Le processus de l’athérosclérose est associé à des changements vasculaires structuraux et mécaniques dont la rigidification carotidienne et aortique. Ce phénomème est bien connu et contraste avec l’augmentation paradoxale de la distensibilité cérébrovasculaire observée dans les artères cérébrales exposées aux facteurs de risque cardiovasculaire, tels que l’hypertension. L’impact de l’athérosclérose sur le remodelage, la compliance et la fonction des artères cérébrales est inconnu. En ciblant l’endothélium, l’athérosclérose induit une dysfonction endothéliale cérébrale sévère qui interfère avec le contrôle du débit sanguin cérébral et ultimement avec les fonctions cognitives. Dans les artères cérébrales, le remodelage de la paroi artérielle est toujours accompagné d’une perte des fonctions vasodilatatrices, ce qui suggère que ces deux évènements sont au cœur d’un cercle vicieux. Nos études visent à vérifier l’hypothèse selon laquelle le remodelage de la paroi est déterminé par la fonction endothéliale au niveau cérébrovasculaire alors qu’au niveau de la carotide, le stress mécanique du pouls sanguin régule les propriétés structurales et biomécaniques. Afin de vérifier cette hypothèse, dans une première étude, nous avons sélectionné trois interventions thérapeutiques aux mécanismes d’action différents qui modulent la fonction endothéliale indirectement en diminuant le stress mécanique exercé sur la paroi via une diminution de la fréquence cardiaque. Suite à un traitement chronique de trois mois chez la souris athérosclérotique, LDLr-/-; hApoB-100+/+, l’efficacité de l’ivabradine, du métoprolol et de l’exercice physique volontaire dans la prévention de l’augmentation de la compliance cérébrovasculaire s’est avérée proportionnelle à l’étendue des bénéfices sur la fonction endothéliale. La rigidification carotidienne n’a été prévenue que par les interventions qui réduisent vraiment la fréquence cardiaque, c’est-à-dire l’ivabradine et le métoprolol. Dans une deuxième étude, nous avons confirmé nos résultats en utilisant un traitement antioxydant dans le but de cibler plus directement l’endothélium. La catéchine ne réduit pas la fréquence cardiaque, mais elle est reconnue pour protéger l’endothélium cérébral en neutralisant le stress oxydant. Ainsi, la carotide est restée rigide alors que le remodelage cérébral a été prévenu. Une technique d’imagerie novatrice, la tomographie par cohérence optique, nous a permis de valider nos observations in vivo et de proposer que la catéchine prévient l’hypoperfusion du cerveau en protégeant la fonction endothéliale et l’intégrité de la paroi vasculaire cérébrale. Finalement, les deux études identifient la métalloprotéinase de type 9 comme un joueur potentiellement impliqué dans l’augmentation de la compliance cérébrovasculaire. Nos études démontrent que les changements structuraux et biomécaniques affectant la paroi des artères cérébrales sont indubitablement dépendants de l’endothélium alors que dans la carotide, le stress mécanique est le paramètre le plus déterminant. Somme toute, en protégeant indirectement l’endothélium cérébral on empêche les processus de remodelage, telle que l’activation de la métalloprotéinase de type 9. De nombreuses études ont suggéré l’implication des dysfonctions cérébrovasculaires dans la maladie d’Alzheimer. En effet, les affections vasculaires qui compromettent chroniquement le débit sanguin cérébral, telles la dysfonction endothéliale et la réduction de la lumière artérielle, vont entraîner un déficit métabolique des neurones à l’origine de la neurodégénérescence. Les traitements préventifs cardioprotecteurs, tels que l’ivabradine, l’exercice physique et la catéchine améliorent la fonction endothéliale, la structure et la biomécanique des artères cérébrales, et pourraient donc prévenir l’hypoperfusion chronique du cerveau et le déclin cognitif dans l’athérosclérose. / Large artery stiffness and endothelial dysfunction are markers of atherosclerosis. Stiffening of the carotid arteries contrast with the paradoxical increase in distensibility of cerebral arteries that was reported in the presence of risk factors for cardiovascular diseases, such as hypertension. However, our knowledge concerning the influence of atherosclerosis on cerebrovascular compliance and structure remains incomplete. By targeting the endothelium, atherosclerosis induces a severe cerebral endothelial dysfunction affecting chronically the cerebral blood flow and potentially leading to cognitive dysfunctions. Few studies have shown that the paradoxical increase in cerebrovascular distensibility is consistently reported in animal model of risk factors for cardiovascular diseases exhibiting a cerebral endothelial dysfunction. That being said, we hypothesized that the compliance and structure of cerebral arteries is essentially controlled by the endothelium. To validate our hypothesis, in a first study, we selected three distinct therapeutic approaches that modulated the cerebral endothelial function and the mechanical stress imposed to the vascular wall by lowering heart