Durant la dernière décennie, la problématique de santé liée aux perturbateurs endocriniens (PE) s’est étendue à la toxicité des mélanges. L’objectif de ce travail était de définir les conséquences d’une exposition continue à des cocktails des PE, à des doses faibles et définies comme «non nocives » par les autorités réglementaires. Des mélanges associant la génistéine, la vinclozoline, et le Bisphénol A, ont fait l’objet d’étude intégrative et multi-générationnelle chez le rat qui prend en compte le comportement maternel, le comportement alimentaire et le développement. Nos résultats montrent que ces mélanges peuvent: a) diminuer le comportement maternel, b) modifier les préférences gustatives (sucré, salé), c) affecter le développement dès la période utérine (malformations) jusqu’à l’âge adulte (surpoids), d) perturber le bilan métabolique (femelles) et l’expression par la glande salivaire de gènes codant des protéines impliquées dans la gustation, d’engendrer des effets épigénétiques sur sur la génération F2 non exposée. L’étude in vitro confirme que la Génistéine et/ou la Vinclozoline, introduites durant l’induction de la différenciation adipocytaire affectent le développement des 3T3-L1et leur activité endocrine (leptine; triglycérides), et révèle que la Vinclozoline potentialise l’effet anti-adipogénique de la Génistéine.En conclusion, ce travail montre qu’une exposition à des mélanges de PE peut altérer le comportement et le développement, et prédisposer l’organisme à développer des maladies métaboliques telles que le diabète et l’obésité, mais que les propriétés hormonales de chaque composant ne sont pas prédictives des effets cocktails / During the last decade, the issue of health-related endocrine disruptors (ED) has been extended to the toxicity of mixtures. The objective of this study was to define the effects of lifelong exposure to ED mixtures, at low doses defined as "non-harmful" by the authorities. In this aim, the effects of mixtures combining genistein, vinclozolin and bisphenol A, have been investigated in the rat by using an integrative and multi-generational experimental approach which takes into account maternal behavior, feeding behavior and development. Our results show that these mixtures could: a) reduce maternal behavior, b) change taste preferences (sweet, salty), c) affect the development from the in utero period (birth defects) up to adulthood (body overweight) d) disrupt the metabolic balance (females) and the salivary gland expression of genes encoding proteins involved in gustation, and e) generate epigenetic effects on the unexposed F2 generation.An in vitro study confirms that Genistein and / or Vinclozolin, introduced at the step of the induction of adipocyte differentiation affect the development and endocrine activity (leptin, triglycerides) of 3T3-L1 cells and reveals that Vinclozolin potentiates the anti-adipogenic effect of Genistein. To conclude, this study shows that exposure to PE mixtures could affect behavior and development, and could predispose the body to develop metabolic diseases such as diabetes and obesity, but the own hormonal properties of component could not be used to predict the cocktails toxicity

Présentement, la désorption ionisation laser assistée par la matrice (MALDI) est la méthode d’ionisation préférentielle pour étudier les lipides par l’imagerie par spectrométrie de masse (IMS). Bien qu’il existe les matrices spécifiques aux lipides, tel que la 1,5-DAN pour les phospholipides et la 2,5-DHB pour les triacylglycérols, il est toujours nécessaire d’augmenter la sensibilité de cette technique pour les échantillons atypiques ou certaines classes de lipides. Dans la première étude, nous avons amélioré la sensitivité pour les phospholipides sur les tubes de Malpighi de mouches prélevés par microdissection dans un tampon physiologique à base de sodium et potassium. Un protocole de lavage à deux étapes a était trouvé favorable : un premier rinçage dans le glycérol suivi d’un second rinçage dans l’acétate d’ammonium. Ce protocole permet de réduire au maximum la présence de sels sans délocalisation notoire des phospholipides. La détection et l’imagerie des phospholipides en ionisation négative et positive ont suggéré une distribution uniforme sur toute la longueur des tubes. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus sur des sections tissulaires minces de mouche entière acquis avec les deux polarités. Néanmoins, la structure tridimensionnelle complexe des tubes rénaux suggère que la microdissection est l’approche la plus favorable pour en étudier leur lipidome. Dans la deuxième étude, nous avons déterminé que l’addition de formate d’ammonium (AF) peut améliorer la détection des gangliosides par IMS dans le cerveau. Curieusement, il est nécessaire de rincer l’échantillon dans une solution d’AF avant l’addition de ce même sel suivit d’une conservation de l’échantillon dans un congélateur pendant 24 heures après la déposition de la matrice afin d’obtenir la meilleure augmentation de sensibilité. En moyenne, cette approche a permis d’augmenter l’intensité d’un facteur dix avec trois fois plus d’espèces de gangliosides détectées. De plus, malgré l’étape de lavage, nous n’avons pas observé la délocalisation des gangliosides puisqu’il est toujours possible d’obtenir les résultats d’IMS de qualité avec une résolution spatiale de 20 µm. Finalement, nous avons établi que le nitrate d’argent permet l’analyse des oléfines par IMS, en particulier du cholestérol. En optimisant le protocole de déposition par nébulisation, il est possible de générer une couche mince et homogène de nitrate d’argent ce qui rend la possibilité d’effectuer l’IMS à haute résolution spatiale, jusqu’à 10 µm, sans perte de qualité comparativement aux autres approches publiées. L’ensemble de ce travail démontre l’effet du sel sur la sélectivité et la sensibilité pour cibler les familles de lipides désirées, ce qui nécessite les études ultérieures sur le rôle de ces sels lors du processus de la désorption-ionisation. / Matrix-assisted laser desorption/ionization imaging mass spectrometry (MALDI IMS) is currently the ionization method of choice for elucidating the spatial distribution of lipids on thin tissue sections. Despite the discovery of lipid friendly matrices such as 1,5-DAN for phospholipids and 2,5-DHB for triacylglycerols, there is a continued need to improve sensitivity. In the first study, we improved the overall sensitivity for phospholipids of entire fly Malpighian tubules microdissected in PBS with a two-step wash in glycerol followed by ammonium acetate that removed the bulk of the salt with minimal species delocalization and tubule displacement. We were able to detect phospholipids in both positive and negative ion modes and revealed an even distribution of most phospholipids along the length of this organ. We compared the method to the results from whole body fly sections acquired in dual-polarity mode at the same spatial resolution and found it to be more suitable for studying the tubules because of the complex three-dimensional structure of this organ within the fly. In the second study, we observed a marked improvement in ganglioside signals on mouse brain tissue sections with ammonium salt addition. Specifically, when the sample was first desalted in a low concentration ammonium formate solution, spray-coated with the same salt, coated with matrix and finally left in the freezer overnight before data acquisition, we observed an average overall improvement in ganglioside signal intensity by ten-fold and the number of species detected by three-fold. This method also did not affect the spatial distribution of the gangliosides, as high spatial resolution IMS results acquired at 20 µm showed no species delocalization. Finally, we sought to determine if salts could be employed directly as matrices. In this work, we tested silver-based metal salts and discovered that spray depositing silver nitrate alone is a viable method for the IMS detection of olefins, particularly cholesterol. With the optimized dry spray parameter, the overall deposition is homogeneous and composed of microscopic salt crystals that allow for high spatial resolution IMS down to 10 µm while maintaining acceptable overall signal quality comparable to that of previously published protocols. Overall, this thesis demonstrates we can manipulate the local salt distribution to influence the sensitivity and selectivity to target specific lipid subfamilies, opening the door for future research to understanding the role salts play during the laser desorption/ionization process.

