Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Une bonne compréhension des facteurs influençant la dynamique de population est cruciale aussi bien en gestion des espèces invasives qu’en conservation des espèces en déclin. Les modèles classiques de dynamique de population sont basés sur la notion de densité dépendance et font souvent la supposition que la population est homogène. Cette supposition est rarement vraie. Les modèles structurés par âge sont une amélioration et considèrent les différences en âge entre individus ; pourtant la différence en âge n’est pas la seule différence individuelle qui est importante. Très peu de modèles considèrent d’autres sources de différences. L’objectif principal de cette thèse est donc d’explorer les causes et conséquences de trois sources de différences entre individus : les différences en génotype, les différences en phénotype et les différences entre cohortes. Pour ce faire, la population de mouflon d’Amérique (Ovis canadensis) de Ram Mountain, Alberta, Canada, est utilisée comme modèle d’étude. Cette population est suivie individuellement depuis plus de 40 ans et des informations aussi bien phénotypiques que génotypiques sont disponibles pour la grande majorité des individus. La chasse au trophée peut imposer de fortes pressions sélectives sur certains traits et peut conduire à des changements évolutifs si ces traits sont héritables. Les effets anthropiques sur l’évolution dans la nature sont d’un grand intérêt pour la biologie de l’évolution et de la conservation parce que les pressions sélectives exercées par l’homme peuvent être plus fortes que celles imposées par les prédateurs naturels. Bien qu’il existe de nombreux exemples de changements phénotypiques induits par l’homme dans les populations de poissons exploités, très peu d’études ont les données nécessaires pour tester les changements génétiques liés aux récoltes chez les mammifères. J’ai utilisé de nouvelles méthodes statistiques combinant une généalogie profonde, des mesures morphologiques répétées et un changement des règlements de chasse pour montrer que l’évolution d’un trait morphologique ciblé par la chasse au trophée est possible (Chapitre 2). Contrairement à ce qui a longtemps été supposé, les changements évolutifs peuvent survenir relativement rapidement. Ces changements rapides en phénotype ont le potentiel d’avoir un impact sur des processus écologiques. Ces impacts de l’évolution sur l’écologie ont récemment captivé l’attention des scientifiques et mené à l’émergence de l’étude de la dynamique éco-évolutive. Une synthèse des connaissances actuelles de ce domaine d’étude est faite (Chapitre 3) et le manque d’études empiriques en nature est souligné. La majorité des études de dynamique éco-évolutive ont été faites en laboratoire. Parmi celles faites en nature, peu font la distinction entre changements évolutifs et plastiques. Pourtant, cette distinction est cruciale pour bien comprendre l’importance des changements en traits sur les processus écologiques. J’ai donc quantifié l’effet des changements évolutifs et non évolutifs en masse corporelle sur la survie, le recrutement et le taux de croissance de population et comparé leurs importances aux effets des changements en structure d’âge, de densité et de climat (Chapitre 4). J’ai ainsi pu montrer que l’impact sur la dynamique de la population des changements en masse peut être aussi important que celui des changements en densité et en structure d’âge. Les changements évolutifs contribuent beaucoup moins aux changements en taux de croissance que les changements plastiques, mais leur importance augmente avec la durée de la période d’observation. Les effets cohorte sont une autre source importante de variabilité interindividuelle. Les différences dans l’environnement de naissance peuvent avoir des conséquences à long terme sur la performance individuelle et donc sur la dynamique de la population. J’ai quantifié les effets à long terme de l’année de naissance sur la survie et la probabilité de se reproduire, et j’en ai exploré les causes environnementales (Chapitre 5). Mon étude a révélé que les conditions à la naissance expliquent jusqu’à 34% de la variabilité de la capacité à sevrer un agneau et que les différences entre les cohortes étaient principalement dues à la densité à la naissance. J’ai ensuite exploré les mécanismes par lesquels l’environnement à la naissance conduit à des effets à long terme sur la valeur adaptative (Chapitre 6). L’analyse de piste révèle à la fois un effet à long terme sur la masse adulte et un effet direct de la densité à la naissance sur le succès reproducteur à vie. En somme, les résultats de ma thèse suggèrent que les différences interindividuelles peuvent avoir des impacts majeurs sur la dynamique des populations et que leurs causes sont complexes et multiples. Mes recherches contribuent ainsi à mieux comprendre l’impact des pressions anthropiques sur les traits et l’importance de ce genre de changement évolutif en trait sur le taux de croissance de population. De plus, mes recherches apportent une meilleure compréhension mécanistique des effets cohorte et de la manière dont ils pourraient induire un délai dans la réponse d’une population aux changements environnementaux.