rate in a mouse model of atherosclerosis, LDLr-/-; hApoB-100+/+ during three months. Ivabradine, metroprolol and voluntary physical training protected, with different efficiencies, the cerebral flow-mediated dilation and this was reflected by a prevention, or not, of the increase in compliance. A 13.5 % heart rate reduction with ivabradine and metoprolol limited carotid artery stiffening. Voluntary physical training did not induce an overall reduction of heart rate explaining the lack of effect on carotid mechanics and suggesting that carotids compliance is more influenced by the mechanical stress imposed to the vascular wall by the cardiac cycle. In a second study, we confirmed our previous findings using a diatery approach that targeted more directly the endothelium, the polyphenol antioxidant catechin. Catechin was previously proven, by us and others, to reverse endothelial dysfunction, reduce inflammation and neutralize reactive oxygen species in diverse vascular beds from animal models of atherosclerosis. Accordingly, we found that catechin prevents adverse cerebral wall remodeling but, again, without a significant heart rate reduction, carotids remained stiff. We also integrated a new live imaging technology allowing us to confirm our findings in vivo and to demonstrate that endothelial, structural and mechanical protection by catechin can result in an improvement of basal cerebral blood flow. Finally, both studies identified metalloproteinase -9 as a potential player in the process leading the weakening of the cerebral artery walls. Taken together, our studies highlight that structural and biomechanical alterations are genuinely triggered by endothelial dysfunction. In carotids, mechanicals stress seems to be the main factor controlling remodeling. In essence, indirect protection of the endothelium impedes in cerebral vessels the remodeling processes, such as the activation of metalloproteinase -9. Numerous studies have revealed that vascular, especially cerebral endothelial dysfunction is implicated in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. When brain perfusion is compromised, the suboptimal energy delivery causes neuronal death. Deleterious cerebrovascular outcomes that promote the impairment of vasodilation and the encroachment of the lumen will limit cerebral blood flow in a chronic manner. Chronic treatment with ivabradine, voluntary physical training and catechin preserved the endothelial function, the structure and the mechanics of cerebral arteries, which guarantees a closer management of cerebral blow flow in atherosclerotic mice and a reduce propensity to develop cognitive deficiency. / Thèse réalisée en cotutelle avec Dre Christine Des Rosiers

Blood oxygen level-dependent (BOLD) magnetic resonance (MR) imaging enables non-invasive spatial mapping of changes in cerebral blood flow (CBF). By applying a vasodilatory stimulus (such as inhaled CO2) during BOLD MR imaging, one can measure cerebral vasodilatory capacity. "Cerebrovascular reactivity" (CVR) is defined as the change in CBF per unit of vasodilatory stimulus. Vasodilatory capacity is clinically important as vasodilatation is a mechanism by which the brain maintains constant CBF despite reductions in cerebral perfusion pressure.ii Patients with arterial narrowing commonly demonstrate a paradoxical response: vasodilatory stimulus-induced reduction of BOLD MR signal. BOLD MR depends on CBF but on other factors too. Does a reduction of BOLD MR signal indicate a decrease in flow? Does BOLD MR CVR correlate with CVR measured using arterial spin labeling (ASL) MR? I studied thirty-eight patients with stenosis of brain-supplying arteries and found that the BOLD CVR and ASL CVR results correlate strongly (R=0.83, P<0.0001 for cerebral hemispheric gray matter). The second study aimed to determine whether preoperative CVR predicts the hemodynamic effect of extracranial-intracranial bypass surgery. Whereas prior studies relied on right-left interhemispheric CVR asymmetry indices, this study used “absolute” CVR from each hemisphere. I studied twenty-five patients with intracranial arterial stenosis. I found that the group with normal pre-operative CVR showed no change in CVR following bypass surgery (0.22% ± 0.05% to 0.22% ± 0.01% (mean ± SD)(P=0.881)), the group with reduced pre-operative CVR demonstrated an improvement (0.08% ± 0.05% to 0.21 ± 0.08% (mean ± SD)(P<0.001)), and the group with paradoxical pre-operative CVR demonstrated the greatest improvement (-0.04% ± 0.03% to 0.27% ± 0.03% (P=0.028)). ii Patients with arterial narrowing commonly demonstrate a paradoxical response: vasodilatory stimulus-induced reduction of BOLD MR signal. BOLD MR depends on CBF but on other factors too. Does a reduction of BOLD MR signal indicate a decrease in flow? Does BOLD MR CVR correlate with CVR measured using arterial spin labeling (ASL) MR? I studied thirty-eight patients with stenosis of brain-supplying arteries and found that the BOLD CVR and ASL CVR results correlate strongly (R=0.83, P<0.0001 for cerebral hemispheric gray