Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-04-28Bitstream added on 2014-06-13T21:05:59Z : No. of bitstreams: 1 alves_rt_dr_arafcf.pdf: 451225 bytes, checksum: 5c66643bb27a768c6a425806c3aabdb0 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A atividade de 92 extratos etanólicos de espécies de Annonaceae, Apiaceae, Cucurbitaceae, Lauraceae, Moraceae, Nyctaginaceae, e Verbenaceae foi avaliada sobre formas epimastigotas das cepas Y e Bolívia de Trypanosoma cruzi, nas concentrações de 500, 350, 250 e 100 µg/ml. Quinze extratos de Lippia salviaefolia, L. sidoides, L. laciocalycina, L. lupulina, L. balansae, L. velutina e suas frações hexânicas, de acetato de etila, n-butanólicas e aquosas foram avaliados sobre formas epimastigotas do clone B5 da cepa CL Brener de T. cruzi, nas concentrações de 32, 8, 2 e 0,5 µg/ml. Adicionalmente, as amostras mais promissoras de Lippia sp foram avaliadas, in vitro, sobre as formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi e, in vivo, em camundongos BALB/c. A citotoxicidade foi avaliada em fibroblastos da linhagem LLCMK2 e o benzonidazol foi utilizado como controle positivo. Todos os 92 extratos etanólicos, testados sobre as formas epimastigotas da cepa Y de T. cruzi, foram inativos. Os melhores resultados entre as 92 amostras avaliadas foram obtidos com o extrato etanólico de Ocotea paranapiacabensis, por apresentar atividade tripanocida sobre as formas epimastigotas da cepa Bolívia e toxicidade moderada, e com o extrato de Aegiphilla lhotzkyana, que demonstrou atividade tripanocida moderada sobre a cepa Bolívia e moderada citotoxicidade. Dentre os extratos etanólicos de Lippia sp avaliados, o de folhas de L. velutina apresentou a maior atividade tripanocida sobre as formas epimastigotas e toxicidade moderada, mas foi inativo contra as formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi. Os melhores resultados foram obtidos da sua fração de acetato de etila que apresentou atividade, sobre formas epimastigotas, 42 vezes maior do que o benzonidazol, com Índice de Seletividade (IS) de 371,0, além de atividade moderada sobre as formas tripomastigotas. Esta amostra foi inativa contra... / Trypanocidal activity of 92 ethanol extracts of species of Annonaceae, Apiaceae, Cucurbitaceae, Lauraceae, Moraceae, Nyctaginaceae, and Verbenaceae was evaluated using the epimastigote forms of the Y and Bolivia strains of Trypanosoma cruzi at a concentration of 500, 350, 250, and 100 µg/ml. Fifteen extracts of Lippia salviaefolia, L. sidoides, L. laciocalycina, L. lupulina, L. balansae, L. velutina, their liquid-liquid extraction fractions of hexane, ethyl acetate, n-butanol and water were evaluated using the epimastigote forms of B5 clone of CL Brener strain of T. cruzi at a concentration of 32, 8, 2, 0.5 µg/ml. Additionally, samples of the most promising of Lippia sp were evaluated, in vitro, using trypomastigote and amastigote forms of T. cruzi and, in vivo, in BALB/c. The cytotoxic activity was evaluated on fibroblasts of lineage LLCMK2 and benznidazole was used as positive control. All the 92 ethanol extracts tested against epimastigote forms of the Y strain of T. cruzi are inactive. The best results among the 92 samples evaluated were obtained with ethanol extracts of Ocotea paranapiacabensis, for showing trypanocidal activity against epimastigote forms of the Bolivia strain and being moderately toxic, and the extracts of Aegiphilla lhotzkyana, which showed moderate trypanocidal activity against the Bolivia strain and moderate toxicity. Among the 15 ethanol extracts of Lippia sp assayed, the one from of leaves of L. velutina showed the highest trypanocidal activity on epimastigote forms and moderate toxicity, but was inactive against trypomastigote and amastigote forms of T. cruzi. Best results were obtained for its ethyl acetate fraction, which showed activity in epimastigote forms, 42 times more than benznidazole, with Selectivity Index (SI) of 371.0 and moderate activity on trypomastigote forms. This sample was inactive against the amastigote forms of the parasite... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Chung Man Chin / Coorientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Carlota de Oliveira Rangel Yagui / Banca: Gustavo Henrique Goulart Trossini / Banca: Adelia Amelia de Almeida / Banca: João Aristeu da Rosa / Resumo: Há mais de um século de sua descrição, a doença de Chagas continua sendo um dos maiores problemas de saúde pública. Resultante da infecção pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, a doença é endêmica nos 21 países da América Latina e estima-se que 10 milhões de pessoas estejam infectadas e aproximadamente 100 milhões estão sob o risco de contaminação. Apenas dois fármacos são disponíveis para tratamento da doença, nifurtimox e benznidazol. Ambos são ativos