La participation des enfants dans la recherche est encouragée par les recommandations internationales spécifiques aux enfants et/ou à la réglementation de la recherche. Dans les études sur le VIH pédiatrique, peu de données sont disponibles sur la manière d’appliquer les recommandations internationales au travers de dispositifs qui permettent d’impliquer les enfants, et les exigences des comités d’éthique varient considérablement à cet égard, conduisant à des pratiques diverses.Cette thèse a pour objectif principal de décrire et d’analyser les enjeux éthiques et sociaux de la participation des enfants vivant avec le VIH-1 dans une étude de cohorte au Sénégal afin de proposer des recommandations pour adapter les procédures éthiques dans la recherche médicale en pédiatrie dans les pays du Sud.Deux enquêtes ont été menées entre 2013 et 2015 combinant des méthodes quantitatives et qualitatives. Une première enquête portait sur trois aspects : 1/ la faisabilité et l’acceptabilité d’un dispositif expérimental d’information sur la recherche dans les deux sites de la cohorte Maggsen ANRS 12279, 2/ l’expérience des enfants et des parents de leur participation à la recherche, 3/ les points de vue des acteurs concernés (enfants, parents, soignants, membres associatifs) sur la participation des enfants dans la recherche en santé. Une deuxième enquête analysait les aspects clés liés à l’éthique de la recherche en pédiatrie au Sénégal par l’étude des protocoles de recherche impliquant les enfants soumis au CNERS, entre 2000 et 2013, en se focalisant sur l’information et le processus de décision.Le dispositif expérimental d’information sur la recherche mis en œuvre s’est révélé faisable et acceptable. Il a permis de donner une information de base aux enfants sur les principaux aspects de la cohorte, même si la séance d’information collective, ouverte aux 52 enfants connaissant leur statut VIH, n'a été suivie que par 29% d’entre eux, avec une différence significative selon le site (85% vs 15%). Les obstacles à la mise en place du dispositif étaient liés à son caractère novateur dans des contextes de soins peu expérimentés et pris dans des contraintes de temps, de charge de travail quotidienne importante des soignants, et aux exigences de la recherche. Une bonne préparation des soignants est apparue nécessaire pour favoriser leur engagement dans la recherche et améliorer leurs capacités de communication avec les enfants. Les enfants ne connaissant pas leur statut VIH n’ont pu de ce fait accéder à une information globale et détaillée sur la recherche. L’analyse des expériences de la cohorte rapportées par les enfants a montré une perception positive de leur participation malgré des difficultés à comprendre le sens de la recherche et à la distinguer des soins. D’autre part, les relations familiales et les relations de soins ont favorisé ou limité l’implication des enfants. L’ensemble des acteurs étaient favorables à une information des enfants sur la recherche graduelle à partir de 7 ans et selon la connaissance de leur statut VIH ; leurs divergences portaient sur les modalités pratiques de participation. L’analyse des protocoles de recherche en santé impliquant les enfants au Sénégal (2000-2013), concernant principalement la recherche épidémiologique (58 %) et sur le paludisme (36 %), a montré que les considérations éthiques étaient centrées sur le consentement du représentant légal. Les pratiques en matière de participation des enfants dans les recherches soumises étaient très hétérogènes, incluant des initiatives intéressantes mais qui n’avaient pas été évaluées. L’analyse a confirmé que le dispositif testé dans la cohorte Maggsen pour renforcer la participation des enfants était en phase avec des mesures expérimentées dans des projets de recherche antérieurs.Ce travail identifie des interventions, modalités et conditions favorables d’information et de soutien permettant d’accompagner les enfants et les parents dans la recherche. / The participation of children in the context of research is encouraged by international recommendations specific to children and/or to the regulation of research. In the studies about paediatric HIV, few data are available about the way international regulation is applied through approaches that allow to involve children. The demands of ethics committees considerably vary regarding this issue, leading to a diversity of practices.This thesis has for principal objective to describe and analyse ethical and social questions at stake in the participation of children living with HIV-1 in a cohort study led in Senegal in order to propose recommendations concerning the adaptation of ethical procedures in paediatric research in global South.Methods : Two studies were carried out in 2013 and 2015 combining quantitative and qualitative methods. À first survey focused on three aspects : 1/ the feasibility and acceptability of an experimental information process for research in the contexts of two sites of the cohort Maggsen ANRS 12279, 2/ the experience of children and parents involved in the paediatric HIV research, 3/ the points of view of concerned agents (children, parents, carers, members of associations) about the participation of children in health-related research. À second study analysed the key aspects connected to the ethics of paediatric research in Senegal by studying research protocols submitted to the CNERS between 2000 and 2013 ; the study focussed on information and decision-making process.The experimental information process for research carried out in this context proved to be feasible and acceptable. It allowed giving basic information to children about the essential aspects of the cohort, despite the fact that the collective session, open to 52 children who knew their HIV status, was only attended by 29 % of them, with a significant difference between research sites (85 % vs. 15 %). The obstacles to the setting up of the information process were linked to its novel character for little experienced teams caught in time constraints, to the important daily workload of the carers, and to the demands of research. À good preparation of carers appeared necessary in order to stimulate their engagement in the research process and improve their abilities to communicate with the children. The children who did not know their HIV status could not access global and detailed information on the research. The analysis of children’s experiences of the cohort showed a positive perception of their participation despite their difficulty to understand the meaning of the research project and distinguish it from care. In addition, family relationships and care relationships encouraged or limited children’s involvement. All of the agents were in favour of an information given to children regarding the research gradual from the age of 7 and depending on their knowledge of their HIV status ; their disagreements related to the practical modalities of participation. The analysis of health research protocols implicating children in Senegal (2000-2013), mainly concerned epidemiological research (58 %) and malaria (36 %). It showed that ethical considerations were focused on the consent of legal representative. Practices regarding children’s participation in submitted projects were very heterogeneous, and they included interesting initiatives which had not been evaluated. The analysis confirmed that the experimental information process for research tried out in the Maggsen ANRS 12 279 cohort study with the objective to reinforce children participation, was in tune with measures experimented in previous research projects.This work identifies favourable interventions, modalities and conditions of information and support that reinforce children and their parents’s involvement in paediatric research.