matter). The second study aimed to determine whether preoperative CVR predicts the hemodynamic effect of extracranial-intracranial bypass surgery. Whereas prior studies relied on right-left interhemispheric CVR asymmetry indices, this study used “absolute” CVR from each hemisphere. I studied twenty-five patients with intracranial arterial stenosis. I found that the group with normal pre-operative CVR showed no change in CVR following bypass surgery (0.22% ± 0.05% to 0.22% ± 0.01% (mean ± SD)(P=0.881)), the group with reduced pre-operative CVR demonstrated an improvement (0.08% ± 0.05% to 0.21 ± 0.08% (mean ± SD)(P<0.001)), and the group with paradoxical pre-operative CVR demonstrated the greatest improvement (-0.04% ± 0.03% to 0.27% ± 0.03% (P=0.028)). The third study arose from an unexpected observation: paradoxical reactivity in the white matter of young healthy subjects. I evaluated healthy subjects using BOLD CVR and ASL CVR, transformed all CVR maps into a common brain space, and generated composite maps of CVR. Composite maps confirmed regions of significant paradoxical iii reactivity in the white matter. These regions may represent the physiological correlate of previously anatomically defined border-zones (watershed zones). The regions match the locations where elderly patients develop white matter rarefaction, so-called leukoaraiosis.

Blood oxygen level-dependent (BOLD) magnetic resonance (MR) imaging enables non-invasive spatial mapping of changes in cerebral blood flow (CBF). By applying a vasodilatory stimulus (such as inhaled CO2) during BOLD MR imaging, one can measure cerebral vasodilatory capacity. "Cerebrovascular reactivity" (CVR) is defined as the change in CBF per unit of vasodilatory stimulus. Vasodilatory capacity is clinically important as vasodilatation is a mechanism by which the brain maintains constant CBF despite reductions in cerebral perfusion pressure.ii Patients with arterial narrowing commonly demonstrate a paradoxical response: vasodilatory stimulus-induced reduction of BOLD MR signal. BOLD MR depends on CBF but on other factors too. Does a reduction of BOLD MR signal indicate a decrease in flow? Does BOLD MR CVR correlate with CVR measured using arterial spin labeling (ASL) MR? I studied thirty-eight patients with stenosis of brain-supplying arteries and found that the BOLD CVR and ASL CVR results correlate strongly (R=0.83, P<0.0001 for cerebral hemispheric gray matter). The second study aimed to determine whether preoperative CVR predicts the hemodynamic effect of extracranial-intracranial bypass surgery. Whereas prior studies relied on right-left interhemispheric CVR asymmetry indices, this study used “absolute” CVR from each hemisphere. I studied twenty-five patients with intracranial arterial stenosis. I found that the group with normal pre-operative CVR showed no change in CVR following bypass surgery (0.22% ± 0.05% to 0.22% ± 0.01% (mean ± SD)(P=0.881)), the group with reduced pre-operative CVR demonstrated an improvement (0.08% ± 0.05% to 0.21 ± 0.08% (mean ± SD)(P<0.001)), and the group with paradoxical pre-operative CVR demonstrated the greatest improvement (-0.04% ± 0.03% to 0.27% ± 0.03% (P=0.028)). ii Patients with arterial narrowing commonly demonstrate a paradoxical response: vasodilatory stimulus-induced reduction of BOLD MR signal. BOLD MR depends on CBF but on other factors too. Does a reduction of BOLD MR signal indicate a decrease in flow? Does BOLD MR CVR correlate with CVR measured using arterial spin labeling (ASL) MR? I studied thirty-eight patients with stenosis of brain-supplying arteries and found that the BOLD CVR and ASL CVR results correlate strongly (R=0.83, P<0.0001 for cerebral hemispheric gray matter). The second study aimed to determine whether preoperative CVR predicts the hemodynamic effect of extracranial-intracranial bypass surgery. Whereas prior studies relied on right-left interhemispheric CVR asymmetry indices, this study used “absolute” CVR from each hemisphere. I studied twenty-five patients with intracranial arterial stenosis. I found that the group with normal pre-operative CVR showed no change in CVR following bypass surgery (0.22% ± 0.05% to 0.22% ± 0.01% (mean ± SD)(P=0.881)), the group with reduced pre-operative CVR demonstrated an improvement (0.08% ± 0.05% to 0.21 ± 0.08% (mean ± SD)(P<0.001)), and the group with paradoxical pre-operative CVR demonstrated the greatest improvement (-0.04% ± 0.03% to 0.27% ± 0.03% (P=0.028)). The third study arose from an unexpected observation: paradoxical reactivity in the white matter of young healthy subjects. I evaluated healthy subjects using BOLD CVR and ASL CVR, transformed all CVR maps into a common brain space, and generated composite maps of CVR. Composite maps confirmed regions of significant paradoxical iii reactivity in the white matter. These regions may represent the physiological correlate of previously anatomically defined border-zones (watershed zones). The regions match the locations where elderly patients develop white matter rarefaction, so-called leukoaraiosis.

