Tesi realitzada al Dept. d'Endocrinologia de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau / Endogenous Cushing’s syndrome is a rare disease due to an excess of circulating cortisol. Chronic cortisol excess can lead to different comorbidities which may persist after biochemical cure, including brain volume decrease, neuropsychological impairment, mood disorders and high cardiovascular risk. This PhD thesis aims to study some of the effects of Cushing’s syndrome on the brain, and its relationship to other clinical parameters. More specifically, the aims of this thesis include analyzing cerebellar volume in patients with Cushing’s syndrome and establishing associations with neuropsychological performance, cortisol levels and other clinical parameters. On the other hand, it pretends to analyse brain white matter lesions in patients with Cushing’s syndrome and the relationship between cardiovascular risk, white matter lesions, neuropsychological performance and brain volume. Our results showed smaller cerebellar cortex volumes in active patients, but not in patients in remission, in comparison to controls. Cerebellar cortex positively correlated with visual memory performance and quality of life, and negatively correlated with age at diagnosis and triglyceride levels. Active patients had worse memory performance than controls. Both patient groups had higher anxiety and depression levels than controls. Patients in remission (but not active patients) had a higher degree of white matter lesions than controls. White matter lesions where correlated to diastolic blood pressure and duration of hypertension. Patients in remission on hydrocortisone replacement had higher level of white matter lesions than patients in remission not taking hydrocortisone. Finally, both patient groups (active and in remission) had higher cardiovascular risk than controls. Cardiovascular risk negatively correlated with cognitive function and cerebellar volume in patients in remission. In conclusion, Cushing’s syndrome leads to different comorbidities in the two phases of the disease (active and in remission). Some of the alterations found in active patients may be, at least, partially reversible, although the cardiovascular risk associated with Cushing’s syndrome may lead to further comorbidities in the future if it is not controlled. These data highlight the importance of providing psychological support to the patients if necessary and controlling cardiovascular risk in order to prevent brain damage and to reduce the risk of stroke or heart attack. / El síndrome de Cushing endógeno es una enfermedad rara debida a un exceso de cortisol circulante. El exceso crónico de cortisol puede provocar una serie de alteraciones que no en todos los casos revierten tras la curación hormonal, y que incluyen disminución del volumen cerebral, alteraciones neuropsicológicas y del estado de ánimo y riesgo cardiovascular elevado. Esta tesis pretende estudiar algunos de los efectos que provoca el síndrome de Cushing a nivel cerebral, analizando su relación con otros parámetros clínicos. Concretamente, los objetivos de la tesis incluyen por un lado analizar el volumen cerebelar en los pacientes con síndrome de Cushing, así como establecer su relación con el rendimiento neuropsicológico, los niveles de cortisol y otros parámetros clínicos. Por otro lado, se pretende analizar la presencia de lesiones de sustancia blanca cerebral en los pacientes con síndrome de Cushing y la relación entre riesgo cardiovascular, lesiones de sustancia blanca, rendimiento neuropsicológico y volumen cerebral. Se encontraron menores volúmenes del córtex cerebelar bilateral en los pacientes activos, pero no en los pacientes curados, en comparación con los controles. El córtex cerebelar correlacionó positivamente con el rendimiento en memoria visual y la calidad de vida y negativamente con la edad en el momento del diagnóstico y el nivel de triglicéridos circulantes. Los pacientes activos presentaban peor rendimiento a nivel de memoria, y ambos grupos de pacientes presentaban mayores niveles de ansiedad y depresión que los controles sanos. Por otro lado, los pacientes en remisión, pero no los pacientes activos presentaron mayor nivel de lesiones de sustancia blanca cerebral que los controles sanos. Estas lesiones estaban relacionadas con los niveles de tensión diastólica y la duración de la hipertensión. Los pacientes en remisión que tomaban hidrocortisona presentaban mayor nivel de lesiones que los pacientes en remisión que no tomaban el fármaco. Finalmente ambos grupos de pacientes (activos y en remisión) presentaban mayor riesgo cardiovascular que los controles sanos. El riesgo cardiovascular correlacionó negativamente con la función cognitiva y el volumen cerebral en los pacientes en remisión. En conclusión, el síndrome de Cushing determina diferentes comorbilidades en las distintas fases de la enfermedad. Algunas de las alteraciones halladas en los pacientes activos podrían ser al menos parcialmente reversibles, aunque el riesgo cardiovascular asociado a la enfermedad puede llevar a otras comorbilidades en el futuro si no se controla. Estos datos remarcan la importancia de proporcionar un soporte psicológico a los pacientes en caso necesario y de controlar el riesgo vascular para prevenir la posible afectación cerebral futura y reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

La enfermedad coronaria es la primera causa de mortalidad en nuestro medio. El estudio mediante angiografía con contraste o coronariografía se realiza en más de 140.000 casos al año en España, y en más de 70.000 casos se acompaña de tratamiento intracoronario para solucionar las dificultades al flujo coronario. Inicialmente el acceso a los ostia coronarios se realizaba vía femoral o braquial pero el desarrollo de los materiales y la calidad de imagen radiológica permite que en nuestro medio en más de un 90% de los casos se acceda por la vía arterial radial. Este acceso se ha ido adoptando progresivamente en la comunidad médica en gran parte porque se asocia con una reducción de acontecimientos clínicos El estudio que hemos llevado a cabo para estudiar la incidencia de la oclusión de la arteria radial tras la canulación además estudia la posible influencia del método utilizado para lograr la hemostasia y el potencial impacto en la funcionalidad de la mano. En otros accesos arteriales sabemos que la compresión influye en el grado de trombosis y oclusión arterial y también que los métodos de cierre percutáneo han aportado comodidad en la movilización del paciente pero no evitan las complicaciones asociadas al acceso arterial. Se diseñó un estudio exhaustivo con tres métodos de evaluación de la permeabilidad arterial (Test de Allen clínico, Pulsioximétrico y estudio con Eco Doppler) basal, a la semana y a los tres meses aleatorizando el método de compresión entre los pacientes consecutivos atendidos en nuestro centro en un período de 18 meses. A todos los pacientes se les realizaba un test de fuerza prensil de la mano estudiada con un dinamómetro específico y analizando la respuesta a dos protocolos distintos de fuerza prensil: una mantenida y otra de múltiples repeticiones. Se analizaron un total de 274 pacientes, 124 tratados finalmente con un método de compresión elástico o Tensoplast® y 150 pacientes con un método de compresión neumática Terumo®. A pesar de no detectarse diferencias en las características basales de los pacientes entre los grupos, en nuestro estudio la incidencia de oclusión arterial fue mayor a la semana en el grupo de compresión neumática independientemente del método usado para analizar la oclusión arterial. Esta diferencia se perdía a los tres meses por la mayor tasa de repermeabilización en el grupo de compresión neumática que fue superior al doble de la tasa de permeabilización tardía en el sistema elástico. La incidencia de oclusión de aparición exclusivamente tardía, a los 3 meses, era igual entre grupos mientras que la oclusión persistente en los dos controles fue superior en el grupo de compresión neumática. El análisis funcional de la mano con los tests de fuerza mantenida y los de repeticiones múltiples no detectaron diferencias según el método compresivo utilizado y tampoco mostraban diferencias si lo que analizábamos eran los pacientes con la arteria radial ocluida y los que ésta se mantenía permeable. El análisis anatómico en cambio sí que detectaba variaciones en los diámetros de las arterias del arco palmar si la radial estaba ocluida en el seguimiento: la radial canulada a la semana mostraba una tendencia a aumentar su calibre siempre, y si ésta estaba ocluida la cubital aumentaba significativamente su diámetro a la semana y también a los 3 meses. El flujo sólo mostraba cambios en la fase sistólica a la semana si la radial estaba ocluida, no en las otras situaciones. En definitiva la compresión neumática se asocia a mayor incidencia de oclusión radial a la semana, ésta no tiene impacto funcional pero sí se detecta en cambio un mecanismo adaptativo anatómico en la arteria contralateral: la cubital. / Coronary artery disease is the first cause of death in our environment. Contrast angiography and coronariography was performed in