L’augmentation de la prévalence des hémorragies cérébrales (HC) sous traitement antithrombotique constitue un problème de Santé Publique à cause du mauvais pronostic vital et fonctionnel et du risque compétitif de récidive hémorragique ou ischémique chez les survivants, qui pose le problème d’une prévention secondaire adaptée._x000D_L’objectif de la thèse était d’étudier l’impact des traitements antithrombotiques sur le pronostic des HC. Le terme d’HC, entendu au sens large, regroupe les HC spontanées et les microhémorragies cérébrales.La première partie avait comme objectif de comparer les caractéristiques des HC survenant avec ou sans traitement par antagonistes de la vitamine K (AVK), stratifiant l’analyse selon la localisation de l’HC. L’analyse a porté sur 545 patients de la cohorte Lilloise (PITCH), parmi lesquels 83 (15%) étaient sous AVK. La prise d’un traitement par AVK n’influençait pas la localisation de l’HC, mais était prédictive d’HC plus volumineuses (25 ml vs 12 ; p=0.002) chez les victimes d’HC non lobaire, alors que aucune différence existait en cas d’HC lobaire (26 ml vs 30; p=0.507). Ces résultats suggèrent que l’impact des AVK diffère en fonction de la localisation de l’HC et de la vasculopathie sous-jacente.La deuxième partie avait comme objectif d’analyser l’impact du traitement antithrombotique sur l’apparition de nouvelles microhémorragies cérébrales stratifiant l’analyse selon la localisation de l’HC. L’étude a porté sur 168 survivants à 6 mois d’une HC (cohorte PITCH) ayant bénéficié d’une IRM cérébrale 1.5T lors de l’HC et durant le suivi. Lors de l’HC, 89 (53%) patients présentaient des microhémorragies, et 80 (48%) ont développé des microhémorragies durant le suivi. La présence sur la première IRM de microhémorragies (aOR 2,3; IC 95%1,2-4,3), leur position mixte, lobaire et profonde (aOR 3.7; IC95% 1,7-8,3), et la présence de séquelles de macrohémorragies (aOR 6,8; IC95% 2,8-16,7), étaient associées à l’apparition de microhémorragies. Chez les patients avec HC non lobaire, l’apparition de microhémorragies était associée à l’utilisation d’un traitement antithrombotique durant le suivi (aOR 2,9 ; IC95% 1,1-7,3) et avec l’apparition de lacunes (aOR: 2,9; 95%CI 1,0-7,8). Chez les patients avec HC lobaire, l’apparition de microhémorragies était associée à l’apparition de macrohémorragie (aOR 9.8 ; IC95% 1,1-88,8). Ces résultats suggèrent que l’impact des traitements antithrombotiques diffère en fonction de la vasculopathie sous-jacente.La troisième partie avait comme objectif de : (i) comparer les proportions de survivants d’une HC ayant une indication formelle au traitement antithrombotique chez lesquels ce traitement était repris à la sorite ; (ii) identifier les caractéristiques associées à la reprise du traitement antithrombotique, au sein de 5 cohortes européennes (Lille, n=542; Utrecht, n=389 ; Amsterdam, n= 403 ; Londres, n=667 ; Lothian, n=137). Un traitement antithrombotique était recommencé chez 96 (20%) des 469 survivants ayant une indication formelle, mais en proportions différentes dans les 5 cohortes (Lille 18%, Utrecht 45%, Amsterdam 30% ; Londres 11% ; Lothian 15%; p<0.001). Nous n’avons retrouvé aucun autre facteur prédictif de reprise du traitement antithrombotique en dehors de la cohorte d’origine. Ces résultats montrent que la décision de reprise du traitement antithrombotique ne repose pas sur des critères reproductibles, et soulignent la nécessité de réaliser des essais randomisés.La quatrième partie, actuellement en cours, prévoit d’évaluer chez ces mêmes patients (survivants d’une HC ayant une indication formelle au traitement antithrombotique) le risque de récidive hémorragique ou ischémique en fonction de la reprise ou de l’arrêt du traitement