Mon projet de doctorat a pour objet l'étude des facteurs pouvant influencer le métabolisme des médicaments et la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments. Mon projet cible plus précisément les Cytochromes P450 (CYP450), le système enzymatique majeur impliqué dans la biotransformation des médicaments. Mes travaux de recherche évaluent l'impact d’une condition pathologique, le diabète de type 2 (DT2), sur l'activité métabolique des CYP450s. Mes études comprennent un volet de métabolisme systémique chez le patient et un volet de métabolisme in vitro. Dans cette thèse, les résultats de mes recherches sont rapportés sous forme de présentation par articles. Le volet in vivo consistait en une étude de pharmacocinétique qui visait à évaluer l’impact du diabète sur l’activité métabolique de différentes isoformes des CYP450s en utilisant un cocktail de substrats-marqueurs. Des patients avec le DT2 et des sujets non diabétiques ont reçu une dose orale de notre cocktail VM/JT de substrats-marqueurs composé de caféine (CYP1A2), bupropion (CYP2B6), tolbutamide (CYP2C9), oméprazole (CYP2C19), dextrométhorphane (CYP2D6) et midazolam (CYP3A4/5) suivi d'une administration de chlorzoxazone (CYP2E1). Le protocole pour cette étude est détaillé dans l’article disponible à la section 2.1; manuscrit 1. Les concentrations plasmatiques et urinaires des médicaments marqueurs et de leurs métabolites spécifiques ont été quantifiées par LC-MS/MS suivant la méthode publiée dont l’article est disponible à l’annexe 1. Cette étude m’a permis de montrer que les patients avec le DT2 présenteraient une clairance systémique réduite via les isoformes CYP2B6, CYP2C19 et CYP3A. L’article présentant ces résultats se trouve à la section 2.1; manuscrit 2. Au cours de cette étude clinique, nous avons aussi évalué l’utilisation du 4-hydroxycholestérol comme biomarqueur endogène de l’activité du CYP3A dans une population avec le DT2 (objectif secondaire). Les conclusions démontrant la validité de ce biomarqueur sont disponibles dans l’article qui se trouve à la section 2.2; manuscrit 3. Le volet in vitro de mes travaux a permis d’évaluer au niveau du duodénum l’influence du DT2 sur l’expression de plusieurs CYP450s et transporteurs, ainsi que sur l’activité des CYP2B6, CYP2C9, CYP2J2 et CYP3A. Aucun impact significatif du DT2 n’a été mesuré sur l’expression d’ARNm des CYP450s et transporteurs testés exprimés dans des biopsies duodénales. Les niveaux d’activité mesurés à l’aide d’incubations avec des substrats-marqueurs des CYP450s dans des fractions S9 de biopsies duodénales étaient semblables chez des sujets avec le DT2 et des non diabétiques. L’article sur les résultats de ce volet in vitro est disponible à la section 2.3; manuscrit 4. Ces résultats suggèrent que les effets du diabète sur le métabolisme des substrat-marqueurs observés dans l’étude clinique peuvent s’expliquer par une modulation au niveau hépatique ou dans différentes sections de l’intestin. En accord avec ces résultats chez l’humain, notre groupe avait déjà rapporté que l’effet du diabète sur les CYP450s était isoforme et tissu spécifique chez la souris (annexe 2). L'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la variabilité dans la réponse aux médicaments observés chez les patients diabétiques, lesquels nécessitent fréquemment une polypharmacie. Les résultats de ces travaux permettront éventuellement d’optimiser la pharmacothérapie chez ces patients. / My PhD project evaluates factors that can influence drug metabolism and interindividual variability in drug response. More precisely, my thesis focuses on the major drug metabolizing enzymes, the cytochromes P450 (CYP450). My researches evaluated the impact of a pathological condition, namely type 2 diabetes (T2D), on CYP450 metabolic activities in two parts. First, the effect of diabetes on systemic metabolism was evaluated in patients. Then, in vitro experiments enabled us to measure the impact of T2D on organ-specific or metabolism. In this thesis, my research results are presented in 4 scientific papers. The in vivo part of my PhD research consisted of a pharmacokinetic study assessing metabolic activity of different isoforms of the CYP450s using a cocktail of probe drugs in T2D patients and non-diabetic subjects. All participants of