more than 140.000 cases in Spain last year, in more than 70.000 cases an interventional coronary procedure was also done to treat coronary flow disturbances. The initial arterial access to the coronary ostia was historically through femoral or brachial access but recent material development and improvement in quality Rx image has helped to switch to radial artery access in more than 90% of the cases done in our hospital. Rapid and progressive adoption of radial access has been boosted in the medical community due to the better clinical results published in patients in whom radial access is used. The study that we have conducted to analyze the incidence of radial artery occlusion after transradial catheterization aimed to detect the influence of the compression method used to achieve homeostasis in artery occlusion and also studied the potential functional impairment of the patient’s hand affected. We know from previous studies that type of compression influences thrombosis and artery occlusion after catheterization. We also know that percutaneous closure devices contribute to faster patient mobilization but do not avoid arterial access typical complications. We designed a study with three different methods to explore radial artery permeability (Allen Clinical Test, Pulsioximetric Test and Eco Doppler exploration) at basal, 1 week after and 3 month after catheterization and the compression method being randomized to pneumatic force (Terumo®) or elastic compression (Tensoplast®) between all the patients treated consecutively in our center during a 18 month period time. We did a functional test of hand strength following two different protocols: one to test maintained strenght and the other to test Rapid Exchange repetitions with two interval specified tests. We analized 274 patients, 124 submitted finally to the elastic compression method Tensoplast® and 150 patients treated with a pneumatic compression method Terumo®. Despite there were not statistically significant differences in basal characteristics between both groups our study showed higher radial artery occlusion rate at one week in the Terumo ® group. This was consistently confirmed with the three different methods of radial artery occlusion used. The difference in the occlusion rate lost statistical significance at the analysis performed at 3 month due to a higher rate of recanalization of the radial artery occluded in the pneumatic group, being more than double of the one raised with the elastic method. Incidence of late occlusion detected only at 3 month period was equivalent in both groups while persistent occlusion was clearly higher in the Terumo® patients. Functional strength analysis with all the prespecified tests did not show any differences between methods of compression nor between patients that suffered radial occlusion against those whose radial was kept permeable. By the other hand anatomic analysis showed variation between arterial diameters related to radial occlusion: if these was present ulnar diameter was bigger at 1 week and also at 3 month time. Arterial blood flow increased at one week if radial was occluded specifically at its systolic phase, not at all the other possible situations. In summary pneumatic compression is associated with a higher incidence of radial artery occlusion at 1 week. This phenomenon has not functional impact in the patient’s hand strenght but an adaptive anatomic change is found in the contralateral vessel: the ulnar artery.

Objetivo; Se ha utilizado la ecocardiografía transesofágica intraoperatoria en cirugía de reparación de la válvula mitral, y se han comparado los modos ecocardiográficos bidimensional (Eco2D) y tridimensional (Eco3D) con el fin de evaluar si la Eco3D es superior a la Eco2D, para la detección y localización precisa de prolapsos valvulares, rotura de cuerdas (flail) y detección de hendiduras (cleft). Métodos; Se estudiaron de manera prospectiva 90 pacientes que se sometieron a reparación de la válvula mitral, ya fuese como procedimiento único o asociado. La válvula fue inspeccionada por el cirujano y sus hallazgos considerados como el “gold standard” y por tanto determinaron la precisión diagnóstica. Para cada paciente se realizó intraoperatoriamente mediante la utilización de una sonda transesofágica 3D, un estudio ecocardiográfico completo y detallado, tanto en modo bidimensional (2D) como en modo tridimensional (3D) y se grabaron todas las imágenes. Resultados; La inspección quirúrgica de la válvula realizada por el cirujano, detectó la presencia de prolapso en 72 de las 90 válvulas inspeccionadas. La presencia o ausencia de prolapso valvular mitral se diagnosticó correctamente en 81 de los casos con una precisión del 90% cuando se utilizó la Eco3D, y en 71 de los casos cuando se aplicó la Eco2D con una precisión diagnóstica del 78.89%. La Eco3D se asoció más intensamente con los hallazgos quirúrgicos que la Eco2D para la detección de prolapsos valvulares (diferencia de proporciones = 11,1%; IC [1,56%, 22,18%], p=0,042). Además, cuando se hizo un análisis por segmentos o festones valvulares, la Eco3D fue significativamente más precisa en detectar prolapsos de los segmentos A2 (diferencia de proporciones = 10.0%, IC [3.43%, 18.36%], p = 0.012), A3 (diferencia de proporciones = 7.78%, IC [1,59%, 16,67%], p =0.039), P1 (diferencia de proporciones = 8.36%, IC [4.35%, 19.67%], p = 0.006), y P2 (diferencia de proporciones = 14.45%, IC [7,13%, 23,55%], p = 0.001). La inspección quirúrgica también reveló la presencia de ruptura cordal en 53 casos. La presencia o ausencia de rotura de cuerdas se diagnosticó correctamente en 85 de los casos con una precisión del 94,44% cuando se utilizó la Eco3D, y en 64 de los casos cuando se aplicó la Eco2D con una precisión diagnóstica del 71,11% (diferencia de proporciones = 23,33%; IC [13,85%, 33,71%], p < 0.001). El análisis por segmentos evidenció superioridad de la Eco3D para detectar la ruptura cordal para los segmentos A2 (diferencia de proporciones = 10.0%, IC [2,85%, 10.86%], p =0.004), P1 (diferencia de proporciones = 8,8 %, IC [1,58%, 17.46%], p =0.039, y P2 (diferencia de proporciones = 19,89 %, IC [10,87 %, 28.54%], p = 0.0001). Conclusión: Aunque la Eco2D sigue siendo actualmente la herramienta estándar intraoperatoria como estudio de imagen de la válvula mitral, la Eco3D mejora la visualización de la patología valvular y aumenta la precisión diagnóstica facilitada por la orientación espacial que permite este modo tridimensional de imagen. / Objective; We used the intraoperative transesophageal echocardiography in mitral valve repair surgery, and compared both echocardiographic modes (Eco2D versus Eco3D) in order to assess whether Eco3D is superior to Eco2D, for detection and accuracy of location of valve prolapse, chordal rupture (flail) and cleft. Methods; 90 patients have undergone repair surgery of mitral valve as a single or associated procedure were studied prospectively. The valve was inspected by surgeons and theirs findings were considered the “gold standard” and thus determined the accuracy. For each patient a comprehensive intraoperative transesophageal study was performed using a 3D probe, a complete and detailed, two-dimensional and three-dimensional echocardiography study were performed and all pictures were recorded. Results; Surgical inspection detected the presence of prolapse in 72 of the 90 valves inspected. In 18 patients no presence of prolapsed was found as a cause of valvular insufficiency. The presence or absence of mitral valve prolapsed was diagnosed correctly in 81 cases with an accuracy of 90% when Eco3D was used and in 71 cases Eco2D when applied with an accuracy of 78.89%. The Eco3D correlated more strongly with surgical findings than Eco2D (difference of proportions = 11,1%; IC [1,56%, 22,18%], p=0,042). Furthermore, when the different scallops of the valve were analysed, the Eco3D was significantly better for detecting prolapses in the scallops A2 (difference in proportions = 10.0%, CI [3.43%, 18.36%], p = 0.012), A3 (difference in proportions = 7.78%, CI [1,59%, 16,67%], p =0.039), P1 (difference in proportions = 8.36%, CI [4.35%, 19.67%], p = 0.006), and P2 (difference in proportions = 14.45% CI [7.12% 23.54%], p = 0.0010). Surgical inspection also identified 53 and 37 patients with and without chordal rupture, respectively. Eco3D correctly diagnosed the presence or absence of chordal rupture in 85 of these patients (94.44%) as opposed to 43 patients (71.11% ) using Eco2D (difference in proportions = 23.33% CI [13.85%, 33.71%], p <0.001). The analysis by scallop showed that the accuracy of Eco3D was significantly higher for the most frequent lesions; scallop A2 (difference in proportions = 10.0% CI [2.85% 10.86%], p = 0.004), scallop P1 (difference in proportions = 8,8 %, CI [1,58%, 17.46%], p =0.039), and scallop P2 (difference in proportions = 19,89 %, CI [10,87 %, 28.54%], p = 0.0001). Conclusion: Although Eco2D remains the standard tool as intraoperative imaging for studying mitral valve, the Eco3D improves visualization of the valve pathology and increases the accuracy of the interpretation facilitated by the spatial orientation that allows the three-dimensional image mode.