antithrombotique. Il s’agit d’une étude observationnelle portant sur 274 patients de 4 cohortes Européennes, avec un suivi d’environ 2.5 ans. L’analyse statistique est en cours. / The proportion of patients who are taking antithrombotic drugs at the time they suffer a spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH) is increasing over time, and this is a major issue in public health because of the poor prognosis of patients. Also, the decision to restart or not antithrombotic drugs in survivors is still a clinical dilemma. _x000D_The aim of this work was to evaluate the impact of antithrombotic drugs on ICH prognosis. The term ICH regroups (i) spontaneous ICH and (ii) cerebral microbleeds (CMBs).As a first step, we compared baseline characteristics of 545 consecutive patients with ICH included in the PITCH cohort (Lille, France), receiving or not Vitamin K Antagonists (VKAs) at the time of ICH, stratifying the analysis according to the ICH location (lobar vs non lobar). VKAs-ICH accounted for 83 patients (15%). The use of VKAs did not influence ICH location, but influenced ICH volume: in non lobar ICH, VKAs use was associated with larger ICH volumes (25 ml versus 12 ml, p=0.002). In lobar ICH, no difference was observed (26ml versus 30ml; p=0.507). The different impact of VKAs on ICH volumes according to location suggests a different susceptibility of the underlying vasculopathies to VKAs.As a second step, we aimed to evaluate the impact of antithrombotic drugs on the incidence of CMBs in 168 ICH survivors from the PITCH cohort who underwent 1.5T Magnetic resonance imaging (MRI) at ICH onset and during follow-up, stratifying the analysis according to the index ICH location. At the time of ICH, 89 (53%) patients had CMBs at ICH onset, and 80 (48%) showed new CMBs during follow-up. Predictors of incident CMBs were the presence on the first MRI of: at least 1 CMB (aOR 2.3; 95% CI: 1.2-4.3), old macro-hemorrhage (aOR 6.8; 95%CI 2.8-16.7), and CMBs in mixed location (aOR 3.7; 95%CI 1.7-8.3). In non lobar ICH, incident CMBs were associated with incident lacunes (aOR: 2.9; 95%CI 1.0-7.8) and with the use of antiplatelet agents (aOR 2.9; 95%CI 1.1-7.3). In lobar ICH, incident CMBs were associated with incident macro-hemorrhage (aOR 9.8; 95%CI 1.1-88.8). These results suggest that the impact of antithrombotic drugs differs according to the index ICH location, and therefore according to the underlying vasculpathy.The third step consisted in comparing the characteristics and proportions of patients taking antithrombotic drugs at ICH discharge in five European cohorts (Lille, France, n=542; Utrecht, The Netherlands, n=389; Amsterdam, The Netherlands, n=403; multicenter UK cohort, n=667; Lothian, Scotland, n=137). We then identified characteristics associated with restarting. Antithrombotic drugs were restarted in 96 (20%) of the 469 survivors who had an indication for antithrombotic drugs (secondary prevention or atrial fibrillation), but in different proportions according to the cohort of origin (Lille 18%, Utrecht 45%, Amsterdam 30%, CROMIS-2 ICH 11%, Lothian 15%; p<0.001). We did not find other consistent associations with restarting antithrombotic drugs. The variation in clinical practice in restarting antithrombotic drugs after ICH supports the need for randomized controlled trials.In the fourth step, we aim to analyse the risk of ICH recurrences or ischemic events in the same population of patients (ICH survivors who suffered from ICH while on antithrombotic drugs because of secondary prevention or atrial fibrillation) according to the antithrombotic drug status during follow-up. We included 274 patients from 4 European cohorts, with a median follow-up of 2.5 years. Statistical analysis is ongoing.