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive. / Functional MRI (fMRI) studies using the BOLD signal are done under the general assumption that the BOLD signal can be used as a direct index of neuronal activation. Studies of cognitive aging often compare BOLD signal amplitude and extent directly between younger and older groups, with the additional assumption that the relationship between neuronal activity and the hemodynamic response is unchanged across the lifespan. However, BOLD signal arises from an ambiguous mixture of changes in oxidative metabolism, blood flow and blood volume. Furthermore, previous studies have shown that several BOLD signal components may be changed during aging. More physiologically-specific information on blood flow and oxidative metabolism would allow a better understanding of these signal changes and of the physiological and cognitive changes seen with aging. The work presented here demonstrates techniques to estimate oxidative metabolism at rest and during performance of a task. These techniques are extensions of previous calibrated fMRI methods and the first method presented is based on a generalization of previous models to take into account both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content. The improved robustness and accuracy of this method, when used with a combined hypercapnia and hyperoxia breathing manipulation, is demonstrated in visual cortex and grey matter. The second technique presented builds on the generalization of the model and uses a combination of breathing manipulations including hypercapnia, hyperoxia and both simultaneously, to obtain experimentally-determined values of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the second part of this thesis, age-related vascular and metabolic changes are explored in a group of younger and older adults using a calibrated fMRI framework with a hypercapnia breathing manipulation and a modified Stroop task. Changes in baseline blood flow, vascular reactivity to the CO2 challenge and calibration parameter M were identified in the older participants. Potential biases in BOLD signal measurements in older adults arising from these physiological changes are discussed. Finally, the relationship between these cerebral changes and performance on the modified Stroop task, central vascular health and cardiovascular fitness are explored. The results of this thesis support the hypothesis that greater cardiovascular fitness is associated with improvements in central vascular function, contributing in turn to improved brain vascular health and cognition.

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L'encéphalopathie associée au sepsis (EAS) est définie comme un dysfonctionnement cérébral diffus induit par une réponse systémique à une infection. Chez les patients septiques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a indiqué à la fois des anomalies de la substance grise (SG) et blanche (SB) associées à des troubles cognitifs graves, y compris le delirium. Pour améliorer notre compréhension des changements hémodynamiques, métaboliques et structuraux associés au sepsis, différentes séquences d'IRM ont été réalisées chez des rats ayant subi une injection ip de solution saline ou de lipopolysaccharide bactérien (LPS) 2,5h plus tôt ou une ligature et ponction caecale 24h plus tôt. Après ip LPS, l'IRM de contraste de phase a été réalisée pour étudier le flux des artères cérébrales antérieures et moyennes et le marquage des spins artériels (ASL) pour étudier la perfusion des structures cérébrales de la SB et SG. Des séquences d'imagerie par diffusion pondérée (DWI) ont été utilisées pour évaluer les changements structurels. Après la chirurgie CLP, ASL a été utilisé pour étudier les changements de la microcirculation. L'imagerie pondérée en T2, l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et les statistiques spatiales basées sur les faisceaux (TBSS) ont été réalisées pour caractériser les événements structurels dans différentes structures cérébrales. Après imagerie, les animaux ont été sacrifiés et leur cerveau a été traité pour l'histologie afin de détecter l'enzyme synthétisant les prostaglandines vasoactives cyclooxygénase-2 (COX-2) et le canal hydrique astrocytaire aquaporin-4 (AQP4) dont l'expression peut être régulée à la hausse, évaluer la présence d'immunoglobulines périvasculaires (Ig) indiquant une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et étudier la morphologie des glies puisque la microglie et l’astroglie changent de morphologie lors des conditions inflammatoires. L'IRM n'a indiqué aucun changement hémodynamique dans la substance grise après l'administration de ip LPS, alors qu'une perfusion cérébrale accrue a été montrée au niveau du corps calleux comme indiqué par l'ASL. DTI a indiqué une augmentation de la diffusion des molécules d’eau parallèlement aux fibres du corps calleux. Ces changements étaient accompagnés d'une dégradation de BHE dans la SB ainsi que la substance grise corticale et striatale adjacente tel est indiqué par la présence périvasculaire