Los virus de influenza A (IAVs) son los responsables de brotes pandémicos y de la mayoría de las epidemias anuales en los seres humanos, aves y cerdos. Los virus de influenza A se dividen en subtipos, basado en la naturaleza de sus glicoproteínas de superficie, hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). La HA es una glicoproteína de superficie homotrimérica que media la entrada del virus de influenza a través de la unión celular y eventos de fusión de membranas. El bolsillo de unión al receptor de HA está rodeado por los sitios de unión de anticuerpos antigénicamente variables. Por lo tanto, los anticuerpos limitados a estos sitios debería, en principio, bloquear la unión a las proteínas del receptor, inhibiendo la entrada del virus, lo que demuestra actividad de inhibición de la hemaglutinina y la actividad de neutralización viral. Sin embargo, la subunidad 1 de HA (HA1) es altamente variable a través de los virus de influenza y tiende a cambiar bajo presión inmune; por lo tanto, fácilmente evade los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacunación o infecciones anteriores. Las consecuencias negativas de las infecciones por virus de influenza incentivan al mundo de la ciencia para promover el desarrollo de vacunas multivalentes contra la gripe, que tengan eficaz protección frente a todas las cepas de influenza. Por consiguiente, el campo de la bioinformática se ha convertido en una parte importante de la identificación y validación temprana de nuevas dianas terapéuticas que podrían ser un primer paso esencial en el desarrollo de una vacuna eficaz para el virus de influenza, que representa la alta variabilidad de sus determinantes antigénicos. En esta tesis se postuló que la HA1 podría representar una diana potencial para una vacuna multivalente frente a la infección por influenza virus. Por ende; el objetivo general de esta tesis fue seleccionar péptidos conservados de la subunidad 1 de la proteína hemaglutinina del virus de la gripe, para evaluar la eficacia de los candidatos seleccionados, para inducir la inmunidad que pueda proteger a los animales contra la infección. Para desarrollar este objetivo, se llevaron a cabo tres estudios experimentales: en ratones (Capítulo 1), cerdos (capítulo 2) y pollos (Capítulo 3). En el primer estudio, se evaluó el efecto protector de la mejora de péptidos HA1 contra la pandemia del virus H1N1 2009 (pH1N1) y el virus de la influenza de alta patogenicidad H7N1 en un modelo de ratón (Capítulo 1). En este estudio, los ratones fueron vacunados por vía intraperitoneal con la mezcla de péptido sintético (NG34 + DC89) y desafiados ya sea con el pH1N1 ó H7N1 del virus de influenza. Una mortalidad del 85% fue observada en los ratones de control, independientemente del virus utilizado para el desafío, 80% y 66% de los ratones vacunados con péptido sobrevivieron al desafío con pH1N1 y H7N1, respectivamente, sin la detección de virus de la influenza (IV). Los ratones vacunados supervivientes se correlacionaron con la presencia de anticuerpos neutralizantes de reactividad cruzada en sueros antes de la exposición. La inmunización con NG34+DC89 también indujo respuesta inmune en mucosas; demostrándose con la presencia de IgA en lavado broncoalveolar en el 50% de los animales. Nuestros resultados también muestran que la vacunación de NG34+DC89 es capaz de inducir anticuerpos y la protección cruzada neutralizante frente a dos cepas heterólogas, pH1N1 y H7N1. Por lo tanto, péptidos NG34+DC89 representan un inmunógeno atractivo, lo que podría ser aún más optimizado para futuras formulaciones de vacunas multivalentes frente el virus de influenza. En el segundo estudio, hemos probado la inmunogenicidad de un cóctel HA1-péptido en un modelo porcino para evaluar si esta nueva formulación puede conferir inmunidad a una amplia gama de virus de influenza in vitro (Capítulo 2). En este estudio, hemos utilizado cuatro péptidos de la HA1 del subtipo H1 del virus de influenza (NG34, DC55, RA22 y SS35), evaluamos su inmunogenicidad en cerdos convencionales de granja frente a virus de influenza homólogos y heterólogos. Las vacunas de péptidos sintéticos indujeron anticuerpos con capacidad neutralizante y de inhibición frente a virus homólogos. Aquellos también cros-reaccionaron frente a los virus heterólogos de origen aviar como el virus H7N1 y virus de influenza de baja patogenicidad H5N2 y además el virus circulante H3N2 de origen porcino. Por otra parte, se detectaron anticuerpos específicos de IgA-secretora en hisopos nasales. Los resultados muestran que los péptidos evaluados fueron inmunogénicos en cerdos. La respuesta humoral con la actividad neutralizante y de inhibición de hemaglutinina generada después de la inmunización podría ser utilizada en otros estudios de inmunidad protectora heterosubtípica. En el tercer estudio se evaluó el efecto protector de la mejora de péptidos de HA1 contra el virus altamente patógeno virus de la influenza H7N1 en pollos, un modelo huésped natural (capítulo 3). En este estudio, se utilizaron dos péptidos sintéticos NG34 y SS35 para vacunar pollos de granja. La vacunación tanto con péptidos NG34 ó SS35 indujeron anticuerpos específicos que reconocen virus heterólogos, como H7N1 y H5N2 in vitro. La vacunación con péptido NG34 provocó una respuesta de anticuerpos protectores que confirió una protección parcial frente un desafío letal con H7N1. Además, el péptido NG34 indujo una respuesta inmune de la mucosa, que correlacionaba con la diseminación viral reducida en hisopos orofaríngeos/ cloacales y la pulpa de la pluma. Por el contrario, animales vacunados con el péptido SS35 no pudieron producir una eficiente respuesta inmune protectora frente el desafío letal H7N1. Es necesario recalcar, que todos los péptidos HA1 del subtipo H1 del virus de influenza, fueron seleccionados mediante el Método de espectros informativo (ISM). Cuatro principales conclusiones generales pueden extraerse de estos estudios: (i) Péptidos HA1 son inmunogénicos en todos los modelos animales estudiados (ratones, cerdos y pollos) e inducen una respuesta immune humoral y de mucosa. (ii) Péptidos inmunogénicos de la subunidad 1 de la proteína hemaglutinina del virus de la influenza confieren una protección parcial contra diferentes subtipos virales en ratones; (iii) Los cerdos vacunados con péptidos HA1 provocan una respuesta de anticuerpos neutralizantes con actividad de inhibición de la hemaglutinina frente a diferentes