somente na fase aguda da doença, além de causarem efeitos colaterais graves. No Brasil apenas o benznidazol é comercializado. Neste sentido, a desenvolvimento de fármacos tripanossomicidas é de extrema importância. Estudos mostraram que derivados nitrofurânicos inibem a tripanotiona redutase, considerada enzima chave do metabolismo antioxidativo do T. cruzi. Pesquisas com o hidroximetilnitrofural (NFOH) tem demonstrado maior atividade in vitro e in vivo contra T. cruzi com menor toxicidade quando comparado ao fármaco matriz, nitrofural. Um amplo espectro de atividades biológicas tem sido relatada para compostos furoxânicos (N-óxido-1,2,5-oxadiazol) e benzofuroxânicos (N-óxido-benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazol), sendo assim, foi obtida uma série de derivados isósteros de nitrofural, substituindo o anel nitrofurano pelos respectivos furoxanos e benzofuroxanos. Os compostos obtidos foram avaliados quanto à atividade tripanossomicida in vitro em formas epimastigotas e amastigotas de T. cruzi, capacidade de doação de óxido nítrico e mutagenicidade in vivo. Foram sintetizados, identificados e caracterizados oito compostos. Os derivados benzofuroxânicos (compostos 20 e 21) foram os mais ativos contra as formas epimastigotas de T. cruzi, entretanto no ensaio contra as formas amastigotas, sete apresentaram... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: For more than a century of his description, Chagas disease remains a major public health problems. Resulting from infection flagellate protozoan Trypanosoma cruzi, is endemic in 21 Latin American countries and it is estimated that 10 million people are infected and about 100 million are at risk of contamination. Only two drugs are available for treating the disease, nifurtimox and benznidazole. Both are active only during the acute phase of the disease, and cause serious side effects. In Brazil only benznidazole is marketed. In this sense, the development of drugs trypanosomicide is extremely important. Studies demonstrated that nitrofurans derivatives inhibit the trypanothione reductase, the key enzyme in the metabolism considered antioxidant T. cruzi. Research with hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) has shown greater activity in vitro and in vivo against T. cruzi with less toxicity when compared to the drug matrix, nitrofurazone (NF). A wide spectrum of biological activities have been reported for compounds furoxans (1,2,5-oxadiazol-2-N-oxide) and benzofuroxans (benzo[1,2-c]-1,2,5-oxadiazol-1-N-oxide) and thus was obtained a series of derivatives of Nitrofural isosteres, nitrofuran ring by replacing the respective furoxans and benzofuroxans. The compounds were evaluated for in vitro trypanocidal activity in epimastigotes and amastigotes of T. cruzi, ability to donate nitric oxide and mutagenicity in vivo. Were synthesized, characterized and identified eight compounds. Benzofuroxans derivatives (compounds 20 and 21) were the most active against epimastigotes of T. cruzi, however the assay against amastigotes, seven showed IC50 higher than or equal to a drug used as reference (benznidazole) and less mutagenic potential when compared with the results obtained for the drugs nitrofurazone... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Elza Kimura / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / Abstract: The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%. / Mestre

Orientador: Sueli Aparecida Calvi / Resumo: A Doença de Chagas (DC), cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruzi), tornou-se nos últimos anos um grave problema de saúde pública, mesmo em países não-endêmicos. Um importante desafio para os pesquisadores da doença de Chagas é estabelecer os eventos que levam alguns pacientes a desenvolver a doença crônica assintomática, ou forma indeterminada, enquanto outros evoluem para uma doença severa, com lesões em tecidos cardíacos ou gastrointestinais. Alguns estudos têm sugerido que a ausência de sintomas clínicos em indivíduos com a forma crônica indeterminada está associada a um controle eficaz da resposta imune efetora contra o parasita, que evita uma resposta inflamatória excessiva, o que resultaria em lesão tecidual. Não existem estudos com o objetivo de confirmar este mecanismo em pacientes com a forma digestiva da DC, especialmente em relação ao controle modulador de mecanismos efetores envolvendo células Th17, por células Treg. No presente estudo, nós avaliamos em pacientes com a forma digestiva da DC e em pacientes com a forma indeterminada ou assintomática a taxa de ativação Th17/Treg, através da avaliação da freqüência de células Th17 e Treg por citometria de fluxo; da expressão do mRNA para Rorγt e Foxp3, fatores de transcrição envolvidos na diferenciação dessas células, respectivamente; bem como os níveis de IL-17a e IL-10 em sobrenadantes de cultura de células mononucleares de sangue periférico (PBMC's). Foi demonstrado no presente estudo, q... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Chagas disease (CD) whose etiological agent is the protozoan Trypanosoma cruzi (T. cruzi) in recent years became a serious problem of public health even in nonendemic countries. One important challenge for the researchers of Chagas disease is to establish the events that lead some patients to develop asymptomatic or indeterminate chronic disease, while others undergo severe disease with lesions in cardiac or gastrointestinal tissues. Some studies have suggested that absence of clinical symptoms in individuals with the indeterminate chronic form is associated to a fine control of effector immune responses against the parasite that avoid a perpetuated inflammatory process which results in tissue injury. There are no studies aiming to confirm this mechanism in patients with digestive form of the disease, particularly in relation to the modulatory control by Treg cells of effector mechanisms involving Th17. Here, we studied in patients with the digestive form of CD and in those with the indeterminate or asymptomatic form of the disease, the ratio Th17/Treg activation by evaluating the frequency of Th17 and Tregs cells by flow cytometry, mRNA expression for Rorγt and Foxp3, the transcription factors involved in the differentiation of these cells respectively as well as the levels of IL-17a and IL-10 in peripheral blood mononuclear cells culture supernatants. We showed that in patients with digestive form of the disease there is an imbalance in the ratio Th17/Treg cells activation ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

INTRODUÇÃO: A doença de Chagas (DCh) representa um grave problema de saúde pública na maioria dos países da América Latina. Sintomatologia frequente, a dor torácica ou precordial em pacientes com DCh pode assemelhar-se àquela observada na doença arterial coronária (DAC), constituindo-se, dessa forma, em desafio diagnóstico para os clínicos. A frequência da DAC em pacientes com DCh continua indefinida na literatura, permanecendo a hipótese de que pacientes com DCh possam apresentar menor proporção de DAC. A angiografia coronária por tomografia computadorizada (ATC), em aparelho de múltiplas colunas de detectores, é um método não invasivo de alta acurácia que permite o diagnóstico precoce de placas ateromatosas, obstrutivas ou não, e que poderia detectar a frequência de DAC neste grupo de pacientes. OBJETIVO: Investigar a presença de aterosclerose coronária em pacientes com DCh, comparando com um grupo controle de indivíduos assintomáticos e sem doença coronária conhecida, utilizando a angiografia coronária por tomografia computadorizada. MÉTODOS: Foram estudados 43 pacientes portadores da DCh, sendo 16 (37,2%) homens. O grupo controle foi composto por 66 indivíduos não portadores da DCh, sendo 28 (42,4%) homens. Os grupos foram pareados pelo escore de risco de Framingham, respeitando-se a mesma faixa de risco (baixo, intermediário e alto), além do pareamento por sexo e faixa etária. Os exames foram realizados em tomografia computadorizada de 320 colunas de detectores e o diagnóstico de DAC foi definido pela presença de placa aterosclerótica, mesmo sem causar obstrução luminal. DAC obstrutiva significativa foi considerada pela presença de ao menos uma placa causando redução maior do que 50% do diâmetro da luz arterial. RESULTADOS: Foram observadas diferenças significativas nos parâmetros relacionados à DAC, sendo sua frequência significativamente menor nos pacientes portadores da DCh. A presença de DAC foi observada em 9 indivíduos (20,9%) portadores da DCh e em 32 indivíduos do grupo controle (48,5%), com p=0,004. A magnitude da estenose coronária foi significativamente menor nos pacientes com DCh que nos controles na análise por paciente, por território e por segmentos coronários (p<0,001, p=0,012 e p=0,045, respectivamente). CONCLUSÕES: Os pacientes portadores da DCh apresentam baixa frequência de DAC definida pela tomografia computadorizada de artérias coronárias. A frequência de DAC, obstrutiva ou não, em pacientes com DCh foi significativamente menor que a observada no grupo controle de pacientes sem DAC prévia conhecida / INTRODUCTION: Chagas disease (CD) is a serious public health problem in most of Latin American countries. Precordial or chest pain in patients with CD is a frequent symptom and can be similar to that observed in coronary artery disease (CAD), what represents a diagnostic challenge to the physicians. The frequency of CAD in patients with CD continues undefined in the literature, remaining the hypothesis that patients with CD could present a lower proportion of CAD. Computed tomography angiography (CTA) is a high accuracy and non-invasive