Le trouble anxieux généralisé (TAG) est un problème majeur de santé publique. Il est fréquemment sous ou mal diagnostiqué, notamment chez les personnes âgées. Il est souvent comorbide et source d’incapacité et présente un faible taux de rémission complète. Malgré des conséquences socio-économiques et sanitaires importantes, les recherches sur les déterminants du TAG en population générale âgée restent limitées. L'objectif de cette thèse était d’étudier les caractéristiques cliniques et étiologiques du TAG à partir de l'étude prospective ESPRIT, constituée de 2259 personnes âgées de 65 ans et plus et examinées à 6 reprises pendant 12 ans.La prévalence du TAG des 6 derniers mois était de 4,6 %, 14% des cas présentant une comorbidité avec une dépression majeure et 35% avec une phobie mais les facteurs associés sont différents. Au cours des 12 ans de suivi, 8,4% des participants ont présenté un TAG incident (10 pour 1000 personnes-années), qui était un premier épisode dans 80% des cas. Plusieurs facteurs prédictifs de TAG ont été identifiés à partir de modèles statistiques multivariés : le sexe féminin, la survenue d’événements de vie stressants récents ou anciens (pendant l’enfance), certaines maladies chroniques (troubles respiratoires, cognitifs, arythmie et insuffisance cardiaque, dyslipidémie, adiposité) et troubles psychiatriques (dépression majeure, phobie, antécédents de TAG). Certains variants génétiques des récepteurs adrénergiques augmentent le risque de TAG (mais pas de phobie) et peuvent moduler l'effet des événements stressants. Le TAG apparaît comme un trouble affectif multifactoriel lié au stress résultant de facteurs de risque proximaux et distaux et cliniquement distinct des autres troubles psychiatriques majeurs de la personne âgée.Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les déterminants du TAG avec des implications cliniques en termes de diagnostic et d’étiologie. Il pourrait permettre le développement de stratégies originales de prévention et d'intervention chez le sujet âgé, avec des conséquences majeures en santé publique. / Generalized anxiety disorder (GAD) is a major public health concern. It is frequently under-recognized or misdiagnosed, especially in the elderly. It is associated with high comorbidity and disability, and a low rate of full remission. Despite substantial socioeconomic and public health consequences, there has been little research to identify GAD determinants in general elderly populations. The aim of this thesis was to provide a deeper understanding of the clinical characteristics and risk factors for GAD in late life from the prospective ESPRIT study of 2259 community-dwelling French elderly (aged 65 years and over) examined six times over 12 years.The 6-month current prevalence of GAD was 4.6%, 14% of the cases were comorbid with major depression and 35% with phobia but the factors associated with these disorders differed. During the 12-year follow-up, 8.4% of the participants experienced incident GAD (10 per 1000 person-years) of which 80% were first episodes. Multivariate statistical models showed that the main predictors for late-life GAD were being female, reporting recent and childhood adverse life events, having chronic physical (respiratory disorders, arrhythmia and heart failure, cognitive impairment, dyslipidemia, and adiposity), and mental (major depression, phobia, and past GAD) disorders. Specific genetic variants of adrenergic receptors increase the risk of GAD (but not phobia) and moderate the effect of adverse life events. GAD can be characterized as a multifactorial stress-related affective disorder resulting from both proximal and distal risk factors, and is clinically distinct from other major psychiatric disorders in the elderly.This work provides new knowledge on GAD determinants with clinical implications for diagnosis and etiology. It could also contribute to developing novel preventative and intervention strategies in the elderly, with major potential consequences for overall health and daily functioning.

La « fragilité » fait référence à un état de forte vulnérabilité qui résulte d’une réduction des réserves adaptatives de multiples systèmes biologiques et physiologiques sous l’action conjuguée de l’âge, de maladies et du contexte de la vie. Ce syndrome accroit la vulnérabilité de l’individu ainsi que son risque de dépendance, de chutes, d’hospitalisations, d’entrée en institution et de mortalité. La définition la plus utilisée, celle de Fried et collaborateurs, est basée sur la prise en compte d’éléments exclusivement physiques mais la possibilité d’inclure à cette définition d’autres composantes non-physiques, parmi lesquelles la cognition, est actuellement débattue. Cette thèse aborde donc la question d’un point de vue épidémiologique du possible lien entre l’altération des performances cognitives et la fragilité grâce aux données de deux études en population, une cohorte française et une cohorte mexicaine. Les résultats présentés dans cette thèse nous permettent d’affirmer l’existence d’une association entre la fragilité et un déficit cognitif. Qu’il s’agisse de la cohorte de Coyoacan ou des 3 Cités, les deux premières études de cette thèse ont montré une force d’association majorée sur l’incidence d’incapacité, d’hospitalisation ou de décès lorsqu’on considère la fragilité et le déficit cognitif de manière combinée, un résultat plaidant en faveur de l’intégration de la mesure de la cognition dans la définition de la fragilité. Concernant le risque de survenue de démence en revanche, la troisième étude ne montre pas d’effet majoré lorsque ces deux conditions étaient présentes puisque seuls les participants ayant un déficit cognitif étaient à risque de démence, indépendamment de leur statut de fragilité. Enfin, si la fragilité ne constituait pas un risque en soi de démence tous types confondus, la dernière étude de cette thèse a montré une forte association entre l’état de fragilité et le risque de démence vasculaire. Les résultats de cette thèse, ajoutés aux données de la littérature décrivant la présence d’atteintes vasculaires et cérébro-vasculaires dans le syndrome de fragilité, nous ont conduits à formuler l’hypothèse selon laquelle la fragilité pourrait être un état prodromique de démence vasculaire. / “Frailty” is a clinical syndrome characterized by physiological loss of reserves and resilience and represents the summatory action of age, disease and living environment. This geriatric syndrome increases the vulnerability of elderly persons and their risk of disability, falls, hospitalization, institutionalization, and mortality. The definition most widely used, the one proposed by Fried and collaborators, only includes physical elements. Nonetheless, the inclusion of other non-physical components, in particular cognitive function is currently debated. Therefore, the aim of this thesis was the study, from an epidemiological point of view, of the association between cognitive function and frailty using the data of two population-based studies, a French cohort and a Mexican one. The results are in favor of the existence of an association between frailty and cognitive impairment. In the first two studies presented in this thesis, an increased risk of incident disability, hospitalization, and death was found. Therefore, including cognitive function in the phenotype of frailty may be relevant since both processes seem to contribute to the development of negative health-related outcomes. However, regarding the risk of dementia, the results of the third study show that only elderly subjects with cognitive impairment have an increased risk of developing dementia irrespective of their frailty status. Nevertheless, if frailty per se may not be a risk factor of dementia, all types confounded, the last study evidences a strong association between frailty and the incidence of vascular dementia. Such results along with previous studies reporting the existence of vascular and cerebrovascular damage in frail elderly lead us to postulate that frailty could be a prodromal state of vascular dementia.