Lorsqu’elle est comparée à la pression artérielle (PA) brachiale, la PA centrale est un meilleur reflet du stress hémodynamique infligé aux organes cibles. Les objectifs de ce mémoire sont de clarifier le rôle de la PA centrale pour la prédiction du risque cardiovasculaire (CV), de définir un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale et de définir l’effet sur la PA centrale de certains paramètres, tels que les statines et le cholestérol LDL. La base de données CARTaGENE comportant 20 004 sujets a été utilisée. La PA centrale était connue (mesurée à l’aide de l’appareil SphygmoCor Px qui utilise une calibration de type I), ainsi que les autres facteurs de risques CV. Des données prospectives permettant de connaître l’incidence d’événements CV majeurs étaient disponibles. Dans un premier temps, des modèles de régression de Cox et des mesures de discrimination et de reclassification ont permis de comparer la PA systolique centrale et brachiale pour la prédiction du risque CV. Un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale a aussi été déterminé à l’aide de l’index de Youden. L’association entre la PA centrale, le cholestérol LDL et les statines a été déterminée à l’aide de régressions linéaires et d’ANOVA. Une analyse de médiation a permis d’éclairer l’effet des statines sur la PA centrale, à savoir si celui-ci est médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. Ces analyses ont permis de déterminer que la PA centrale ne procure qu’une amélioration marginale dans la prédiction du risque cardiovasculaire lorsque comparé à celle de la PA brachiale. Une PA systolique centrale de 120 mmHg a été identifiée comme le meilleur seuil pour poser le diagnostic d’une hypertension centrale lorsqu’évaluée avec un appareil avec calibration de type I. De plus, la PA centrale est influencée par la prise de statines et son effet n’est que partiellement médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. / Compared to brachial blood pressure (BP), central BP is thought to be a better reflection of the hemodynamic strain on target organs. It is unclear though whether this translates into improved cardiovascular (CV) risk stratification when central BP is compared to brachial BP. The objectives of this thesis are to clarify the role of central BP in CV risk stratification, to define a threshold for the diagnosis of central hypertension and to determine what are the impacts of parameters, such as statins and LDL cholesterol, on central BP. The CARTaGENE database, which is comprised of 20,004 individuals, was used for these studies. The central BP (measured with the SphygmoCor Px device and type I calibration) as well as other CV risk factors were known. Prospective data for the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) was available. Cox proportional hazard models and measures of discrimination and reclassification were used to compare central systolic BP and brachial systolic BP in their ability to predict CV risk. A central hypertension threshold was determined using Youden’s index. The association between central BP, LDL cholesterol and statins were assessed using linear regression models and ANOVA. The interactions between central BP, statins and cholesterol LDL were assessed with a mediation analysis. Central BP was only marginally superior to brachial BP in CV risk prediction. A central hypertension threshold of 120 mmHg was identified. Statins reduced both brachial and central BP in a similar fashion, and cholesterol LDL was only partially responsible for the effect of statins on BP. To conclude, central BP, when assessed using type I calibration, is not superior to brachial BP in CV risk prediction. These studies also clarified the central hypertension threshold and the impact of statins and cholesterol LDL on central BP.

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Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l’acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l’azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l’agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l’orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d’affinité se basent sur l’incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées. / Liposomes are spherical structures formed by the self-assembly of amphiphilic molecules to form bilayers. The bilayer separates the interior volume of the liposome from the external milieu, as do cellular membranes. Liposomes are cellular membrane models and are used to study biological processes that occur in relation with the membrane (molecular transport across the membrane, surface charge effects, interactions between the lipid matrix and other molecules, etc.). Because they can encapsulate an aqueous solution in their interior volume, they are also used as nanovectors of active agents. We have formulated non-phospholipid liposomes enriched in sterol that we have named sterosomes. These sterosomes are composed of approximately 30 % of monoalkylated amphiphiles and around 70 % of sterols (cholesterol, Chol, and/or cholesterol sulfate, Schol). Under certain conditions, these mixtures are able to form a liquid ordered phase (Lo) and unilamellar vesicles by extrusion. Some of these new formulations were functionalized in order to release their content in response to an external stimulus. By incorporating fatty acids (palmitic acid derivatives) with different pKas, we were able to control the pH at which the release starts. A mathematical model has been proposed in order to get insights on the parameters that control their release behavior. By incorporating a light-sensitive amphiphile (an azobezene derivative), liposomes seem to respond to an irradiation. For this system, it is probably necessary to plot the phase diagram of the mixture in order to control the photo-release of the encapsulated agent. We also have formulated liposomes containing a cationic amphiphile (cetylpyridinium chloride). As nanovectors, these sterosomes show an interesting potential for passive or active agent controlled release. For these systems, a model has been developed in order to study the orientation of the different molecules in the bilayer. The formation of these new formulations has also contributed to new knowledge in the detergent-lipid interaction field. Added to the numerous known effects of cholesterol (Chol) on biological systems, we must now add that sterols are also able to force monoalkylated amphiphiles to form bilayers. This new property can have an impact on our comprehension of biological system functioning. Finally, monoalkykated amphiphiles can interact with the membrane and have a negative impact on its functioning. For example, the antibactericidal effect of detergents is supposed to be due to their insertion in the membrane. This insertion is related to the affinity between the detergent and the membrane. Within this field, we wanted to develop a new method to investigate detergent-membrane affinities. We chose surface enhanced Raman Spectroscopy (SERS) due to its sensitivity. Hypotheses allowing the determination of affinity constants are based on the incapability of the detergent to enhance the SERS signal when the detergent is inserted in the membrane. Results were compared to those obtanined bi isothermal titration calorimetry (ITC). Differences were found and are discussed.

