostraram que, após a injeção de LDE na corrente sangüínea de mulheres portadoras de câncer de mama, ela encontra-se mais concentrada em tecido neoplásico que no tecido normal. Recentemente, estudos pré-clínicos comprovaram que a associação LDE-oleato de paclitaxel é estável, menos tóxica e com mais atividade terapêutica quando comparada ao uso de paclitaxel comercial em animais. O presente estudo teve como objetivo verificar a estabilidade dessa associação na circulação, a sua capacidade em se concentrar no tecido neoplásico e determinar os parâmetros farmacocinéticos em relação ao paclitaxel isolado. MÉTODOS: Para determinar os parâmetros farmacocinéticos foram administrados, por via intravenosa, [3H]-oleato de paclitaxel associado a [14C]- oleato de colesterol-LDE em três pacientes e [3H]-paclitaxel comercial em duas pacientes 24 horas antes do procedimento cirúrgico. Todas as pacientes eram portadoras de neoplasia maligna da mama. Amostras de sangue foram colhidas durante 24 horas. A radioatividade foi medida por cintilação líquida e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando um modelo multicompartimental. Fragmentos de tecido neoplásico e de tecido normal mamário foram coletados durante a cirurgia e submetidos à contagem radioativa. RESULTADOS: As taxas fracionais de remoção da LDE e do oleato de paclitaxel foram semelhantes (0,0296 ± 0,0264 e 0,0182 ± 0,0186, respectivamente, p = 0,5742). A captação tanto da LDE quanto do oleato de paclitaxel mostrou concentração 2,5 a 3 vezes maior no tecido tumoral do que no tecido mamário normal. O tempo de meia vida do oleato de paclitaxel foi maior do que o da formulação comercial (18,97 ± 7,7 horas e 7,34 ± 0,40 horas) e, a depuração plasmática, menor (1,51 ± 0,18 (L/h) e 7,95 ± 4,32 (L/h)). CONCLUSÃO: A maior parte do fármaco ficou retido na microemulsão até sua remoção da circulação e captação pelas células. O oleato de paclitaxel associado à LDE mostrou-se estável na circulação sangüínea e apresentou tempo de meia vida maior e a depuração plasmática menor do que a formulação comercial, além de se concentrar mais no tecido neoplásico da mama. Os resultados permitem sugerir que essa associação pode se constituir em uma estratégia útil no tratamento de mulheres portadoras de câncer da mama. / INTRODUCTION: Studies had shown that, after the injection of LDE in the circulation of women with breast cancer, it was more concentrate in neoplastic tissue that in the normal tissue. Recently, studies had proven that the LDE-paclitaxel oleate association is steady, less toxic and with more therapeutical activity when compared with the commercial paclitaxel in animals. The present study was designed to verify the stability of this association in the circulation, its capacity in concentrating in the neoplastic tissue and to determine the plasma kinetics of the association compared to that of paclitaxel isolated. METHODS: To determine the pharmacokinetic parameters, [3H]-paclitaxel oleate associated to LDE labeled with [14C]-cholesterol oleate was intravenously injected into three patients and [3H]-commercial paclitaxel into two patients 24 hours before the surgical procedure. All the patients had breast cancer. Blood samples were collected during 24 hours. Radioactivity was quantified in a scintillation solution and the pharmacokinetic parameters were calculated by compartmental analysis. Specimens of tumoral and normal breast were excised during the surgery and submitted to a radioactive counting. RESULTS: Fractional clearance rate of LDE and of the paclitaxel oleate were similar (0,0296 ± 0,0264 and 0,0182 ± 0,0186, respectively, p = 0,5742). The uptake of both [14C]-LDE and [3H]-paclitaxel oleate by breast malignant tissue was two and three fold greater than that of the normal breast tissue. The paclitaxel oleate plasma half-life (h) was greater than the commercial paclitaxel (T1/2 = 18,97 ± 7,7 and 7,34 ± 0,40) and the total plasma clearence (L/h) of paclitaxel oleate was lesser than the commercial (CL = 1,51 ± 0,18 and 7,95 ± 4,32). CONCLUSION: Most of the drug was restrained in the microemulsion until its removal from the circulation and captation by the cells. The paclitaxel oleate associated to LDE is stable in the bloodstream and has greater plasma half-life and lesser clearence than those for commercial paclitaxel. In addition, the association could be concentrated more in malignant breast tissue. The results allow to suggest that this association can consist in a useful strategy in the treatment of women with breast cancer.