L'exposition médicale diagnostique aux rayonnements ionisants représente environ 40% de l'exposition totale aux radiations en France. L'utilisation du scanner, beaucoup plus irradiant que l'imagerie conventionnelle, ne cesse de progresser, y compris chez les enfants, dont la radiosensibilité est supérieure à celle des adultes. Plusieurs études récentes sont en faveur d'une augmentation du risque de leucémie et de tumeur cérébrale après exposition au scanner dans l'enfance. Une cohorte nationale multicentrique a été mise en place à l'IRSN depuis 2009 incluant plus de 108 137 enfants soumis à un ou plusieurs scanners avant l'âge de 10 ans sur la période 2000-2010 dans 23 services de radiologie pédiatriques de CHU, répartis sur l'ensemble du territoire. L'estimation des doses reçues au niveau des principaux organes a été faite en fonction des protocoles utilisés. La grande variabilité des doses selon les services témoigne de la nécessité d'optimisation des protocoles. Près de 3% des enfants de la cohorte présentaient un facteur de prédisposition aux cancers étudiés. Le croisement de la cohorte avec le registre national des cancers pédiatriques a identifié 106 cas incidents de cancer, dont 22 tumeurs cérébrales et 17 leucémies. Chez les enfants sans facteur de prédisposition, un excès de risque positif mais non significatif était observé pour la leucémie et les tumeurs cérébrales en fonction de la dose, similaire à celui observé pour la population d'étude dans son ensemble. Chez les enfants avec un facteur de prédisposition au cancer, le risque diminuait, possiblement en lien avec une mortalité précoce augmentée entrainant un déficit de risque de cancer radio-induit à plus long terme. Le projet européen EPI-CT inclut 9 cohortes nationales, dont la cohorte française et regroupera plus d’un million d’enfants exposés au scanner. L’analyse conjointe de ces données permettra d’apporter prochainement des résultats complémentaires sur ce sujet. / Medical diagnostic exposure to ionizing radiation represents about 40% of the total annual radiation exposure in France. The CT scans, which represent only 5% of the total number of X-rays examinations, account for half of the total collective dose associated with medical diagnostic exposure. However, its use continues to grow, including in children, for whom the radio sensitivity is known to be greater than in adults. Several recent studies support an increased risk of leukemia and brain tumors after exposure to CT scan in childhood. A national multicenter cohort was set up at the IRSN since 2009 including 108 137 children subjected to at least one CT scans before the age of 10 during the 2000 to 2013 period in 23 French University hospital’s pediatric radiology departments. Children's exposure was assessed based on radiological protocols. It was observed high variability of doses according to the participant departments, reflecting the need for protocol optimization. Moreover, children with predisposing factor for studied cancers represented 3% of the study population, a percentage well above that observed in the general population. The linkage of the cohort with the National Register of pediatric cancers identified 106 incident cases of cancer in the cohort, 22 brain tumors and 17 leukemias. For children without predisposing factor, it was observed a non-significant excess risk of cancer according to the received dose, similar to that observed for the whole study population. For children with predisposing factor to cancer, the risk decreased without reaching significance, possibly linked to earlier non-cancer mortality in this group and then to a lower risk to develop later radiation induced cancer. The European project EPI-CT, which includes 9 national cohorts (including the French cohort), will include more than one million children and then will bring further results on this topic.