subtipos de Influenza A virus y (iv) Péptidos HA1 confieren una protección parcial contra un virus altamente patógeno/ H7N1 en modelo de pollo. En general, nuestros resultados proporcionan ideas sobre nuevos enfoques para la vacunación de la gripe y la comprensión de la respuesta inmune frente al virus de influenza en ratones, cerdos y pollos. / Influenza A viruses (IAVs) are responsible for pandemic outbreaks of influenza, and for most of the well-known annual flu epidemics, in humans, poultry and pigs. IAVs are divided into subtypes, based on the nature of their surface glycoproteins, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). The HA is a homotrimeric surface glycoprotein that mediates influenza viral entry via cellular attachment and membrane fusion events. The receptor-binding pocket of HA is surrounded by antigenically variable antibody binding sites. Therefore, antibodies bounded to these sites should, in principle, block the binding to receptor proteins, inhibiting viral entry, demonstrating hemagglutinin inhibition activity and viral neutralization activity. However, the subunit 1 of HA (HA1) is highly variable across viruses and tends to change under immune pressure and, hence, easily evades the neutralizing antibodies induced by previous vaccinations or infections. The negative implications of influenza virus infections push the world to promote the development of multivalent flu vaccines that protect against all human influenza strains. Therefore, the field of bioinformatics has become a major part of the identification and early validation of new therapeutic targets and could be an essential first step in the development of an effective vaccine for influenza virus that represents the high variability of its antigenic determinants. Therefore, in this thesis it was postulated that the HA1 could represent a potential target for a multivalent vaccine of influenza infection. Consequently, the general objective of this thesis was to select conserved peptides from the HA1 of influenza viruses and to evaluate the efficacy of the selected candidates to induce immunity that can protect animal against infection. To achieve this objective, three studies were undertaken in mice (Chapter 1), pigs (chapter 2) and chickens (Chapter 3). In the first study, we evaluated the protective effect of improved HA1-peptides against the pandemic H1N1 2009 virus and a H7N1 highly pathogenic influenza virus (HPAIV) in a mouse model (Chapter 1). In this study, mice were intraperitoneally vaccinated with the peptide mix (NG34+DC89), and next challenged with either the pH1N1 or the H7N1 strain of Influenza virus. Conversely to the 85% mortality observed in control mice, independently of the virus used for challenge, 80% and 66% of the peptide-vaccinated mice survived the challenge with pH1N1 and H7N1, respectively, without detection of influenza viruses (IV). Vaccinated mice surviving correlated with the presence of cross-reactive neutralizing antibodies in sera prior to challenge. The immunization with NG34+DC89 also induced mucosal immune responses demonstrated with the presence of IgA in bronchoalveolar lavage in 50% of the animals. Our results also show that NG34+DC89 is capable to induce cross-neutralizing antibodies and protection against two heterologous IV, pH1N1 and H7N1. Thus, NG34+DC89 represent an attractive immunogen, which could be further optimized for future multivalent vaccine formulations against influenza virus. In the second study, we tested the immunogenicity of a HA1-peptide cocktail in a pig model to assess whether this new formulation can confer immunity to a wide range of IAVs in vitro (Chapter 2). Four peptides (NG34, DC55, RA22 and SS35) within the HA1 from H1 viruses were selected, and evaluated their immunogenicity in conventional farm pigs against homologous and heterologous viruses of influenza. Peptides immunizations induced HA neutralizing and inhibiting antibodies against homologous viruses. Those also cross-reacted against heterologous viruses like H7N1 and H5N2 and, most importantly, the circulating H3N2. Moreover, secretory IgA-specific HA antibodies in nasal swabs were detected. Altogether, the results show that the peptides tested were immunogenic in pigs. The humoral response with hemagglutinin-inhibiting and cross-neutralizing activity generated after immunization could be used in further studies of protective heterosubtypic immunity. In the third study we evaluated the protective effect of improved HA1-peptides against H7N1 highly pathogenic influenza virus (HPAIV) in chickens, a natural host model (Chapter 3). In this study, based on ISM, we selected two highly conserved peptides (NG34 and SS35) of a H1 influenza virus strain and used them to vaccinate free-range chickens. The vaccination with both NG34 and SS35 peptides induced specific antibodies that recognized heterologous viruses, as H7N1 HPAIV and H5N2 Low pathogenic avian virus (LPAIV) in vitro. Vaccination with NG34 peptide elicited a protective antibody response that conferred partial protection against a lethal challenge with H7N1 HPAIV. Furthermore, NG34 peptide induced a mucosal immune response, which correlated with reduced viral shedding in oropharyngeal/cloacal swabs and feather pulp. On the contrary, SS35 peptide vaccinated animals failed to produce an efficient protective immune response as no survival against lethal H7N1 challenge was achieved. Finally, it remains to point out that all HA1-peptides from H1 subtype of influenza virus were selected by the method of informative spectra (ISM). Four main general conclusions can be drawn from these studies: (i) HA1-peptides are immunogenic in all the animals models tested (mice, pigs and chickens) and induce humoral and mucosal immune response. (ii) Novel conserved immunogenic peptides from the hemagglutinin subunit 1 protein of influenza viruses confer partial protection against different viral subtypes in mice; (iii) Pigs vaccinated with HA1 peptides elicit neutralizing and hemagglutination-inhibiting antibody responses against different subtypes of Influenza A virus and (iv) Synthetic peptides from the hemagglutinin of influenza viruses confer partial protection against highly pathogenic A/H7N1 virus in a free-range chicken model. Overall, these data provide insights on new approaches for vaccination in influenza and understanding of the immune response against influenza viruses in mice, pigs and chickens.