method that allows an early diagnostic of atherosclerotic plaque, obstructive or not, and that could detect the frequency of CAD in this group of patients. OBJECTIVE: Investigate coronary atherosclerosis by CTA in patients with CD, comparing with an asymptomatic control group without known CAD. METHODS: 43 patients with CD were studied and 16 (37.2%) were men. The control group was composed by 66 non-carriers of CD and 28 (42.4%) were men. The groups were matched for Framingham risk score (low, medium and high) as well as sex and age. The exams were performed in 320-multidetector rows CT and the CAD diagnostic was defined as the presence of atherosclerotic plaques, even without luminal obstruction. Significant obstructive CAD was considered if at least one plaque was present causing more than 50% of reduction in the arterial lumen diameter. RESULTS: Significant differences were observed in parameters related to CAD, showing lower frequency of CAD in patients with CD. The presence of CAD was observed in 9 patients (20.9%) with CD and in 32 patients (48.5%) from the control group, with p=0.004. The magnitude of coronary stenosis was significantly lower in patients with CD than in controls, in a per patient, per territory and per segment coronary analyses (p<0.001, p=0.012 e p=0.045, respectively). CONCLUSIONS: Patients with CD have a low frequency of CAD defined by coronary CTA. The CAD frequency, obstructive or not, in patients with CD was significantly lower than the observed in the control group without known CAD

A doenÃa de Chagas à um dos principais problemas mÃdico-sociais do Brasil. A morte sÃbita à um dos fenÃmenos clÃnicos caracterÃsticos da doenÃa de Chagas desde suas descriÃÃes iniciais. Mais de 50% da mortalidade nos pacientes com doenÃa de Chagas sÃo atribuÃveis à morte sÃbita cardÃaca. O cardiodesfibrilador implantÃvel (CDI) tornou-se a principal estratÃgia terapÃutica para prevenÃÃo de morte sÃbita. Contudo, a eficÃcia e a seguranÃa de se tratar o paciente chagÃsico com o CDI foi avaliada em poucos estudos observacionais. O objetivo do presente trabalho foi avaliar as caracterÃsticas clÃnicas, epidemiolÃgicas e a evoluÃÃo de pacientes com cardiopatia chagÃsica crÃnica e desfibrilador cardÃaco implantÃvel no Estado do CearÃ. Delineamento, populaÃÃo e mÃtodos: estudo retrospectivo, descritivo e analÃtico. A populaÃÃo consistiu de pacientes chagÃsicos com CDI por profilaxia primÃria ou secundÃria de morte sÃbita, atendidos em Ãnico hospital universitÃrio de referÃncia. Para anÃlise comparativa, foram incluÃdos pacientes com cardiopatia isquÃmica e CDI por profilaxia primÃria ou secundÃria de morte sÃbita. Os desfechos analisados foram: terapia apropriada (choque apropriado e terapia antitaquicardia), choque apropriada, mortalidade geral e sobrevida livre de eventos (choque apropriado, terapia apropriada ou Ãbito). Resultados: foram avaliados 146 pacientes, sendo 63 (42,5%) chagÃsicos com a mediana do tempo de seguimento de 27 meses (Q1=9,0 e Q3=47) e 83 (57,5%) isquÃmicos com a mediana do tempo de seguimento de 35 meses (Q1=22 e Q3=59). A taxa de mortalidade anual, a incidÃncia de morte sÃbita, a incidÃncia de tempestade arrÃtmica e a incidÃncia de choque inapropriados foram semelhantes nos dois grupos. Os pacientes isquÃmicos eram em mÃdia 10 anos mais velhos que os chagÃsicos (p<0,001). Observou-se terapia apropriada deflagrada pelo CDI em 27 (42,9%) pacientes chagÃsicos e 14 (16,9%) isquÃmicos (p=0,001). Choque apropriado foi observado em 23 (36,5%) pacientes chagÃsicos e 14 (16,9%) isquÃmicos. A cardiopatia chagÃsica aumentou em 2,07 vezes (IC 95%: 1,02-4,17) o risco de o paciente receber terapia apropriada. A classe funcional (I a IV), a fraÃÃo de ejeÃÃo (normal ou disfunÃÃo leve à severa) e o tipo de prevenÃÃo nÃo foram preditores de choque ou terapia apropriada nos pacientes com cardiopatia chagÃsica. NÃo houve diferenÃa significativa no tempo de sobrevida entre os pacientes chagÃsicos e os isquÃmicos. A sobrevida livre de eventos (choque, terapia apropriada e Ãbito) foi similar nos dois grupos (chagÃsicos e isquÃmicos). NÃo houve nenhuma morte sÃbita durante o seguimento dos pacientes chagÃsicos. A baixa escolaridade (HR=4,6 IC 95%;1,6-13,3) e a fraÃÃo de ejeÃÃo do ventrÃculo esquerdo menor que 30% (HR=6,3 IC 95%: 1,2-31,7) estiveram associadas de forma significante com o desfecho de Ãbito. ConclusÃes: a maior frequÃncia de pacientes chagÃsicos com registro de terapia apropriada e choque apropriado à consistente com a presenÃa de um substrato arritmogÃnico mais grave nessa patologia. Apesar dessa maior frequÃncia, nÃo houve nenhuma morte sÃbita no seguimento, o que sugere a efetividade do CDI nos pacientes chagÃsicos. A ausÃncia de diferenÃa na taxa de terapia apropriada ou choque apropriado entre os chagÃsicos com e sem disfunÃÃo