d'IgG, sans aucun changement majeur de COX-2 vasculaire ou de morphologie des glies du coprs calleux. Le dysfonctionnement du SNC induit par le sepsis a résulté en une augmentation du contraste pondéré en T2 dans le cortex, le striatum et la base du cerveau, une diminution de la perfusion sanguine dans le cortex et une augmentation de la diffusion hydrique du corps calleux et du striatum ventral. Ces changements ont été associés dans la SB à des modifications de la morphologie des glies et dans la substance grise à une expression constitutive de COX-2 et AQP4 plus faible dans le cortex cérébral. La comparaison entre CLP ayant subit ou non une IRM sous anesthésie à l'isoflurane a montré une réponse inflammatoire réduite tel est indiqué par l'expression de COX- 2, une activation réduite des glies ainsi qu’une lésion réduite de la BHE dans le CLP subissant une IRM sous anesthésie. Collectivement, nos résultats suggèrent que des changements hémodynamiques peuvent survenir en l'absence de flux altéré dans les artères irriguant le cerveau antérieur. Ensuite, l'altération de la structure de la SB est une étape précoce de la pathogenèse de l’EAS qui peut résulter soit de la dégradation de la BHE, soit de l'activation des glies. Cette étude sous-tend l'effet délétère d'une seule exposition à l'anesthésie à l'isoflurane qui peut être atténuée par une seconde exposition chez les rats ayant subi une laparotomie ainsi que les effets de l'inflammation systémique induite par le CLP sur les glies pouvant être atténués par imagerie sous anesthésie à l'isoflurane. / Sepsis-associated encephalopathy (SAE) refers to central nervous system dysfunction during the systemic inflammatory response to infection. In septic patients with encephalopathy MRI has indicated both gray and white matter abnormalities that were associated with worse cognitive outcome including delirium. To improve our understanding of sepsis-associated hemodynamic, metabolic, and structural changes, different MRI sequences were performed in rats that either underwent an i.p injection of saline or bacterial lipopolysaccharide (LPS) 2.5h earlier or cecal ligation and puncture (CLP) 24h earlier. After ip LPS, phase contrast MRI was performed to study anterior and middle cerebral arteries flow and Arterial Spin Labeling (ASL) to study perfusion of white and grey matter brain structures. Diffusion Weighted Imaging (DWI) sequences was used to assess structural changes. After CLP surgery, ASL was used to study microcirculation changes. T2-Weighted Imaging, Diffusion Tensor Imaging (DTI) and tract-based spatial statistics (TBSS) were performed to characterize structural events in different brain structures. After imaging, animals were sacrificed and their brains processed for histology to detect the vasoactive prostaglandin-synthesizing enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) and the astrocytic aquaporin-4 water channel (AQP4) the expression of which can be upregulated during inflammation, to assess the presence of perivascular immunoglobulins (Ig) indicating blood-brain barrier (BBB) leakage and to study glia cell morphology as both microglia and astrocytes are known to change their morphology in inflammatory conditions. Magnetic resonance rat brain imaging indicated no hemodynamic changes in the grey matter after ip LPS administration while an increased CBF was shown in corpus callosum white matter as indicated by ASL. DTI indicated increased water diffusion parallel to fibers of the corpus callosum white matter. These changes were accompanied by BBB breakdown in the white matter and adjacent cortical and striatal grey matter as indicated by the perivascular presence of IgG, but no major changes in vascular COX-2 or white matter glia cell morphology. CLP induced sepsis-associated CNS dysfunction resulted in higher T2-weighted contrast intensities in the cortex, striatum and base of the brain, decreased blood perfusion distribution to the cortex and increased water diffusion in the corpus callosum and ventral striatum compared to sham surgery. These changes were associated in the white matter with modifications in glia cells morphology and in the grey matter with lower expression of constitutive COX-2 expression and AQP4 in the cerebral cortex. The comparison between CLP that underwent or not MRI under isoflurane anesthesia indicated reduced inflammatory response as indicated by COX-2 expression, reduced glia activation and reduced BBB damage in CLP that underwent MRI under isoflurane anesthesia. Collectively, our results suggest that hemodynamic changes may occur in the absence of altered flow in forebrain irrigating arteries. Then, altered white matter structure is an early step in SAE pathogenesis that may result either from BBB breakdown or glial cells activation. This study underlies the deleterious effects of a single exposure to isoflurane anesthesia that may be mitigated by a second exposure in sham-operated rats and the effects of CLP-induced systemic inflammation on glial cells that can be attenuated by imaging under isoflurane anesthesia.