L'asthme est la pathologie chronique la plus fréquente chez l'enfant et pose de réels problèmes de santé publique. L'hétérogénéité des phénotypes de l'asthme influence le pronostic et la réponse aux traitements. Les biomarqueurs idéaux devraient être liés à des mécanismes spécifiques de phénotypes et permettre d'expliquer des pronostics différents entre les individus. Il doit s'agir d'outils utiles au diagnostic, à la prédiction d'un risque évolutif, à la personnalisation de thérapeutiques et/ou au suivi sous traitement. Plusieurs types de biomarqueurs ont ainsi été analysés dans ce travail de thèse : (1) un biomarqueur lié à la sévérité de la maladie chez une cohorte de nourrissons siffleurs récurrents ; (2) un biomarqueur prédictif de l'évolution vers l'asthme dans une cohorte de nourrissons atteints de dermatite atopique à début précoce ; (3) et enfin un biomarqueur associé au mauvais contrôle de l'asthme sévère allergique de l'enfant. Ces travaux, transversaux pour deux et longitudinal pour un, ont permis d'identifier trois biomarqueurs: (1) un polymorphisme génétique de l'interleukine 4 associé au phénotype de sifflements récurrents sévères viro-induits ; (1) la multi- sensibilisation allergénique (dosages positifs à des IgE spécifiques d'allergène) associée au risque d'asthme allergique dans une cohorte d'enfants attients de dermatite atopique ; (3) et le pourcentage de cellules T régulatrices CD4+Foxp3+(Treg) dans le sang périphérique lié au contrôle de l'asthme sévère allergique traité par omalizumab. Nous envisageons de conforter ces résultats sur d'autres cohortes européennes. / Asthma is the most frequent chronic condition in children and poses real public health problems. The heterogeneity of asthma phenotypes influences prognosis and response to treatments. The ideal biomarkers should be linked to specific mechanisms of phenotypes and allow to explain different prognoses between individuals. They must be useful tools for diagnosis, prediction of an evolutive risk, personalization of therapeutics and / or follow-up under treatment. Several types of biomarkers have been analyzed in this thesis: (1) a biomarker linked to the severity of the disease in a cohort of recurrent wheezing infants; (2) a predictive biomarker of the evolution towards asthma in a cohort of children with early-onset atopic dermatitis; (3) and finally a biomarker associated with poor control of severe allergic asthma in children. These works, transversal for two and longitudinal for one, allowed to identify three biomarkers: (1) a genetic polymorphism of interleukin 4 associated with the phenotype of severe viro-induced recurrent wheeze; (1) allergen multi-sensitization (allergen specific IgE assays) associated with the risk of allergic asthma in a cohort of children with atopic dermatitis; (3) and the percentage of CD4+Foxp3+regulatory T cells (Treg) in the peripheral blood related to control of severe allergic asthma treated with omalizumab. Further studies in larger European cohorts are planned to support these findings.

Contexte : La structure du sommeil évolue grandement dans les premières années de vie. Les réveils nocturnes occasionnels chez les enfants d'âge préscolaire font partie d’un processus normal de développement et de maturation du sommeil. Ils sont cependant considérés comme anormalement fréquents lorsqu’ils surviennent une nuit sur deux ou plus. La littérature suggère que les réveils nocturnes fréquents sont associés de manière transversale à des difficultés comportementales du jeune enfant. Or, l’évolution des réveils nocturnes dans la petite enfance, les facteurs associés à leurs trajectoires et les liens longitudinaux avec le comportement sont peu connus. Objectifs : Modéliser l’évolution des réveils nocturnes entre l’âge de 2 et 5-6 ans et explorer leurs liens avec des facteurs précoces familiaux et de l’enfant. Analyser les associations entre les trajectoires de réveils nocturnes et le comportement de l’enfant avant l’entrée à l’école. Population et méthode : Nos analyses ont porté sur les données de l’étude EDEN. Il s’agit d’une cohorte mère enfant, qui a recruté 2 002 femmes enceintes entre 2003 et 2006 dans les maternités de Nancy et Poitiers. Les réveils nocturnes et le comportement ont été mesurés par des questionnaires parentaux à l’âge de 2, 3 et 5-6 ans. La méthode du « group-based trajectory modeling » nous a permis de modéliser l’évolution des réveils nocturnes et de difficultés d’attention, et ainsi d’identifier des trajectoires, décrivant différentes histoires développementales entre l’âge de 2 et 5-6 ans. Les analyses statistiques pour mesurer les associations entre les trajectoires de réveils nocturnes, les facteurs précoces et le comportement de l’enfant, ont été faites par régressions logistiques, ajustées sur les facteurs de confusion potentiels. Résultats : Deux trajectoires distinctes de réveils nocturnes ont été identifiées chez les enfants entre 2 et 5-6 ans. L’une, nommée “réveils nocturnes rares”, représentait 77% des enfants. Ce groupe suivait une trajectoire linéaire proche de zéro et légèrement décroissante avec le temps. La seconde trajectoire, nommée « réveils nocturnes communs », représentait 23% des enfants. Elle était plus haute que la première trajectoire à chaque point de suivi, et présentait un pic à l’âge de 3 ans. Les facteurs de risque d’appartenir à la trajectoire de « réveils nocturnes communs » étaient essentiellement environnementaux : l’exposition au tabagisme passif, un mode de garde collectif et le temps passé devant la télévision. Les enfants appartenant à la trajectoire de réveils nocturnes communs présentent un risque accru de présenter des symptômes émotionnels, des problèmes de conduite et des problèmes d'hyperactivité/inattention à l’âge de 5-6 ans. Aucune association n'a été trouvée avec le comportement pro-social ou avec les problèmes de relations avec les pairs. Trois trajectoires d’inattention/hyperactivité ont été identifiées, une trajectoire basse, intermédiaire et une haute, toutes trois stables au cours du temps. Le risque d’appartenir à une trajectoire haute d’inattention/hyperactivité, par rapport à une