Los pacientes que presentan dolor radicular secundario a una hernia discal (HD) y que no han respondido a tratamiento conservador serían candidatos a cirugía por escaso control del dolor. Hipótesis: La administración de anestésico local y corticoides depot por vía epidural modifica y/o acelera la recuperación de los pacientes con dolor radicular secundario a HD , disminuyendo el dolor y evitando la cirugía. El objetivo principal, evaluar la eficacia terapéutica de el tratamiento intervencionista minimamente invasivo administrado a nivel epidural mediante la valoración de la Escala visual numérica (EVN) al final del periodo de seguimiento a 6 meses, definiendo el éxito del tratamiento como una EVN menor o igual a 3 y no ser operado. Objetivos secundarios: 1. Determinar la efectividad analgésica mediante la EVN en los periodos de control al mes, tres y seis meses; 2. Cuantificar el número de pacientes que se intervienen en el periodo de un año de seguimiento ; 3. Valorar otros parámetros que pueden influir en la evolución del proceso a fin de definir factores predictivos de respuesta al tratamiento como: a. Factores demográficos y tiempo previo con dolor, b. EVN previa al tratamiento, c. Características anatómicas: disposición axial, localización, extrusión, migración y afectación radicular de la HD, d. Presencia de patología estructural del raquis. Pacientes y Método: Se realizó un estudio ambiespectivo en una cohorte final de 146 pacientes con radiculalgia secundaria a HD y escasa respuesta a tratamiento conservador. Tras valoración clínica y concordancia radiológica se realizó tratamiento intervencionista administrando ropivacaina 0,2% y corticoide depot (triamcinolona) vía epidural según protocolo. Se objetivó: tiempo previo con dolor, intensidad del dolor mediante la escala visual numérica (EVN) basal, al mes , tres y seis meses de forma prospectiva e intervención quirúrgica al año de seguimiento. Retrospectivamente se analizaron los hallazgos radiológicos mediante TC/RNM: anatomía axial, extrusión ,migración de la HD y si había afectación radicular y estructural del raquis. Estudio estadístico; se realizó un estudio descriptivo de las variables analizadas. La existencia de relación entre variables cualitativas con un test de Chi-cuadrado o un test exacto de Fisher en función de las condiciones de aplicación. Se evaluó la existencia de correlación lineal entre variables cuantitativas con un test de correlación de Pearson. La comparación entre los valores continuos de variables cuantitativas en función de una variable cualitativa se utilizó el Student-t test para grupos independientes, el Student-t test para datos apareados, o un test de ANOVA en función de las características de la variable dependiente. Se consideraron como significativos valores de P<0.05. Se realizaron estudios multivariantes mediante regresión logística, árboles de clasificación a partir de un análisis de partición recursiva, utilizando el modelo Classification and Regression Tree. El estudio estadístico mediante el programa SPSS 17.0. Resultados y conclusiones: 1. Considerando resultado satisfactorio global del tratamiento que el paciente no hubiese requerido una intervención quirúrgica y que el valor de la EVN a los 6 meses fuese igual o inferior a 3, el tratamiento consiguió el éxito en un 69.9% de los pacientes. 2. El periodo de máxima rentabilidad del tratamiento fue al mes de control, la EVN disminuyó un promedio de 3,56 puntos. 3. 24 pacientes (16,45%) fueron operados desde el inicio del tratamiento y antes de finalizar el periodo de seguimiento al año. 4. Los factores predictivos asociados a una respuesta inadecuada al tratamiento: el sexo masculino, la edad inferior a los 34 años, y una EVN basal superior o igual a 8, también determinadas características anatómicas de la HD como la localización central y presentar estenosis de canal. La no respuesta al mes de control discriminaría pacientes con HD de peor pronóstico . / Patients with radicular pain secondary to herniated disk (HD) and not responding to conservative treatment would be candidates to surgery because of limited pain control. Hypothesis: Epidural administration of local anaesthetic and depot corticosteroid changes and/or promotes the recovery of patients with radicular pain secondary to HD, while diminishing pain and avoiding surgery. Main objective: to evaluate the therapeutic efficacy of the minimally invasive interventional treatment administered by epidural route through assessment on the Numeric Pain Rate Scale (NPRS) at the end of the 6 months follow-up period; treatment success was defined as a NPRS score ≤3 and not having had surgery. Secondary objectives: 1. To measure the analgesic effectiveness with the NPRS at 1, 3, and 6 months after treatment. 2. To quantitate the number of patients having had surgery within a 1 year follow-up. 3. To assess other parameters that may influence the process in order to define predictive factors for treatment response: a. Demographic factors and duration of pain before treatment. b. NPRS score before treatment. c. HD anatomical characteristics: axial disposition, location, extrusion, migration and radicular involvement. d. Presence of structural abnormalities of the spine. Patients and Method. An ambispective study was conducted with a final cohort of 146 patients with radicular pain secondary to HD and limited response to conservative treatment. The interventional treatment was performed after clinical assessment and radiographic documentation, and consisted of the epidural administration of 0.2% ropivacaine and depot corticosteroid (triamcinolone) according to protocol. The following data were recorded: duration of pain before treatment, pain intensity according to NPRS at baseline, and prospectively at 1, 3 and 6 months, and surgery within 1 year of follow-up. CT/MRI radiographic findings by were retrospectively analysed: HD axial anatomy, extrusion, and migration, and whether there was radicular and structural involvement of the spine. Statistical analysis: a descriptive study of the variables was performed. The occurrence of an association between qualitative variables was assessed by a Chi-squared test or a Fisher’s exact test depending on the application conditions. Linear correlation between quantitative variables was evaluated by a Pearson correlation test. Comparison of continuous variables depending on a qualitative variable was performed with a Student t-test for independent groups, a Student t-test for paired data, or with an ANOVA test according to the characteristics of the dependent variable. P values <0.05 were regarded as significant. Multivariate analyses were performed using logistic regression and classification trees based on a recursive partitioning analysis, using the Classification and Regression Tree model. The statistical analysis was carried out with the SPSS 17.0 software. Results and Conclusions: 1. Considering as overall successful outcome of the treatment that the patient did not require surgery and had a NPRS score ≤3 at 6 months, the treatment was successful in 69.9% of the patients. 2. The maximal effectiveness of the treatment was at 1 month, with mean decrease of 3.56% on the NPRS. 3. Twenty four patients (16.45%) underwent surgery since the treatment initiation and before completion of the 1 year follow-up period. 4. The following were found to be predictive factors associated to an inadequate response to the treatment: being male, <34 years of age, NPRS ≥ 8 at baseline, as well as certain HD anatomical features such as central location and the occurrence of canal stenosis. Lack of response at 1 month would differentiate those patients with worse prognosis.

La investigación con animales sigue siendo esencial para el avance del conocimiento de los procesos biológicos, especialmente los relacionados con la salud y la enfermedad humana y animal. Los animales más usados en investigación biomédica son los pequeños mamíferos, y más particularmente, los pequeños roedores. Sin embargo, entre estos y el humano hay diferencias esenciales derivadas del tamaño corporal y la longevidad, por lo que el uso de modelos animales de gran tamaño, como la oveja, proporciona en muchos casos una alternativa idónea, principalmente en modelos de ortopedia. Para ello, los animales son normalmente sometidos a anestesia general y por lo tanto, resulta necesario desarrollar nuevas técnicas de refinamiento que disminuyan el dolor en procedimientos experimentales, especialmente en el ovino, cuya evaluación del dolor supone un desafío debido a su especial comportamiento. El presente estudio tuvo como objetivo buscar un refinamiento de la técnica anestésica en ovejas sometidas a un procedimiento ortopédico de defecto óseo segmentario (DOSD), mejorando el bienestar animal y permitiendo disminuir la aplicación de fármacos de rescate, minimizando así el uso de aquellos fármacos que podrían interferir con los objetivos de la investigación. Para la realización de esta tesis se realizó, en primer lugar, una descripción del estudio anatómico correlacionado con la imagen ecográfica de forma detallada del nervio ciático y femoral en la oveja. En segundo lugar, se desarrolló la técnica de bloqueo nervioso ciático y femoral guiado por ultrasonografía y con neuroestimulación. Finalmente, el bloqueo nervioso periférico del nervio ciático pudo aplicarse en la oveja intraoperatoriamente, y prolongarse de forma continua durante el primer periodo postoperatorio con un sistema de infusión. Como conclusión podemos decir que se consiguió reducir el dolor postoperatorio tras la cirugía para la creación del DOSD, haciendo que los animales recuperaran con rapidez la capacidad de carga de la extremidad pélvica. Esto supone un refinamiento de la técnica anestésica, que repercute en una mejora del bienestar animal durante el procedimiento experimental. Creemos, además, que la aplicación de esta técnica podría ser útil en otros procedimientos ortopédicos experimentales en oveja. / Animal research remains essential to advance the understanding of biological processes, especially those related to health and human and animal diseases. The most common animals used in biomedical research are small mammals. However, there are some studies that require larger animals, as rodents often do not faithfully replicate the human disease. Furthermore, between mice and humans there are essential differences in body size and longevity, for which the use of large animal models, among which includes sheep, provides a suitable alternative. Animal models in orthopedic research are usually induced under general anesthesia. Therefore, it is necessary to develop new refining techniques that reduce pain in experimental procedures, especially in sheep, which pain assessment involves a challenge because of the special behavior of these animals. The main objective of this study was to refine the anesthetic technique in sheep that have been included in a segmental diaphyseal bone defect orthopedic study. This suppose a refinement of the anesthetic technique, which results in an improved animal welfare during the experimental procedures, it can allow providing lower doses of rescue medication and also minimizing the use of those drugs that could interfere with the objectives of scientific research. In this Thesis Project, a detailed anatomical description was done, correlated with the echography images of the sciatic and femoral nerves in sheep. Secondly, that peripheral nerve blocking of the sciatic nerve guided with ultrasonography and neurostimulation was applied intraoperatively in sheep. Finally, peripheal nerve blocking of sciatic nerve could be applied intraoperatively and could be extended continuously during the first postoperatory period with an infusion system. As a conclusion, we can expose that pain lowering was achieved after surgery of the segmental diaphyseal bone defect. So, the animals could present a rapid recovery of the load bearing ability of the pelvic limb. This suppose a refinement of the anesthetic technique, which results in an improved animal welfare during the experimental procedures. This new refinement of experimental anesthesia with continuing blockading in sheep could be useful in orthopedic procedures.