Selon l’organisation mondiale de la santé, dans les pays en développement, la proportion de personnes obèses a presque triplé depuis 1980 et presque doublé dans les pays à revenu élevé. Parmi ces statistiques, en France, 16,8% des hommes et 17,4% des femmes sont obèses. Les taux mondiaux d'obésité devraient monter au cours de la prochaine décennie pour atteindre un cinquième des adultes en 2025. L'obésité est due à de multiples facteurs, dont la consommation excessive d’aliments riches en gras et en sucres, ainsi que des facteurs génétiques, psychosociaux et environnementaux. L'incidence de maladies telles que le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires est supérieure chez les personnes obèses. L’obésité a également un impact néfaste sur le fonctionnement du cerveau, ce qui entraîne davantage d’accidents vasculaires cérébraux et des maladies neurodégénératives chez les personnes obèses. Une activité cérébrale normale impose des besoins énergétiques dynamiques qui sont satisfaits par le flux sanguin cérébral (Cerebral Blood Flow, CBF). La perfusion adéquate des tissus cérébraux au bon moment et au bon endroit parmi les quelques 160 milliards de cellules qui composent le cerveau adulte humain est vital. Malgré des données obtenues sur des tranches de cerveau concernant les problèmes de barrière hémato-encéphalique chez les personnes obèses, le devenir du CBF au cours de l'obésité n'a pas encore été étudié. Une des raisons à cela est la difficulté à enregistrer le CBF in vivo et de le suivre dans le temps, pendant une activation cérébrale et sur une large échelle avec une résolution spatio-temporelle appropriée. Afin d'évaluer l'influence de l'obésité sur le CBF, au repos et pendant la stimulation sensorielle, nous avons développé une technique optique appelée l'imagerie de contraste laser par exposition multiple (MESI). La technique repose sur le calcul du contraste de speckle, qui est lié à la vitesse des diffuseurs (globules rouges). Il permet une imagerie superficielle à large champ des variations relatives de flux sanguin dans le cortex de la souris. Nous avons caractérisé les performances du système en utilisant des fantômes microfluidiques. L’acquisition du contraste pour différentes durées d’exposition permet de discriminer les diffuseurs statiques et dynamiques (en mouvement) et donc d’obtenir une image quantitative des variations du CBF. Nous avons étudié l'activation cérébrale en utilisant la stimulation olfactive par des flux d'odeurs contrôlés présentés à la souris anesthésiée. Le bulbe olfactif est une structure sensorielle essentielle des mammifères pour le codage des odeurs et il est bien adapté à l'imagerie optique car l’activité neuronale et vasculaire est détectée dans les régions superficielles de cette structure. Nous avons observé une diminution significative du CBF évoqué par stimulation odorante chez les souris obèses (sous régime hyperlipidique) par rapport aux souris témoins (sous régime standard). Chez les souris contrôles, les variations de CBF sont élevées dans les vaisseaux sanguins de grand diamètre et diminuent dans les vaisseaux sanguins de petit calibre. Cette variation dépendant du diamètre est perdue chez les souris obèses qui présentent même un CBF significativement réduit au repos, au cours d'une activité vasculaire spontanée. De plus, afin de mieux comprendre la morphologie du système vasculaire, nous avons commencé l’étude par iDISCO de la densité et la distribution des vaisseaux dans l’ensemble du cerveau in vitro chez des souris obèses comparées aux contrôles. En conclusion, les résultats obtenus sur le CBF chez les souris obèses par la mise au point d’une technique d’imagerie optique à large champ MESI, indiquent que l'obésité impacte le fonctionnement vasculaire en dérégulant le débit sanguin cérébral. / Obesity is a global health threat. Since 1980 the proportion of obese or overweight individuals tripled in developing countries and doubled in high-income countries. In France 16.8% of men and 17.4% of women are obese. In the actual tendency persists, one-fifth of adults worldwide will be obese by 2025. Obesity is characterized by exaggerated weight gain and accumulation of fat tissue and is due to multiple factors including excessive consumption of high fat-sweet food and genetic, psychosocial and environmental factors. It is linked to an increase in the incidence of diseases such as cancer, diabetes and cardiovascular disease. Obesity has also a detrimental impact on brain function leading to higher rate of stroke and neurodegenerative diseases. Normal brain activity imposes dynamic energy requirements. Energy needs are fulfilled by Cerebral Blood Flow (CBF) to perfuse the brain tissue at the right time and the right place among the hundred of billons of cells that compose the human adult brain. Although dysfunction of the blood brain barrier was observed in brain slices, the fate of CBF during obesity in vivo is unknown. One reason for this is the difficulty to record CBF over time