trajectoire basse, était quatre fois plus important pour les enfants avec une trajectoire de « réveils nocturnes communs » comparativement à ceux avec trajectoire de « réveils nocturnes rares ». Conclusion : Les réveils nocturnes et les troubles d’inattention/hyperactivité persistent dans la petite enfance. Une trajectoire de réveils nocturnes communs durant cette période est un facteur de risque de plusieurs troubles du comportement : symptôme émotionnel, troubles de conduites et inattention/hyperactivité. Ces derniers co-évoluent avec les troubles du sommeil. Nos résultats soulignent l’importance d’identifier et de prendre en charge les difficultés de sommeil dès le plus jeune âge, surtout en présence de difficultés de comportement. / Context: The structure of sleep evolves greatly in the first years of life. Occasional nightwaking is thus normal in young children, but waking-up every other night or more is considered adversely frequent. The scientific literature suggests that frequent night-waking is associated with concomitant behavioral difficulties in children. Yet, little is known about the evolution of night-waking in preschool years and its longitudinal association with behavior. Objectives: To model the evolution of night-waking between the age of 2 and 5-6 years and explore the association with family and child related factors. To analyze the associations between night-waking trajectories and behavior before school entry. Population and methods: Analyses were based on the French birth-cohort study EDEN, which recruited 2 002 pregnant women between 2003 and 2006 in the maternity of Poitiers and Nancy. Information regarding night-waking and behavior were assessed using parental questionnaires at the ages of 2, 3 and 5-6 years. The « group based trajectory modeling » method allowed us to model the evolution of night-waking and of inattention/hyperactivity, describing different developmental trends between the age of 2 and 5-6 years. The associations between night-waking trajectories, family and child related factors and behavior, were analyzed using logistic regressions, adjusted on potential confounding factors. Results: Two distinct night-waking trajectories were identified in children between the age of 2 and 5-6 years. One, named « rare night-waking », represented 77% of the children. This group followed a linear trajectory, which was close to zero and slightly declining with time. The second trajectory, named « common night-waking », represented 23% of the children. It was higher than the first trajectory at each time-point, and a peak was observed at age 3. Risk factors for belonging to the « common night-waking » trajectory were life-style related factors: exposures to second hand smoking, collective care arrangement, and time spent in front of the television. Children belonging to the common night-waking trajectory had higher risk of having emotional symptoms, conduct problems and inattention/hyperactivity at age 5-6. No associations were found with prosocial behavior nor peer-relationship problems. Three trajectories of inattention/hyperactivity were identified, a low, an intermediate and a high one, all stable in time. The risk of belonging to a high inattention/hyperactivity trajectory, compared to a low one, were four time more important for children with a « common night-waking » trajectory. Conclusion: Night-waking and inattention/hyperactivity persist in preschool years. A common night-waking trajectory during this period is a risk factor of diverse behavioral difficulties: emotional symptoms, conduct problems and inattention/hyperactivity. The latter co-evolves with night-waking. Our results highlight the importance of identifying sleep problems in early years, especially in the presence of behavioral difficulties.

Dans cette thèse, nous avons étudié la relation entre le traitement par antidépresseurs, la prise du poids et le syndrome métabolique sur un échantillon de patients atteints de TDM. Les résultats cliniques ont suggéré que la prise du poids précoce due au traitement par antidépresseurs augmenterait le risque de prise du poids ultérieure et d’incidence ultérieure du syndrome métabolique. Ainsi que la relation entre l'utilisation des antidépresseurs, la réponse au traitement et la prise du poids reste complexe. Malgré l'augmentation simultanée de la consommation d'antidépresseurs et la tendance à l'obésité dans les sociétés occidentales, des cohortes prospectives supplémentaires sont nécessaires pour tester pleinement l'hypothèse traitant que la prise du poids chez les utilisateurs des antidépresseurs est un effet iatrogène. Bien que l'impact des antidépresseurs sur la morbidité cardiovasculaire ne puisse toujours pas être déterminé, les résultats du premier chapitre ont montré que l'utilisation des antidépresseurs, indépendamment de leurs classes, avait un impact sur les dérèglements métaboliques, nécessitant une attention clinique spécifique. Une étude de cohorte à long terme est nécessaire pour confirmer si l'interruption et la réinstauration du traitement par des antidépresseurs seraient liées à la fluctuation des dysrégulations du syndrome métabolique. / In this dissertation we have studied the relationship between AD treatment, weight gain and MetS on a sample of MDD patients. Clinical findings have suggested that early weight gain due to AD treatment would increase the risk of both later weight gain and later MetS incidence. The relationship between AD use, response to treatment and weight gain remain complex. Despite the simultaneous increase in AD use and obesity trends in Western societies, additional prospective cohorts are needed to fully test the hypothesis that weight gain among AD users is indeed an iatrogenic effect. Although impact of AD on cardiovascular morbidity still cannot be ascertained, the results from the first chapter showed that AD use – irrespective of the class - does impact and worsen metabolic dysregulations, which would require specific clinical attention. A long term cohort study is required to confirm whether discontinuation and re-initiation of AD treatment would be linked to fluctuation in MetS dysregulations.