both study groups received a dose of our oral VM/JT probe drugs cocktail consisting of caffeine (CYP1A2), bupropion (CYP2B6), tolbutamide (CYP2C9), omeprazole (CYP2C19), dextromethorphan (CYP2D6) and midazolam (CYP3A4/5) followed by a dose of chlorzoxazone (CYP2E1), alone. Study procedures are detailed in the protocol article (manuscrit 1) presented in section 2.1. Plasma and urine concentrations for all probe drugs and specific metabolites were quantified using a published LC-MS/MS method that is available in annexe 1. This study showed that patients with T2D exhibited reduced systemic clearances for the isoforms CYP2B6, CYP2C19 and CYP3A. Results of this pharmacokinetic research are presented in manuscrit 2 of section 2.1. As a secondary objective, this in vivo part of my PhD project enabled us to verify the validity of 4-hydroxycholesterol as an endogenous biomarker of CYP3A activity in a population with T2D. Conclusions showing its validity as an endogenous biomarker in such population are presented in section 2.2 (manuscrit 3). The in vitro part of my doctoral project evaluated in the intestines the influence of T2D on the mRNA expression of numerous CYP450 isozymes and drug transporters, as well as on metabolic activity of CYP2B6, CYP2C9, CYP2J2 and CYP3A. Using duodenal biopsies, no significant impact of T2D was detected on the mRNA expression levels of all tested CYP450s and transporters. Activity levels measured following incubations of probe-substrates in S9 fractions of duodenal biopsies obtained from patients with T2D and non-diabetic patients were similar. Results from this in vitro study are reported in section 2.3 (manuscrit 4) of this thesis. These results obtained in human subjects are in agreement with our previously published results showing isoform- and tissue-specific effects of T2D on CYP450s in mice (annexe 2). Overall, the central theme of this thesis is to better understand the underlying mechanisms of drug response variability observed in diabetic patients, whom often require polypharmacy, in order to eventually optimize drug therapy in those patients.

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Chemiker sind Alchemisten, Köche Hexenmeister des Geschmacks. Beide Berufsgruppen haben sich in den vergangenen Jahren den Abenteuern des experimentellen Kochens bei sehr kalten Temperaturen verschrieben. Die Kombination von Chemie und Kochen bringt neue und spektakuläre kulinarische Kreationen hervor und schafft avantgardistische Gaumenverführungen mit verblüffenden Sinneserlebnissen und dies bei den sehr tiefen Temperaturen des flüssigen Stickstoffs (-196 °C) und des Trockeneises (-78.5 °C). Das Molekulare Kochen bei tiefen Temperaturen lebt von den spannungsgeladenen Gegensätzen von Wärme und Kälte und führt im Resultat zu neuartigen, bisher unbekannten Geschmackserlebnissen. Gleichzeitig wirkt die Molekulare Küche bei tiefen Temperaturen als Ideen- und Impulsgeber für innovative Speisen und Getränke und betritt dabei Neuland der Avantgarde-Küche, in der es dem sinnlichen Genuss eine neue, richtungsweisende Dimension verleiht. Dabei bedient sich das Molekulare Kochen mit flüssigem Stickstoff bzw. Trockeneis des Wissens um chemische und physikalische Prozesse. Dies macht die Molekularküche in der Kälte so spannend, denn sie bewegt sich damit auf dem Grenzgebiet der traditionellen Cuisine und den Wissensgebieten der Naturwissenschaften Chemie und Physik und führt zu einer gegenseitigen Wissensbereicherung in diesen Disziplinen. In diesem Buch wird der Autor, ein Chemiker, zum Grenzgänger seines Fachgebiets und verknüpft sein Wissen aus dem Chemielabor mit dem aus der Küche. Er schafft damit einen Ort für das Kochen mit Kälte und lässt Sie an außergewöhnlichen, unvergesslichen Geschmackserlebnissen sowie an chemischen und kulinarischen Augenfreuden teilhaben. Voraussetzung für ein erfolgreiches Kochen in der Kälte ist das Wissen um die Kältemittel wie dem flüssigen Stickstoff und dem Trockeneis. Deshalb befasst sich diese Schrift neben avantgardistischen Kochrezepten auch mit den beiden Kältemitteln, so dass beide Aspekte, nämlich die Chemie und die Küche, miteinander vereint werden. Basierend darauf, und gepaart mit diesen Erkenntnissen, werden innovative, „eiskalte“ Cocktails und Speisen vom Popcorn, über