Esta tesis doctoral aborda problemas relativos a metodologías narrativas de investigación en Psicología Social Crítica. A partir del “Giro Narrativo” es posible entender el mundo como una composición de pequeños relatos que emergen por un lado desde los sujetos, y por otro de los grupos y colectivos que pueden formar. Sin embargo, aunque el Giro Narrativo es comprendido como un enfoque crítico en las ciencias sociales, muchas veces adolece de una posición reflexiva respecto a sus implicaciones éticas y políticas, transformando el uso de narrativas en meras tecnificaciones metodológicas. Las epistemologías feministas ofrecen la posibilidad de traer este componente político y ético a la investigación, en tanto abogan por la construcción de un conocimiento socialmente responsable, que pone su atención tanto en el proceso de investigación mismo como en su producto final. Estas epistemologías también ofrecen algunas nociones como conocimiento parcial, reflexividad y la incorporación de los procesos subjetivos de los/as investigadores/as, que parecieran ser susceptibles de trabajar dentro de las metodologías narrativas de investigación. De esta manera, el objetivo es desarrollar las conexiones teóricas entre metodologías narrativas y epistemologías feministas, con el objetivo de construir una propuesta metodológica narrativa crítica, que conjugue aspectos ético-políticos de la investigación feminista. El abordaje de esta tesis está puesto en tres momentos. El primero de ellos corresponde a una introducción al tema de estudio, no sólo contempla el análisis de la literatura respecto a mi problema de investigación, sino también el trabajo directo con investigadoras que tengan experiencia en el uso de metodologías y técnicas narrativas en investigación. De esta manera se espera conocer y analizar tanto la teoría e investigación publicada, como también rescatar las experiencias personales de académicas en la utilización. Luego, por medio de la sistematización de la literatura revisada y el análisis del trabajo de campo, el proyecto contempla la escritura de una metanarrativa de corte metodológico como estrategia para sistematizar las diferentes lecturas, entrevistas y narrativas construidas en el primer momento. Mi objetivo es que esta metanarrativa no solo funcione como un desarrollo teórico, sino también proyectarlo como una propuesta metodológica concreta de cómo trabajar con narrativas en la investigación social. Este relato tendrá como base las demandas al conocimiento que se hacen desde las epistemologías feministas: parcialidad de la mirada, reflexividad en la escritura e implicación subjetiva de la investigadora como condiciones para tener responsabilidad en el conocimiento. El tercer momento consistiría en la aplicación de la propuesta, con la finalidad de proyectar sus posibilidades y límites de aplicación por un lado, y los éticos y políticos por el otro. / This doctoral dissertation tackles issues related to narrative methodologies in critical social psychology. Since the “narrative Turn” is possible to understand the world as composed by small stories. These stories emerge from subjects in one hand, and in the other hand from the social groups they form. Even though the Narrative Turn is understood as a critical approach in social sciences, it frequently lacks from a more reflexive practice regarding its political and ethical implications, transforming narrative in nothing more than a methodological technique. Feminist epistemologies offer the possibility of bringing this ethical and political component to research, considering feminism’s advocacy for the production of a socially responsible knowledge, that focus as much on the research process as it does on its final product. These epistemologies also offer some useful concepts such as partial knowledge, reflexivity and the incorporation of the researcher’s subjective dimension, which it seems to be plausible to work within narrative research methodologies. Considering this, the objective of this doctoral dissertation is to develop a proposal for critical methodologies using narratives, but funded over the ethical and political aspects from feminist epistemology. This doctoral dissertation is structured in three different moments. The first moment comprehends an introduction to the research topic, not just by analyzing literature related to the issue, but also producing knowledge from the experiences of other researchers that have previously worked with narrative methodologies or narrative inquiry more generally. This obeys to the objective of taking into account previously published literature around the research topic, in one hand, but also rescuing experience in this sort of research, in the other. Second, once accomplished the systematic review of the literature around the topic and the analysis of the field work, this project contemplates the writing of a meta-narrative with a methodological aim, as a strategy for accounting the knowledge produced by the analysis of the experiences of other researchers, and the systematization of the literature review. The objective of this meta-narrative is to be not only a theoretical development, but mainly as a narrative proposal grounded in feminist epistemologies. Hence, including feminist research issues such as partial perspective, reflexivity through writing and the implication of the researcher, as baseline conditions to develop an accountable social research. The third and final moment, consists in using the new narrative-feminist research proposal, in order to project its methodological possibilities and limits for one thing, and considering its ethical and political issues as a second but equally important issue.