ventricular sugere que a FEVE nÃo deveria ser usada como critÃrio preponderante e decisivo de indicaÃÃo do cardiodesfibrilador nesses pacientes. / Chagas disease is one of the major social-medical problems of Brazil. Sudden death is one of the clinical phenomena characteristic of the Chagas disease since their initial descriptions. More than 50% of mortality in patients with Chagas disease are attributable to sudden cardiac death. The Implantable Cardioverter-defibrillator (ICD) has become the main therapeutic strategy for prevention of sudden death. However, the efficacy and safety of treating Chagas patients with CDI was assessed in a few observational studies. The aim of this paper was to evaluate the clinical, epidemiological and outcome of patients with chronic Chagas heart disease and implantable cardioverter-defibrillator in the state of CearÃ. This was retrospective, descriptive and analytical study. The population consisted of chagasic patients with ICD for primary or secondary prevention of sudden death, enrolled at a sole university hospital. For comparative analysis, we included patients with ischemic cardiomyopathy and ICD for primary or secondary prevention of sudden death. The outcomes analyzed were: appropriate therapy (shock therapy and appropriate antitachycardia), appropriate shock, mortality and event-free survival (appropriate shock, appropriate therapy or death). Results: 146 patients were evaluated, 63 (42.5%) chagasic patients with median follow-up time of 27 months (Q1 = 9.0 and Q3 = 47) and 83 (57.5%) with a median of ischemic follow-up time of 35 months (Q1 = Q3 = 22 and 59). The annual mortality rate, the incidence of sudden death, the incidence of arrhythmic storm and the incidence of inappropriate shock were similar in both groups. The ischemic patients were on average 10 years older than the Chagas patients (p <0.001). Observed appropriate therapy triggered by CDI in 27 (42.9%) chagasic patients and 14 (16.9%) ischemic (p = 0.001). Appropriate shock was observed in 23 (36.5%) chagasic patients and 14 (16.9%) ischemic. Chagas heart disease increased by 2.07 times (95% CI: 1.02 to 4.17) the risk of the patient receiving appropriate therapy. The functional class (I to IV), ejection fraction (normal or mild dysfunction to severe) and type of prevention were not predictors of shock or appropriate therapy in patients with Chagas heart disease. There was no significant difference in survival time between patients with Chagas disease and the ischemic ones. The event-free survival (shock, appropriate therapy and death) was similar in both groups (Chagas disease and ischemic). There was no sudden death during follow-up of patients with Chagas disease. The low educational level (HR = 4.6 95% CI 1.6 to 13.3) and the ejection fraction of the left ventricle less than 30% (HR = 6.3 95% CI 1.2 to 31.7) were associated significantly with the outcome of death. Conclusions: The higher frequency of appropriate shock therapy in chronic Chagas disease is consistent with the presence of an arrhythmogenic substrate. Despite this higher frequency, there was no sudden death following, which suggests the effectiveness of ICD in patients with Chagas disease. The lack of difference in the rate of appropriate therapy or appropriate shock among chagasic patients with and without ventricular dysfunction suggests that LVEF should not be used as a preponderant and decisive criterion of the defibrillator indication in these patients.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-04-25T12:54:42Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Andrade, Fabricio Havy Dantas de.pdf: 3417909 bytes, checksum: eef7f131646ef614d1e9a858a3bef036 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-25T12:54:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Andrade, Fabricio Havy Dantas de.pdf: 3417909 bytes, checksum: eef7f131646ef614d1e9a858a3bef036 (MD5) Previous issue date: 2016-02-16 / FACEPE / CAPES / O 3-(2,6-diflúor-benzil)-5-(5-bromo-1H-indol-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-238) é um análogo indólico-tiazolidínico, apresenta potencial atividade esquistossomicida e tripanossomicida. Poucos relatos na literatura mostram a eficácia de uma substância contra a esquistossomose e a doença de chagas. Estas doenças são consideradas doenças debilitantes e afeta milhões de pessoas no mundo. Assim, o objetivo deste trabalho foi realizar a caracterização físico-química do LPSF/GQ-238 visando conhecer suas propriedades químicas e físicas para desenvolvimento de uma nova alternativa de tratamento para as doenças supracitadas. O estudo abrangeu a caracterização físico-química, estabilidade térmica e compatibilidade fármaco-excipiente por técnicas espectroscópicas (IV, RMN), termoanalíticas (DSC, DSC-fotovisual, TG e Pyr-CG/EM), validação do método