La première partie de ce manuscrit concerne l'étude en monocouches à l'interface air-eau de mélanges lipidiques susceptibles de former des "rafts" dans les membranes cellulaires, c'est-à-dire des domaines enrichis spécifiquement en certains lipides (glycolipides, sphingolipides, cholestérol) et certaines protéines. Du fait de leur composition spécifique, ces domaines sont caractérisés par une phase particulière ("liquid ordered phase") présentant des caractéristiques intermédiaires entre celles des phases fluides et condensées. Les principales méthodes mises en oeuvre dans cette étude sont des mesures de pression de surface (isothermes de compression, analyse des aires moléculaires moyennes, études de désorption en présence de beta-cyclodextrine), la microscopie de fluorescence (après marquage de la monocouche à l'aide d'une sonde fluorescente), ou la microscopie à l'angle de Brewster. Une des parties les plus importantes de ce travail concerne le comportement de monocouches constituées d'un glycolipide, le GM3, en présence de phospholipides (phase fluide), de sphingomyéline ou de cholestérol (phase "raft"). Les mesures montrent que le GM3 n'a pas d'affinité particulière pour la sphingomyéline. De même, son interaction avec le cholestérol induit une condensation de la monocouche similaire à celle observée avec les phospholipides en phase fluide, et ne permet pas le maintien du cholestérol dans la monocouche lors d'une désorption induite par la beta-cyclodextrine. Ce manque d'interaction spécifique du GM3 avec des lipides présents dans les "rafts" permet donc d'expliquer sa répartition assez large dans les membranes d'adipocytes, tant dans la phase fluide que dans les "rafts". La seconde partie concerne l'étude de molécules organiques de type hémicyanine organisées en monocouches de Langmuir et films de Langmuir-Blodgett, étudiés par des méthodes complémentaires (absorption, spectroscopie de fluorescence stationnaire et résolue en temps), mesures de pression de surface et microscopie de fluorescence. Ces hémicyanines comportent une chaîne hydrophobe nécessaire à la réalisation de films organisés stables. Ces derniers peuvent avoir de multiples applications dans la collecte et le transfert de l'énergie lumineuse ou les analyses chimiques ou biochimiques (reconnaissance sélective de cations lors de pollutions par exemple).

Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l’acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l’azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l’agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l’orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d’affinité se basent sur l’incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées. / Liposomes are spherical structures formed by the self-assembly of amphiphilic molecules to form bilayers. The bilayer separates the interior volume of the liposome from the external milieu, as do cellular membranes. Liposomes are cellular membrane models and are used to study biological processes that occur in relation with the membrane (molecular transport across the membrane, surface charge effects, interactions between the lipid matrix and other molecules, etc.). Because they can encapsulate an aqueous solution in their interior volume, they are also used as nanovectors of active agents. We have formulated non-phospholipid liposomes enriched in sterol that we have named sterosomes. These sterosomes are composed of approximately 30 % of monoalkylated amphiphiles and around 70 % of sterols (cholesterol, Chol, and/or cholesterol sulfate, Schol). Under certain conditions, these mixtures are able to form a liquid ordered phase (Lo) and unilamellar vesicles by extrusion. Some of these new formulations were functionalized in order to release their content in response to an external stimulus. By incorporating fatty acids (palmitic acid derivatives) with different pKas, we were able to control the pH at which the release starts. A mathematical model has been proposed in order to get insights on the parameters that control their release behavior. By incorporating a light-sensitive amphiphile (an azobezene derivative), liposomes seem to respond to an irradiation. For this system, it is probably necessary to plot the phase diagram of the mixture in order to control the photo-release of the encapsulated agent. We also have formulated liposomes containing a cationic amphiphile (cetylpyridinium chloride). As nanovectors, these sterosomes show an interesting potential for passive or active agent controlled release. For these systems, a model has been developed in order to study the orientation of the different molecules in the bilayer. The formation of these new formulations has also contributed to new knowledge in the detergent-lipid interaction field. Added to the numerous known effects of cholesterol (Chol) on biological systems, we must now add that sterols are also able to force monoalkylated amphiphiles to form bilayers. This new property can have an impact on our comprehension of biological system functioning. Finally, monoalkykated amphiphiles can interact with the membrane and have a negative impact on its functioning. For example, the antibactericidal effect of detergents is supposed to be due to their insertion in the membrane. This insertion is related to the affinity between the detergent and the membrane. Within this field, we wanted to develop a new method to investigate detergent-membrane affinities. We chose surface enhanced Raman Spectroscopy (SERS) due to its sensitivity. Hypotheses allowing the determination of affinity constants are based on the incapability of the detergent to enhance the SERS signal when the detergent is inserted in the membrane. Results were compared to those obtanined bi isothermal titration calorimetry (ITC). Differences were found and are discussed.

Nous proposons un modèle théorique original pour décrire le processus de formation et la coexistence de phase dans les mélanges ternaires de phospholipides et de cholestérol. Ce modèle combine les effets de transitions de phase liquide-gel, décrits à l'aide d'un paramètre d'ordre interne, et les effets de mélange non-idéaux inspirés des modèles de Flory pour décrire l'influence du cholestérol. Notre approche thermodynamique décrit avec un réel succès la coexistence de mélanges phospholipide binaires, tel que DOPC-DPPC. Le paramètre d'ordre inspiré de l'approche de Doniach et de l'analogie avec le modèle d'Ising sous champ magnétique modélise de façon simplifiée la thermodynamique des chaînes alkyles dans la bicouche lipidique. Nous obtenons d'une part des diagrammes ternaires ressemblant aux diagrammes expérimentaux mais aussi la dépendance en température des équilibres de phases. Nous décrivons également des diagrammes pour d'autres espèces, telles que PSM, POPC ou DiphytanoylPC. Notre approche, combinant géométrie discrète et résolution des équations analytiques pour la détermination des caractéristiques des diagrammes de Gibbs est novatrice, et s'applique à une classe étendue de modèles thermodynamiques avec paramètre d'ordre. Nous cherchons ensuite à décrire des systèmes inhomogènes à l'aide d'une généralisation de Ginzburg-Landau du modèle précédent. Une application importante consiste à déterminer la tension de ligne $\tau$ et le profil d'une interface entre macrodomaines de phase liquide ordonné et désordonné. Enfin, nous étendons la théorie du mouillage de Cahn à la description de l'environnement d'une inclusion circulaire de rayon fini $R$ dans un ''océan lipidique'', à coexistence et hors coexistence. Nous discutons pour finir les effets de la proximité du point critique et ses conséquences quant aux interactions entre impuretés induites par les effets de mouillage.