in vivo and to follow the time course of activation of large populations of cells with an appropriate spatiotemporal resolution. In order to evaluate the influence of obesity on CBF, at rest and during sensory stimulation, we have developed an optical technique termed multi-exposure speckle contrast imaging (MESI). In the last years, MESI has been validated for imaging relative changes in CBF at the surface of the rodent brain in vivo, the standard mammalian model for brain studies. The technique relies on the calculation of the spatial speckle contrast, which is related to the velocity of scatterers (red blood cells), and allows wide-field imaging of CBF at the mesoscopic level. We have characterized the performances of the system using microfluidic phantoms. We further demonstrated the ability of our MESI system to discriminate the moving and static diffusers contribution and therefore to provide accurate estimate of CBF changes in vivo. The olfactory bulb is a major hub for the processing of olfactory information in the brain of all mammals. It is well suited for optical imaging of brain activation since neuronal and vascular activities are detected very superficial at the surface of this structure. Using MESI, we have studied brain activation in control and obese mice. We have performed olfactory activation by delivering controlled odorants fluxes to anesthetized mice. We observed a significant decrease in odor-evoked CBF with a loss of diameter-dependent regulation of CBF in obese mice (high fat diet) compared to control lean mice (standard diet). We showed that CBF regulation was lost in obese mice even at rest without any stimulation. Furthermore, to gain insights into the morphology of the vascular network, we started the study of the vessels density and distribution in the entire brain using an in vitro iDISCO approach in obese mice compared to control mice. Overall, these findings indicate that obesity can adversely affect CBF at rest and in response to neuronal activation in vivo.

L'apnée obstructive du sommeil (AOS) est un problème de santé important, affectant jusqu’à 38% de la population générale et augmentant en prévalence avec l’âge. L'AOS mène à une hypoxémie intermittente, une fragmentation du sommeil et des changements de flot sanguin qui peuvent provoquer des dommages vasculaires et neuronaux. Récemment, des anomalies de flot sanguin cérébral (FSC) mesurées à l’éveil ont été observées chez les adultes présentant de l’AOS sévère. On ne sait toutefois pas si ces anomalies s’accentuent avec le temps et si le traitement de l'AOS (généralement la pression positive continue - PPC) peut diminuer ces anomalies chez les personnes âgées. Ainsi, ce projet de maîtrise vise à déterminer si le traitement par PPC d’une durée de 18 mois chez les personnes apnéiques de plus de 55 ans normalise le FSC mesuré en tomographie d'émission monophotonique. De plus, ce projet vise à investiguer les effets à moyen-terme de l'AOS non traitée relativement à un groupe contrôle. Nous avons émis l’hypothèse que les sujets avec de l'AOS traitée par PPC auront des augmentations de FSC dans des régions précédemment hypoperfusées alors que les individus avec l'AOS non traitée auront des diminutions de FSC à travers le temps dans des régions sensibles à l’AOS. Nous avons évalué 12 participants contrôles et 23 participants nouvellement diagnostiqués avec de l’AOS. Ces-derniers ont été référés à une clinique d’AOS et 13 d’entre eux ont suivi un traitement par PPC. Pour l’analyse de l’imagerie par émission monophotonique, nous avons utilisé une méthode basée sur le voxel ainsi qu’une méthode d’extraction pour mesurer les changements à travers le temps dans chacun des groupes. Nous avons observé une augmentation du FSC chez le groupe traité au niveau du gyrus temporal inférieur gauche. De plus, nous avons observé des diminutions de FSC chez le groupe non traité au niveau de l’hippocampe gauche, du gyrus parahippocampal droit et du pôle temporal supérieur gauche. Aucun changement n’a été observé chez le groupe contrôle. Les diminutions de FSC observées dans le groupe non traité pourraient être causées par les conséquences de l’AOS, notamment par une combinaison de diminution du calibre vasculaire et une perte cellulaire. En éliminant ces mécanismes pathologiques, le traitement par PPC permettrait une revascularisation et une prolifération cellulaire. Puisque les régions cérébrales affectées par l’AOS dans ce projet sont associées au déclin cognitif, d’autres études sont nécessaires pour clarifier le lien entre l’AOS, son traitement et la démence. / Obstructive sleep apnea (OSA) is an important health problem, affecting up to 38% of the general population and increasing in prevalence with age. OSA causes blood flow changes leading to vascular and neuronal damage. Indeed, decreases in regional cerebral blood flow (rCBF) have been observed in OSA. The treatment of OSA is continuous positive airway pressure (CPAP). CPAP treatment has been associated with increases