Bananasplit bis zu Espuma vorgestellt. Es handelt sich dabei um Speisen, die im Inneren flüssig bleiben, aber außen eine feste, krustige Hülle aufweisen, die beim Erwärmen im Mund zerplatzt, dabei kalte „Nebel“ bildet und sich so ein köstlicher Geschmack auf der Zunge ausbreitet. Ein unvergessliches Gaumen-Erlebnis! Des Weiteren werden einfache, aber spektakuläre und effektvolle chemische Experimente zu vereinzelten Kochrezepten rund um das Thema Molekulare Küche bei tiefen Temperaturen vorgestellt, die die Kochvorführungen bereichern und zeigen, dass die „Chemie“ zwischen Chemikern und Köchen stimmt. Die chemischen Vorgänge mit Reaktionsgleichungen zu den einzelnen Experimenten sind in Kapitel 4 dieser Schrift für Chemieinteressierte aufgeführt. In diesem Sinne wünscht der Autor beim Lesen, Experimentieren mit Flüssigstickstoff und Trockeneis, sowie beim Genießen der zubereiteten Köstlichkeiten viel Vergnügen und verspricht eine interessante Reise in die Molekulare Küche bei tiefen Temperaturen.

<pre><p>Difficulty understanding speech in background noise is the most common hearing complaint. Elucidating the neurophysiological mechanisms underlying speech intelligibility in everyday environments with multiple sound sources and distortions is hence important for any technology that aims to improve real-world listening. Using a combination of behavioral, electroencephalography (EEG), and computational modeling experiments, this dissertation provides insight into how the brain analyzes such complex scenes, and what roles different acoustic cues play in facilitating this process and in conveying phonetic content. Experiment #1 showed that brain oscillations selectively track the temporal envelopes (i.e., modulations) of attended speech in a mixture of competing talkers, and that the strength and pattern of this attention effect differs between individuals. Experiment #2 showed that the fidelity of neural tracking of attended-speech envelopes is strongly shaped by the modulations in interfering sounds as well as the temporal fine structure (TFS) conveyed by the cochlea, and predicts speech intelligibility in diverse listening environments. Results from Experiments #1 and #2 support the theory that temporal coherence of sound elements across envelopes and/or TFS shapes scene analysis and speech intelligibility. Experiment #3 tested this theory further by measuring and computationally modeling consonant categorization behavior in a range of background noises and distortions. We found that a physiologically plausible model that incorporated temporal-coherence effects predicted consonant confusions better than conventional speech-intelligibility models, providing independent evidence that temporal coherence influences scene analysis. Finally, results from Experiment #3 also showed that TFS is used to extract speech content (voicing) for consonant categorization even when intact envelope cues are available. Together, the novel insights provided by our results can guide future models of speech intelligibility and scene analysis, clinical diagnostics, improved assistive listening devices, and other audio technologies.</p></pre>

Sound source separation is a popular and active research area, especially with modern machine learning techniques. In this thesis, the focus is on single-channel separation of two speakers into individual streams, and specifically considering the case where two speakers are also accompanied by background noise. There are different methods to separate speakers and in this thesis three different methods are evaluated: the Conv-TasNet, the DPTNet, and the FaSNetTAC.  The methods were used to train models to perform the sound source separation. These models were evaluated and validated through three experiments. Firstly, previous results for the chosen separation methods were reproduced. Secondly, appropriate models applicable for NFC's datasets and applications were created, to fulfill the aim of this thesis. Lastly, all models were evaluated on an independent dataset, similar to datasets from NFC. The results were evaluated using the metrics SI-SNRi and SDRi. This thesis provides recommended models and methods suitable for NFC applications, especially concluding that the Conv-TasNet and the DPTNet are reasonable choices.