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L’optimisation du statut tissulaire en acides gras polyinsaturés à longues chaines n-3 (AGPILC n-3) fait partie des objectifs actuels en nutrition humaine. En effet, de nombreux effets bénéfiques sur la santé humaine ont été démontrés pour ces différents AGPILC n-3. Néanmoins, la bioconversion de ces dérivés à partir de leur précurseur alimentaire, l’acide α-linolénique, est limitée chez l’Homme et ne permet pas de subvenir aux besoins. Parmi cette famille d’acides, l’acide docosahexaénoïque (DHA) et de l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ont été largement étudiés à l’inverse de ceux de l’acide docosapentaénoïque n-3 (DPA). Le premier objectif de ces travaux a été d’étudier l’impact d’une supplémentation nutritionnelle en DPA sur le métabolisme des acides gras et le métabolisme lipidique chez le rat sain. Pour cela, une méthode de purification du DPA à haute pureté et en grande quantité par chromatographie liquide a tout d’abord été mise en place. Ce résultat participe à faciliter la recherche future des effets in vivo du DPA dont la disponibilité commerciale est faible. Après sa supplémentation nutritionnelle, le DPA a été incorporé dans de multiples tissus et a impacté les compositions tissulaires en AGPILC n-3 de certains organes spécifiques comme le foie, le cœur, le poumon, la rate et le rein. Ainsi, la supplémentation en DPA pourrait être une source d’EPA, de DPA, et dans une moindre mesure de DHA. Enfin, comparé à une supplémentation en EPA ou en DHA, le DPA a été l’AGPILC n-3 le plus puissant pour améliorer la triglycéridémie et la cholestérolémie des animaux. Ces informations participeront certainement à une prise en compte plus importante du DPA tant dans les études nutritionnelles ainsi que dans l’installation des futures recommandations nutritionnelles. Le deuxième axe de recherche a porté sur la capacité d’une incorporation partielle de lipides laitiers dans le régime à augmenter le statut tissulaire en AGPI-LC n-3. L’incorporation de lipides laitiers a augmenté le statut en DHA cérébral et rétinien et le statut en DPA dans les autres tissus étudiés. De plus, l’induction de la conversion des AGPILC n-3 à partir de leur précurseur par les lipides laitiers a été complémentaire avec la supplémentation en DPA pour augmenter le statut tissulaire en AGPI-LC n-3. Ces résultats s’insèrent dans un contexte de nutrition infantile, période pendant laquelle l’incorporation des AGPI-LC n-3 est maximale dans les tissus nerveux. Ainsi, ces résultats apportent des données intéressantes tant pour les entreprises que pour les professionnels de santé pour recommander à la consommation des formules infantiles contenant des lipides laitiers. / The optimization of tissue status in n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids (n-3 LCPUFA) is one of the current goals in human nutrition. Indeed, many beneficial effects on human health have been demonstrated for these different n-3 LCPUFA. However, the bioconversion of these derivatives from their food precursor, α-linolenic acid, is limited in humans and it does not meet the needs of the organism. Among this family of fatty acids, docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) have been widely studied in contrast to those of n-3 docosapentaenoic acid (DPA). The first objective of this work was to study the impact of dietary supplementation with DPA on fatty acid metabolism and lipid metabolism in healthy rats. For this, a method for purifying DPA with high purity and in large quantities by liquid chromatography was first established. This result helps future research of the in vivo effects of DPA, poorly commercially available. After its nutritional supplementation, DPA was incorporated into multiple tissues and it has affected the n-3 LCPUFA tissue compositions of specific organs such as the liver, heart, lung, spleen and the kidney. Thus, supplementation with DPA could be a source of EPA, DPA, and to a lesser extent DHA. Finally, compared to supplementation with EPA or DHA, DPA was the most potent n-3 LCPUFA to improve triglyceridemia and cholesterolemia in animals. This information will certainly contribute to a greater consideration of DPA both in nutritional studies and in the direction of future nutritional recommendations. The second area of ​​research focused on the ability of a partial incorporation of dairy lipids in the diet to increase the tissue status in n-3 LCPUFA. Incorporation of dairy lipids in the diet increased DHA status in brain and retina and DPA status in the other studied tissues. In addition, the induction of conversion of n-3 LCPUFA from their precursor by dairy lipid was complementary with the DPA supplementation to increase n-3 LCPUFA status in tissues. These results fit into a context of infant nutrition, during which the incorporation of n-3 LCPUFA is maximal in nervous tissues. Thus, these results provide interesting data for both companies and health professionals to recommend infant formulas containing dairy lipids for consumption.