Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Depuis plusieurs décennies, le rôle des expositions environnementales dans l’apparition des anomalies de la reproduction suscite l’intérêt de la communauté scientifique. La période prénatale est une phase critique du développement et l’exposition à des substances chimiques au cours de la grossesse pourrait avoir des conséquences sur la santé de l’enfant et de l’adulte. De nombreuses études chez l’animal ont mis en évidence que diverses molécules chimiques étaient toxiques pour la reproduction et le développement et que certaines d’entre elles étaient capables d’interférer avec le système endocrinien. Chez l’Homme, les effets de l’exposition prénatale à des substances susceptibles d’altérer l’équilibre hormonal du fœtus restent mal documentés. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier l’effet de l’exposition prénatale à certains polluants chimiques en s’intéressant à deux indicateurs d’anomalie du développement du système reproducteur à la naissance : les niveaux d’hormones sexuelles et les malformations congénitales de l’appareil génital du garçon. Ce travail s’appuie sur les données issues de cohortes mère-enfants françaises ayant recruté des femmes enceintes au cours de leur grossesse et pour lesquelles des prélèvements biologiques ont permis la mesure de l’exposition. Les classes chimiques plus spécifiquement étudiées dans cette thèse comprennent les polluants organiques persistants (polychlorobiphényles, pesticides organochlorés et retardateurs de flamme bromés) et les éthers de glycol, une classe de solvants oxygénés. Les études menées mettent en évidence des effets sur le développement du système reproducteur, potentiellement associés à des mécanismes de perturbation endocrinienne, en lien avec l’exposition prénatale aux deux familles de polluants étudiées. Des modifications des niveaux d’hormones sexuelles sont observées en association avec l’exposition prénatale à divers polluants organiques persistants. L’exposition prénatale à certains éthers de glycol est associée à une augmentation du risque d’hypospade ainsi qu’à des modifications des niveaux d’hormones sexuelles. Ces résultats mettent en évidence les effets d’expositions prénatales à des polluants chimiques ubiquitaires, sur le système endocrinien du fœtus. / From last decades, researchers had increased interest about the impact of environmental exposure on reproductive impairments. The fetal life is a crucial period of development and exposure to chemical during gestation may lead to adverse health outcomes at birth or later in life. Several toxicological studies have reported that some chemicals are reproductive and developmental toxicants and that some of them are able to interact with the endocrine system. In humans, evidence about the endocrine effects of these molecules is limited. The aim of this thesis is to study the effect of prenatal exposure to chemicals on two endocrine-sensitive endpoints at birth: sex hormone levels and congenital anomalies of the genitalia. This work is based on data collected in two French mother-child cohorts that included pregnant women during pregnancy and collected biological samples to perform exposure assessment. Two chemicals classes are studies including persistent organic pollutants (polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides, and polybrominated diphenyl ethers) and glycol ethers, a class of oxygenated solvent. The studies conducted show effects of prenatal exposure to both classes of chemicals on endocrine-sensitive endpoints related to reproductive health. Modifications of sex hormone levels are observed in association with exposure to various persistent organic pollutants. Prenatal exposure to some glycol ethers is associated with an increased risk of hypospadias and with modifications of sex hormone levels. These results highlight the effect of prenatal exposure to ubiquitous chemicals, on the endocrine system of the fetus.

Les maladies neuromusculaires regroupent des pathologies engendrant un dysfonctionnement de l'unité motrice, d'évolution et de gravité hétérogène. Leur point commun est l'apparition d'une diminution de la force musculaire, notamment des muscles respiratoires conditionnant le pronostic vital. La survenue d'une insuffisance respiratoire est en général progressive et insidieuse. Son diagnostic repose sur des examens cliniques et para-cliniques. Pour la plupart de ces pathologies, il n’existe aucun traitement curatif. Seule la ventilation mécanique associée à une prise en charge cardiaque adaptée permet, pour certaines pathologies, une survie prolongée avec une qualité de vie satisfaisante. Son indication au long cours peut se poser de différentes manières : soit au décours d'une décompensation respiratoire aiguë révélatrice de la maladie ou survenant en l'absence de suivi, soit de façon programmée (le cas le plus fréquent) dans le cadre d’un suivi pluridisciplinaire. Les critères d'indication retenus sont l’existence d’au moins un signe clinique évoquant une atteinte respiratoire, associée à une PaCO2 > 45 mmgH ou à une CV < 50% ou à une désaturation nocturne. Toutefois ces indications sont à nuancer en fonction de la pathologie et de la clinique. D’autre part, il existe également très peu d'études ayant pu démontrer l'efficacité de la ventilation sur la survie, ceci est dû à la rareté de ces pathologies et de la durée nécessaire des études. En outre, l'utilisation de la trachéotomie comme technique de ventilation reste discutée. Les objectifs de ce travail sont : dans un premier temps, de décrire l'évolution de la prise en charge respiratoire chez les patients atteints d'une maladie neuromusculaire et d'identifier