Tenint en compte les greus conseqüències del trastorn de joc (TJ) i la seva afectació en població general (1-2%), aquest treball pretén analitzar alguns dels factors associats al TJ i a la resposta al tractament, mitjançant la presentació d’un compendi de sis articles originals d’investigació empírica, que s’han fet a la Unitat de Joc Patològic (UJP) del Servei de Psiquiatria de l’Hospital Universitari de Bellvitge (HUB). Es fa una revisió de la literatura que ha explorat factors associats al TJ (com la heterogeneïtat del trastorn, factors sociodemogràfics, biològics, psicològics o situacionals) i l’eficàcia dels tractaments. Els objectius dels sis estudis, permeten obtenir evidència empírica sobre la heterogeneïtat del TJ, determinats factors implicats en el seu curs i resultats del tractament, i sobre mecanismes subjacents de mediació. Les mostres utilitzades oscil·len entre 108 i 1470 subjectes (segons l’estudi) que varen acudir a la UJP de l’HUB, entre els anys 2010 i 2015. Resum de resultats i conclusions: Estudi 1: Es varen identificar 4 subgrups de jugadors patològics en funció de variables sociodemogràfiques, clíniques i de personalitat: I (“desorganitzat i emocionalment inestable”), II (“esquizoide”), III (“sensible a la recompensa”) i IV (“altament funcional”), segons la gravetat del trastorn i els símptomes associats. Estudi 2: L’edat d’inici precoç s’associa a més gravetat del TJ. També constitueix una variable rellevant per a comprendre millor l’heterogeneïtat del TJ. La cerca de sensacions podria esdevenir un potent factor de risc per l’inici precoç del TJ. Estudi 3: Es troba una prevalença de TDAH del 23.2% en pacients amb TJ. Els nivells més elevats de TDAH es varen trobar en pacients de TJ més joves, i es va associar a més gravetat del TJ i a més psicopatologia general, així com a trets disfuncionals de personalitat. La simptomatologia del TDAH sembla tenir un paper mediador entre un patró de personalitat amb altes puntuacions en cerca de sensacions i la gravetat del TJ. Estudi 4: Determinades dimensions de la ira estan associades als nivells de psicopatologia general, a la intensitat del TJ i als diferents trets de personalitat dels jugadors patològics, depenent del subtipus diagnòstic. Estudi 5: L’activitat d’inversió en mercats financers, pot esdevenir un problema addictiu en determinats casos i no genera un perfil clínic diferent al d’altres tipus de joc. S’associa a nivell alt d’estudis i a puntuacions elevades en cooperativitat. En relació a les preferències de joc, es podria hipotetitzar que la diferència entre els diversos perfils clínics d’addicció al joc rau més en les motivacions dels pacients i en la forma en la qual s’adapten al context social. Estudi 6: El tractament cognitivoconductual (TCC) grupal és efectiu pel TJ. Els pacients varen mostrar un canvi significatiu (puntuacions més baixes en psicopatologia general i en la gravetat del TJ). Aquests resultats corroboren l’heterogeneïtat del TJ, aspecte rellevant per tal de dissenyar i aplicar propostes terapèutiques més eficients. Els programes de TCC han demostrat ser eficaços, tot i que s’haurien de poder dissenyar i aplicar tenint en compte les diferències individuals. És essencial seguir investigant sobre els factors associats al TJ per tal de poder implementar programes de detecció precoç i preventius per a poblacions vulnerables, com la dels joves, incidint en el maneig d’estratègies d’autocontrol, resposta a la recompensa, millora dels processos de presa de decisions o maneig de la ira, per minimitzar la simptomatologia associada i la pròpia intensitat del TJ. Així també, resulta fonamental continuar l’estudi sobre altres preferències de joc i els seus correlats clínics. / Given the serious consequences of gambling disorder (GD) and its prevalence in the general population (1-2%), the aim of this work is to analyze the factors associated with GD and response to treatment, by presenting a compendium of six original empirical research articles that have been carried out by the Pathological Gambling Unit (PGU) of the Department of Psychiatry at the University Hospital of Bellvitge (HUB). The literature has explored factors associated with GD (such as the heterogeneousness of GD, sociodemographic, biological, psychological or situational factors), and its treatment, the most effective of which has proven to be cognitive behavioral therapy (CBT). The objectives of the six studies were to collect empirical evidence on the heterogeneity of GD, the risk factors involved in its course and treatment outcomes, and the underlying mediating mechanisms. The samples used ranges between 108 and 1470 subjects (depending on the study) and were resulted from the PGU at HUB, between 2010 and 2015. Summary of results and conclusions: Study 1: Four subgroups of pathological gamblers were identified based on sociodemographic, clinical and personality variables: I ("disorganized and emotionally unstable"), II ("schizoid"), III ("reward sensitive") and IV ("high-functioning"), depending on the severity of the disorder and its associated symptoms. Study 2: An early age of onset is associated with greater severity of GD. It is also an important variable to better understand the heterogeneity of GD. Novelty seeking could be a potential risk factor for early onset of GD. Study 3: There is a 23.2% prevalence of ADHD in patients with GD. The highest levels of ADHD were found in younger GD patients, and it was associated with higher GD severity, higher psychopathology, and dysfunctional personality traits. The symptoms of ADHD appear to play a mediating role between a pattern of personality traits characterized by high novelty seeking scores and GD severity. Study 4: Certain dimensions of anger are associated with levels of general psychopathology, GD severity, and different personality traits of pathological gamblers, depending on the subtype diagnosis. Study 5: The activity of investing in financial markets can become addictive in certain cases and represents a clinical profile different from other types of gambling. It is associated with high levels of education and high scores in cooperativeness. In relation to gambling preferences, it could be hypothesized that the difference between diverse clinical profiles of gambling lies more with the patients’ motivations and the way they adapt to the social context. Study 6: Group CBT is effective for treating GD. Patients tend to show a significant change (lower scores in general psychopathology and severity of GD). These results corroborate the heterogeneity of GD, which is relevant to designing and implementing more efficient therapeutic proposals. CBT programs have proven to be effective, but should be take individual differences into account. It is essential to continue to investigate the factors associated with GD in order to implement early detection and prevention programs for vulnerable populations, such as young people, focusing on self-management strategies, response to reward, improving decision-making processes, or anger management to minimize neurological signs and the impact of GD. Furthermore, it is essential to continue the study of other gamb

Anteriormente se ha demostrado que los inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), betabloqueantes (BB) y antagonistas de la aldosterona (AA) inducen remodelado reverso del ventrículo izquierdo (RRVI) y disminuyen la mortalidad en diversos estudios en pacientes con severa disfunción ventricular izquierda. Estos estudios evaluaban el efecto de cada uno de los fármacos por separado, a una determinada dosis objetivo. Sin embargo, las dosis objetivo se usan con poca frecuencia en la práctica clínica y el efecto sumatorio sobre el remodelado ventricular izquierdo (RVI) de la introducción y titulación de cada uno de estos fármacos de forma consecutiva –optimización del tratamiento farmacológico (OTF)- es desconocido. Por otra parte, debido al riesgo de muerte súbita de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, se recomienda el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención primaria. A pesar de que la literatura acerca de los predictores de RRVI y de mejoría de la FEVI con tratamiento farmacológico (TF) en pacientes con IC con FEVI reducida, es escasa, el implante se recomienda solo cuando la FEVI permanece severamente deprimida después de un periodo de tiempo bajo tratamiento farmacológico óptimo (TFO). Los objetivos principales de esta tesis fueron determinar, en pacientes con FEVI ≤ 35%, tratados en una Unidad de Insuficiencia Cardiaca (UIC) y en TF no óptimo, el efecto de la OTF en los parámetros de RVI a 6 meses, determinar en aquellos pacientes con indicación potencial de DAI en prevención primaria (en ausencia de TFO), la proporción de los mismos que no presentan indicación de DAI tras la OTF, encontrar potenciales predictores de ausencia de RRVI tras la OTF (FEVI ≤ 35% a los 6 meses) y crear una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI. Se incluyeron 120 pacientes. A los 6 meses, un 64,4%, 76,0% y 72,1% estaban tomando la dosis objetivo de IECA/ARA-II, BB y AA respectivamente. Este tan alto grado de OTF, permitió aumentar la FEVI un 11% en valor absoluto, y que en un 48,1% de los pacientes la FEVI a los 6 meses fuese >35%. Consecuentemente, de los 95,2% pacientes con potencial indicación de DAI de forma basal, solamente un 43,3% tenían indicación de DAI al final del estudio. Aunque la mortalidad del 2,8% observada en nuestro estudio fue menor que la reportada en otros estudios con poblaciones similares, de los tres pacientes fallecidos, dos pacientes fallecieron a causa de muerte súbita (1,9%). La etiología isquémica, el tiempo de evolución de IC y el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo indexado fueron los únicos factores predictores independientes de ausencia de RRVI. A partir de estas tres variables creamos una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI con una alta capacidad de discriminación (área bajo la curva de 0,811). Según nuestro conocimiento, es la primera puntuación de riesgo diseñada para predecir la ausencia de RRVI en una cohorte de pacientes sin DAI. Por tanto la OTF en una UIC en pacientes con IC y FEVI reducida es una buena estrategia para mejorar el pronóstico de los pacientes y para intentar mejorar la FEVI previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria, con una tasa de mortalidad inferior a la reportada pero potencialmente prevenible con un desfibrilador externo tipo chaleco. Además, pensamos que la puntuación de riesgo de ausencia de RRVI es de aplicabilidad clínica, en cuanto a poder seleccionar mejor a los pacientes tributarios de OTF previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria. / In recent decades it has been demonstrated that angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), angiotensin receptor blockers (ARB), beta-blockers (BB) and aldosterone antagonists (AA) induce left ventricular reverse remodelling (LVRR) and decrease mortality in several studies in patients with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These favourable effects have been evaluated individually for each drug at a given target dose. However target doses are rarely used in clinical practice and it is unknown whether a sum effect on left ventricular remodelling (LVR) when introducing and up-titrating all these agents consecutively -optimization of pharmacological treatment (OZPhT)-, exists. Moreover, an implantable cardioverter defibrillator (ICD) is indicated in patients with heart failure (HF) and reduced LVEF due to the risk of sudden death. Despite literature on predictors of LVRR and LVEF improvement with pharmacological treatment (PhT) in patients with HF and reduced LVEF is scarce, the ICD should only be considered only after a period on optimal pharmacological treatment (OPhT) and only if the LVEF remains persistently low. The main objectives of this thesis were to determine, in patients with LVEF≤35% managed in a Heart Failure Unit (HFU) and in non-OPhT, the effect of OZPhT in LVR parameters at 6 months follow-up, determine in patients with a potential indication for an ICD in primary prevention (in the absence of OPhT), the proportion of those patients who have no indication for an ICD after the OZPhT, establish potential predictors of absence of LVRR after OZphT (LVEF≤35% at 6 months) and to develop a risk score of absence of LVRR. One hundred twenty patients were included. At 6 months follow-up 64,4%, 76,0% and 72,1% of the patients were on the target dose of ACE inhibitor/ARB, BB and AA, respectively, LVEF increased 11 units from baseline and 48,1% of the patients showed a LVEF >35%. Consequently, of the 95,2% patients with a potential ICD indication at baseline, only 43,3% had an ICD indication at the end of the study. Although mortality of 2,8% observed in our study was lower than that reported in other studies with similar populations, two of the three deceased patients died because of sudden death (1,9%). Ischemic cardiomyopathy, time since diagnosis of HF and indexed left ventricular end diastolic diameter were the only independent predictors of absence of LVRR. Subsequently, based on these three variables, the risk score of absence of LVRR was developed, which showed a high power of discrimination (area under the curve 0,811). As far as we know, this is the first risk score designed to predict absence of LVRR in a cohort of patients without ICD. Therefore, OZPhT in a HFU in patients with HF and reduced LVEF is a good strategy to improve prognosis of patients and to attempt to enhance LVEF prior to consideration of ICD implantation in primary prevention, with a lower mortality than previously reported, but potentially preventable with a wearable defibrillator. In addition, we think that the risk score of absence of LVRR has clinical applicability, as to be able to better select patients who are candidates for OZPhT prior to consideration of ICD implantation in primary prevention.

Desde los enfoques de la psicología del ciclo vital (life-span psychology), la migración puede ser considerada como un suceso de vida no normativo que produce cambios evolutivos, valorados como ganancias o pérdidas en el desarrollo de las personas. Esta tesis incorpora la visión evolutiva-ecológica del ciclo vital a los estudios psicológicos que abordan la conceptualización de los modos de respuesta del inmigrante a las situaciones que conforman el proceso migratorio: las investigaciones en psicología positiva, resiliencia, afrontamiento y bienestar. Desde una posición fenomenológica, se pretende comprender el fenómeno complejo de la migración a través de los relatos de vida que cuentan una historia de superación: antes de salir del país de origen, durante el viaje y en el país de destino, incluyendo la condición del retorno. Se postula que a través de la trama de las experiencias vividas se tendrá acceso, por un lado, a las fortalezas, los recursos, las estrategias y las posibilidades desplegadas y, por otro, a las valoraciones sobre la importancia dada a la percepción de los hechos relatados, cuando se elabora un sentido positivo y protector ante la adversidad. El estudio es idiográfico y la muestra está formada por seis inmigrantes de origen latinoamericano residentes en Barcelona. El método utilizado, la obtención y el análisis-discusión de datos, ha seguido la práctica aceptada en psicología del análisis fenomenológico interpretativo, IPA (Smith y Osborn, 2007). Los resultados identifican la temática común contrastada en los estudios psicosociales sobre migración: los problemas financieros y laborales, el malestar y la inquietud ante la situación presente y su futuro, el sufrimiento por la separación de los seres queridos, el trato discriminatorio, etc. Los modos de respuesta ante los acontecimientos y las preocupaciones señaladas dibujan un perfil de superación que resume los esfuerzos cognitivos y emocionales, la movilización de los recursos personales, de base natural y adquiridos, el apoyo social y las perspectivas de futuro concretadas en planes de retorno al país de origen. Con respecto a la significación de la situación adversa, la mayor parte de los entrevistados elaboraron los sucesos negativos incrementando la confianza en sí mismos, sin ignorar la propia vulnerabilidad y valorando la importancia de las relaciones interpersonales, de los vínculos cultivados y de los apoyos recibidos. Los cambios evolutivos destacados como ganancias hacen referencia a la orientación positiva de sus vidas y al mayor autoconocimiento. En cuanto a los esfuerzos realizados para superar las adversidades, las experiencias reales relatadas aportan argumentos a favor de las formas de intervención psicosocial en el ámbito de la inmigración, basadas en el potencial de respuesta positiva de las personas que, por su parte, puede facilitarse y formarse desde el ambiente, cuando se incide en el afrontamiento / Based on the approaches in the lifespan psychology field, the migration can be considered a non-normative life event that produces evolutionary changes, which are valued either as gains or losses in the development of people. This paper incorporates the ecological point of view of the human development into the psychological studies that address the conceptualization of the forms of response of the immigrant to situations that will comprise the migration process: the researches on positive psychology, resilience, coping and well-being. The object of this paper is to understand the complex migration phenomenon, from a phenomenological point of view, through life stories on the overcoming of challenges: before leaving the home country, during the journey and in the destination country, including the condition of the prospect to return to their home country. It is claimed that through the web of experiences, on one hand, one will have access to the strengths, resources, strategies and possibilities implemented and, on the other hand, to the assessment of the importance given to the perception of facts reported, upon the creation of a positive and protector sense of adversity. It is an idiographic study and the sample comprises six Latin-American immigrants living in Barcelona. The method used, which includes the collection and analysis-discussion of the data, followed the practice accepted by the psychology of Interpretative Phenomenological Analysis (IPA) (Smith and Osborn, 2007). The results identify the common themes addressed in psychosocial studies on migration: the financial and labor problems, the uneasiness and concern about immigrants’ current situation and their future, the suffering caused by the separation from their beloved ones, the discriminatory treatment, among other themes. The forms of response in face of the events and stated concerns constitute an overcoming profile that summarizes the cognitive and emotional efforts, the mobilization of personal, natural and acquired resources, the social support and future prospects materialized in plans to return to their home country. Regarding the significance of the adverse situation, most respondents process the negative events, further adding the self-confidence, without ignoring their own vulnerability, and emphasized the importance of interpersonal relationships, the strengthening of bonds and the support received. The evolutionary changes characterized as earnings relate to the positive direction in their lives and a greater selfawareness. Regarding the efforts to overcome adversity, the actual experiences reported indicate arguments in favor of forms of psychosocial intervention on migration, based on the potential of positive responses from people, which, in turn, could have been facilitated and formed from the context, when it privileges the coping, the enhancing resources of resilience and the psychological well-being.