analítico, bem como DRX e MEV. Os resultados obtidos da avaliação físicoquímica do LPSF/GQ-238 frente a diferentes técnicas permitiram caracterizá-lo do ponto de vista físico, químico e morfológico. O protótipo apresentou-se com 99,5% de pureza, funde a 272,48 ± 0,28 °C e entalpia de 78,31 ± 4,31 J.g-1 com pico endotérmico de fusão característico de uma forma cristalina que foi corroborado pela DRX, com habito cristalino do tipo agulha por MEV, apresenta baixa solubilidade aquosa e cinética de decomposição de ordem zero. O estudo de compatibilidade evidenciou possíveis incompatibilidades químicas e/ou físicas entre o LPSF/GQ-238 e os excipientes estudados. Concluí-se que a caracterização da NEQ obteve resultados sólidos sobre o comportamento físico e químicos de um protótipo antiparasitário para tratar a esquistossomose e a doença de chagas. / The 3-(2,6-difluoro-benzyl)-5-(5-bromo-1H-indol-3-ylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (LPSF/GQ-238) is an indole-thiazolidine analogue with schistosomicidal and trypanocidal potential activity. Few reports in the literature show the effectiveness of a substance against schistosomiasis and Chagas disease simultaneously. These are considered debilitating diseases affecting millions of people worldwide. The objective of this study was to perform the physicochemical characterization of LPSF/QA-238 aiming to know their chemical and physical properties for the development of a new alternative treatment for the above diseases. The study covered the physicochemical characterization, thermal stability, and drug-excipient compatibility by spectroscopic techniques (IR, NMR), thermoanalytical (DSC, DSC-fotovisual, TG and Pyr-GC/MS), validation of analytical method, as also, XRD and SEM .The results of physicochemical evaluation of LPSF/QA-238 compared to different techniques allowed characterize it physical, chemical and morphologically. The prototype presented 99.5% purity, melting at 272.48 ± 0.28 °C and enthalpy of 78.31 ± 4.31 Jg1 , endothermic peak of melting characteristic of a crystalline form which was confirmed by XRD, with crystalline habit needle type observed in the SEM, has low aqueous solubility and kinetics of order decomposition zero.The compatibility study highlighted possible chemical and / or physical incompatibilities between LPSF / QA238 and the excipients studied.It is concluded that the new chemical entity characterization obtained actual results about the physical and chemical behavior of a prototype antiparasitic to treat schistosomiasis and Chagas disease.

Orientador: Maria Elena Guariento / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T21:48:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dias_ErnestaLopesFerreira_M.pdf: 1639266 bytes, checksum: 79434bc8f19266b866da54aabd43ba66 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Sabe-se que, em nosso país, a doença de Chagas constitui-se, ainda hoje,em importante problema na esfera da Saúde Pública além de estar associada a um estigma que pode provocar mudanças significativas na vida de seus portadores. Eles enfrentam dificuldades, como perda da saúde, morte de familiares (geralmente também portadores da mesma doença), exclusão do mercado de trabalho e problemas financeiros, que podem comprometer a qualidade de vida dessas pessoas. Envelhecer na condição de portador dessa enfermidade infecciosa crônica acarreta outras perdas físicas e cognitivas, que se somam às anteriores e podem, em princípio, levar à pior percepção da qualidade de vida por parte dos idosos. No presente estudo foram avaliados 202 adultos e idosos portadores da doença de Chagas no Ambulatório do grupo de Estudos em Doença de Chagas do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (GEDoCh). Eram do sexo feminino 109 pacientes (53,9%) e 93 (46,01%) do sexo masculino. Entre eles, 68,81% tinham idade entre 25 a 59 anos e 31,19% tinham idade igual ou maior que 60 anos. Verificou-se evidente predomínio da cardiopatia (66,83%) sobre a forma indeterminada (21,78%) e digestiva (11,39%), achado que é associado à maior concentração de pacientes nas formas clínicas mais graves nesse ambulatório. qualidade de vida desses pacientes foi avaliada através da Escala WHOQOL-bref (2001), verificando-se que o domínio pior avaliado foi o do meio ambiente e o melhor avaliado foi o das relações sociais. A pior percepção de qualidade de vida no domínio físico relacionou-se à maior número de doenças crônicas associadas e classificação nas formas clínicas: cardíaca e digestiva. Nos domínios: psicológico e das relações sociais relacionou-se às formas clínicas: cardíaca e digestiva, e no domínio do meio ambiente ao gênero feminino. A forma digestiva teve a pior pontuação nos domínios físicos, psicológico e das relações sociais. Não se observou diferença significativa quanto às