in rCBF. However, studies evaluating rCBF in OSA were predominantly composed of middle-aged people. Therefore, we don’t know if these results could be generalized to the aging population. Thus, this master's project aims to determine whether an 18-month CPAP treatment for apneic individuals older than 55 years normalizes the rCBF measured in single-photon emission computed tomography. In addition, this project aims to investigate the longitudinal effects of untreated OSA relative to a control group. We hypothesized that treated subjects will have rCBF increases in previously hypoperfused regions while individuals with untreated OSA will have decreased rCBF over time in OSA-sensible regions. We evaluated 12 control participants and 23 newly diagnosed participants with OSA. The latter were referred to an OSA clinic and 13 of them followed a CPAP treatment. For the analysis of single photon emission imaging, we used a voxel-based method and an extraction method to measure changes over time in each of the groups. We observed an increased rCBF in the treated group in the left inferior temporal gyrus. In addition, we observed decreased rCBF in the untreated group in the left hippocampus, the right parahippocampal gyrus, and left superior temporal pole. No change was observed in the control group. The decreased rCBF seen in the untreated group could be caused by the consequences of OSA, including a combination of decreased blood vessels caliber and cell loss. By eliminating these pathological mechanisms, CPAP treatment would allow revascularization and cell proliferation. Since brain regions affected by OSA in this project are associated with cognitive decline, further studies are needed to clarify the link between OSA, its treatment, and dementia.

Die zerebrale Perfusion ist eine wichtige physiologische Größe, die den Blutfluss in grauer bzw. weißer Hirnsubstanz beschreibt. Zur Perfusionsmessung in der klinischen Anwendung hat sich pseudo-kontinuierliches Arterielles Spin-Labeling (pCASL) als nichtinvasive Methode in der Magnetresonanzbildgebung etabliert. Das Anliegen der vorliegenden Arbeit ist es, pCASL zu charakterisieren und die Ursache für dessen Empfindlichkeit gegenüber intrinsischen Magnetfeldgradienten zu untersuchen. Anhand von Simulationen mit der Bloch-Gleichung konnten optimale Messparameter abgeleitet werden, um das Verfahren in dieser Hinsicht robuster zu machen. Die damit unabhängig von intrinsischen Magnetfeldgradienten bei 3\,T vorhergesagte hohe Labeling-Effizienz von 90\,\% wurde in vivo mittels eines eigens dafür entwickelten Messverfahrens experimentell validiert. / Cerebral perfusion is an important physiological parameter that describes the blood flow in brain tissue. To measure perfusion in a clinical setting, pseudo-continuous arterial spin labeling (pCASL) has been established as noninvasive method in magnetic resonance imaging. The purpose of this work is to characterize pCASL and to investigate its susceptibility to intrinsic magnetic field gradients. By simulations based on the Bloch equation, optimal parameter settings could be derived with particular focus on robustness against their impairing influence. As a result, a high labeling efficiency of 90\% was predicted independently of magnetic field gradients at 3\,T. This finding could finally be validated in vivo by a dedicated experimental approach.

Background: The current goal of treatment after acute ischemic stroke is the increase of cerebral blood flow (CBF) in ischemic brain tissue. Intra-aortic balloon pump (IABP) counterpulsation in the setting of cardiogenic shock is able to reduce left ventricular afterload and increase coronary blood flow. The effects of an IABP on CBF have not been sufficiently examined. We hypothesize that the use of an IABP especially enhances cerebral blood flow in patients with pre-existing heart failure. Methods: In this pilot study, 36 subjects were examined to investigate the effect of an IABP on middle cerebral artery (MCA) transcranial Doppler (TCD) flow velocity change and relative CBF augmentation by determining velocity time integral changes (ΔVTI) in a constant caliber of the MCA compared to a baseline measurement without an IABP. Subjects were divided into two groups according to their left ventricular ejection fraction (LVEF): Group 1 LVEF >30% and Group 2 LVEF ≤30%. Results: Both groups showed an increase in CBF using an IABP. Patients with a LVEF ≤30% showed a significantly higher increase of ΔVTI in the MCA under IABP augmentation compared to patients with a LVEF >30% (20.9% ± 3.9% Group 2 vs.10.5% ± 2.2% Group 1, p<0,05). The mean arterial pressure (MAP) increased only marginally in both groups under IABP augmentation. Conclusions: IABP improves cerebral blood flow, particularly in patients with pre-existing heart failure and highly impaired LVEF. Hence, an IABP might be a treatment option to improve cerebral perfusion in selected patients with cerebral misperfusion and simultaneously existing severe heart failure.