variáveis estudadas para nenhum dos domínios da escala WHOQOL-bref, em relação às duas faixas etárias consideradas (adultos e idosos). / Abstract: It is known that in our country, Chagas disease constitutes even now a major problem in the area of Public Health, in addition to being associated with a stigma that can cause significant changes in their patients' life. They face difficulties such as loss of health, death of family members (usually also carrying the same disease), exclusion of the labor market and financial problems can compromise the quality of their lives. Aging in the condition of Chagas' disease carrier brings other losses related to physical and cognitive areas, which can lead to an worse perception of quality of life. The present study evaluated 202 adult and elderly patients with Chagas' disease at the Ambulatory of the Study Group of Chagas' Disease from the Clinic Hospital of the State University of Campinas (Brazil). There were 109 female patients (53.9%) and 93 (46.01%) were male. Among them, 68.81% were aged between 25 and 59 years old and 31.19% were aged over 60 years old. The evident predominance of heart disease (66.83%) over the indefinite form (21.78%) and gastrointestinal form (11.39%) was associated with a greater concentration of patients in the most severe clinical forms in this Clinic. The quality of life of these patients was assessed by the WHOQOL-bref (2001), verifying that the environmental area was that with the worst assessment, and the best rated was the social area. The worst perception of quality of life in the physical domain was related to the higher number of chronic diseases and classification in cardiac and digestive forms. In the following areas: psychological and social it was related to the classification in the cardiac and digestive forms, and, finally, in the environmental domain it was related to the female gender. The digestive form presented the worst score in the physical, psychological and social domain.There was no significant difference of all the variables for any of the WHOQOL-bref domains considering the two age groups of chagasic patients (adult and elderly). / Mestrado / Gerontologia / Mestre em Gerontologia

Orientador: Fernanda Ramos Gadelha / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-11T13:57:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MoralesNeto_Raphael_M.pdf: 499454 bytes, checksum: de4a1750fcb9184b1cfcef4f5e0cc3ee (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas, exibe um notável grau de heterogeneidade estrutural e funcional, o qual pode modular sua patogenicidade, sobrevivência e adaptação. Em eucariotos superiores, mecanismos de fosforilação e desfosforilação são fundamentais para a regulação de uma ampla variedade de eventos celulares. Por essa razão, um melhor entendimento da atividade de fosfatases em T. cruzi pode ser útil para a identificação de potenciais alvos para o desenvolvimento de terapias mais específicas. Neste trabalho, analisou-se o perfil das fosfatases, em homogenatos de duas cepas de T. cruzi, Tulahuen 2 e Y. A atividade de fosfatases foi determinada espectrofotometricamente utilizando-se o p-nitrofenilfosfato (p-NPP) como substrato. Na cepa Tulahuen 2, que apresenta maior resistência ao estresse oxidativo gerado pelo peróxido de hidrogênio (H2O2), foi observada uma atividade de fosfatase sete vezes maior quando comparada a cepa Y. Em relação ao pH ótimo a Tulahuen 2 mostrou uma expressiva atividade em pH 4,0, a qual foi aumentada na presença de Mg2+ exógeno em uma ampla faixa de pH (5,0 - 8,0). A cepa Y, embora em menores níveis, exibiu o mesmo perfil sem a adição de Mg2+, apresentando na presença desse íon um pico de atividade em pH 7,0. A adição de Ca2+ ao meio reacional afetou significativamente a cepa Tulahuen 2 em pH 8,0 e inibiu a atividade das fosfatases na cepa Y nos pHs 7,0 e 8,0. Inibidores clássicos de fosfatase ácida, bem como inibidores de proteína tirosina fosfatase e fosfatase alcalina, mostraram padrões distintos de inibição em ambas as cepas, reforçando a heterogeneidade entre os isolados de T. cruzi / Abstract: Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas'disease, displays a remarkably high degree of both, structural and functional intraspecific heterogeneity, which could modulate its pathogenicity, survival and adaptability. In higher eukaryotes, phosphorylation and dephosphorylation are fundamental pathways that regulate a wide variety of cellular events. Therefore, a better understanding of phosphatases activities in T. cruzi could be useful to identify potential targets for the development of a more specific therapy. In this work, we analysed the phosphatase activity profile in T. cruzi homogenates of two strains (Tulahuen 2 and Y). The phosphatase activities was determined spectrophometricaly using p-nitrophenylphosphate (p-NPP) as substrate. In the strain more resistant to the oxidative stress generated by H2O2, Tulahuen 2, it was observed a seven-fold higher phosphatase activity when compared to the other strain. In relation to optimum pH and substrate specificity, Tulahuen 2 had an expressive acid phosphatase activity (optimum pH at 4.0), which was even higher in the presence of Mg2+ and had a broad range (pH 5-8). Y strain, although at lower levels, showed the same activity profile in the presence or absence of Mg2+. The presence of calcium showed significant effect on the Tulahuen 2 strain only at pH 8.0 and had an inhibitory effect on phosphatase activity in the Y strain at pHs 7-8. Classical inhibitors of acid phosphatases, as well as inhibitors of phosphotyrosine phosphatase, showed distinct patterns of effects in phosphatases from both strains / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

A identificação de compostos bioativos que atuem em proteínas é imprescindível no conceito atual da Química Medicinal. Quase todos os processos biossintéticos dos organismos vivos são regulados por enzimas. Dentro deste contexto a enzima glicossomal Gliceraldeído-3-Fosfato desidrogenase (GAPDH) do Tripanosoma cruzi (agente etiológico causador da Doença de Chagas) tem-se mostrado um alvo promissor para o planejamento de inibidores contra o parasito. A Calorimetria de Titulação Isotérmica (ITC) é uma ferramenta robusta na identificação e otimização de compostos bioativos. Através da ITC podem-se determinar parâmetros cinéticos da atividade enzimática (kcat, KM e Ki) e parâmetros termodinâmicos de interação (DH, DG e DS) entre o alvo biomacromolecular e o composto bioativo. Neste trabalho desenvolveu-se um protocolo de ensaio cinético para a enzima GAPDH através da ITC, visando à identificação de novos compostos tripanossomicidas. A atividade da enzima foi avaliada na presença de diferentes concentrações (0 a 10 % v/v) de dois solventes orgânicos padrões (dimetilsulfóxido e metanol). Esses solventes são utilizados em bioensaios e também para aumentar a solubilidade de substâncias em água. A concentração de 5 % v/v de ambos solventes orgânicos foi determinada como aquela em que a GAPDH manteve-se estável. Houve um aumento significativo da atividade enzimática em relação aos experimentos sem uso de co-solventes. Através do ensaio padronizado foram testados os seguintes compostos frente à GAPDH: ácido 4-butilfenil-amino-metileno-fosfônico, mangiferina, quercetina-3-O- B-L-arabinopiranosídeo, caempferol-3-O-alfa-D-(6-O-p-coumaroyl) glucosídeo e marcianina. As constantes de inibição (Ki) dessas substâncias apresentam-se no intervalo de 20,1 (±1,70) a 27,3 (±2,47) mM. Uma nova classe de pequenas moléculas de origem em produtos naturais e denominada xantonas foi identificada com potencial atividade tripanossomicida. / The identification of new bioactive chemical samples that act on proteins is essential in modern Medicinal Chemistry. Enzymes regulate almost all-biosinthetic processes in the life of an organism. The protozoan parasite Trypanosoma cruzi is the causative agent of Chagas´ disease. Its glycosomal Glyceldehide-3-Phosphate Dehydrogenase enzyme (GAPDH) is regarded as a promising target for the structure-based discovery and development of new antiparasitic drugs. The Isothermal Titration Calorimetry (ITC) is a powerful tool in the discovery and optimization of new bioactive substances. The use of ultrasensitive calorimetry for the life sciences via isothermal titration calorimetry provides a new paradigm in the drug discovery area. It greatly improves the chances of producing a probe molecule that binds to the target enzyme. Kinetics (kcat, KM and Ki) and thermodynamics parameters (DH, DG and DS) can be determined by measuring the interactions between the target enzyme and bioactive chemical substances. In this work, a protocol for a kinetic enzyme assay was developed to study the activity of T. cruzi GAPDH using ITC. The enzyme activity in the presence of different standard co-solvent concentrations (0-10 % v/v), used in bioassays, was evaluated. The concentration of 5 % v/v for both co-solvents was chosen for standardized condition. This was elected so due to a great increase in the enzyme activity when compared to the experiments with no co-solvent added. Using the standardized enzyme assay protocol the following chemical substances were tested against the T. cruzi GAPDH: 4-butylfenyl-amine-methylenephosphonic acid, quercetin-3-O-B-L-arabinopyranoside, mangiferin, kaempferol-3-O- alfa-D-(6-O-p-coumaroyl) glucoside and martianine. The inhibition constants (Ki) were measured for these substances and their values are in the range of 20,1 (±1,7 ) and 27,3 (±2,5) mM. A natural product molecular class named xantone was identified as a new potential trypanocide agent.