les facteurs prédictifs de mise sous ventilation invasive. Ensuite d'analyser les facteurs influençant l’observance de la ventilation non invasive et de mesurer l’impact de celle-ci sur la survie des patients atteints d'une dystrophie myotonique de type 1. Enfin, d'analyser l'impact de la ventilation mécanique invasive lorsque la ventilation non invasive est inefficace sur la survie des patients atteints d'une myopathie de Duchenne de Boulogne. / Neuromuscular diseases include pathologies causing a malfunction of a motor unit with an evolution and gravity heterogeneous. Their common point is the appearance of a decrease in muscle strength, especially respiratory muscles conditioned the vital prognosis. Generally, the occurrence of respiratory failure is progressive and insidious. Its diagnosis is based on clinical and para- clinical exams. For all of these diseases, there is no cureOnly mechanical ventilation coupled with a cardiac treatment allows certain conditions for prolonged survival with a satisfactory quality of life. Its long-term indication can be indicated in different ways: either as a result of acute respiratory decompensation (revealing the disease or due at absence of follow-up) or programmed during of multidisciplinary monitoring (the most frequent case). The consensual indication criteria used are the existence of a clinical sign suggestive of respiratory impairment associated with a PaCO2> 45 mmgH or a CV <50% or a nocturnal desaturation. However, these indications must be classified according to the pathology and the clinic. On the other hand, there are also very few studies which have demonstrated the effectiveness of ventilation on survival, this is due to the rarity of these pathologies and to the necessary duration of the studies. In addition, the use of tracheotomy as a ventilation technique remains controversial. The objectives of this work were: in first part, analyzed the evolution of respiratory management in patients with neuromuscular disease and the identification of predictive factors for invasive ventilation. We then analyzed the factors influencing the respect of noninvasive ventilation and the impact of the master on the survival of myotonic mystery patients 1. Finally, we analyzed of the impact of invasive ventilation on the survival of patients with Duchenne de Boulogne myopathie. when noninvasive ventilation was ineffective.

L’objectif général était d'étudier les liens entre les conduites addictives et différents aspects de la vie professionnelle dans l’infrastructure de recherche CONSTANCES : (1) Estimer les prévalences d'usage de substances en population générale française en fonction des facteurs sociodémographiques et cliniques, (2) Étudier les associations longitudinales entre stress au travail et usage chronique de benzodiazépines, (3) Étudier les associations transversales entre demande émotionnelle au travail et usages d’alcool, de tabac et de cannabis, (4) Étudier les associations transversales entre demande émotionnelle au travail et usage chronique de benzodiazépines, (5) Étudier les associations longitudinales entre usages d’alcool, de tabac et de cannabis et la perte d’emploi.1. Les prévalences d'usage d'alcool, de tabac et de cannabis en population générale ont été estimées. Concernant l’usage chronique de benzodiazépines, sa prévalence était en 2015 de 2,8 % (IC 95% : 2,3-3,4) chez les hommes et de 3,8% (IC 95 % : 3,3-4,5) chez les femmes(n = 9 535).2. Il existait des relations dose-dépendantes entre l’intensité du stress au travail, mesuré par le déséquilibre effort-récompense, et le risque d’usage chronique de benzodiazépines sur une période de suivi de deux ans (n = 31 077), avec un OR = 2,18 (IC 95 % : 1,50-3,16) pour les sujets les plus stressés comparés aux moins stressés, après ajustement pour les facteurs sociodémographiques, les usages d’alcool et de tabac, la dépression et l’état de santé perçu.3. Il existait des associations significatives entre la demande émotionnelle au travail, mesurée par la fréquence de l’exposition stressante au public, et les usages d’alcool, de tabac et de cannabis, en ajustant pour les facteurs sociodémographiques (n=23 641). Concernant l’usage d’alcool, la demande émotionnelle était associée chez les hommes à une augmentation du risque d’alcoolisations paroxystiques intermittentes plus d’une fois par mois (OR = 1,29 (IC 95 % : 1,10-1,51), et chez les femmes à une augmentation des risques de consommation hebdomadaire élevée ou très élevée (OR = 1,59 (IC 95 % : 1,12-2,25) et de trouble de l’usage d’alcool (OR = 2,30 (IC 95 % : 1,54-3,44).4. Il existait des relations dose-dépendantes entre la demande émotionnelle au travail et l'usage chronique de benzodiazépines, en ajustant pour l’âge, le niveau d’éducation et l’indice de déprivation sociale (n=33 195). Les OR étaient de 2,3 (IC 95 % : 1,5-3,6) chez les hommes et de 2,5 (IC 95 % : 1,8-3,4) chez les femmes pour les individus exposés à la plus forte demande émotionnelle comparée à la plus faible. Ces associations persistaient en l’absence d’autres facteurs de vulnérabilité à l’usage des benzodiazépines.5. Les usages d’alcool, de tabac et de cannabis étaient tous associés, de manière indépendante, et suivant des relations dose-dépendantes, au risque de perte d’emploi à un an, en ajustant pour l’âge, le genre, la dépression et l’état de santé perçu(n=18 879). Le risque de perte d’emploi associé à un usage problématique ou de dépendance probable de l’alcool était de 1,92 (IC 95 % : 1,34-2,75) comparé à un usage à faible risque. Il était de 1,78 (IC 95 % : 1,26-2,54) pour les gros fumeurs comparés aux non-fumeurs et de 2,68 (IC 95 % : 2,10-3,42) pour les consommateurs de cannabis au moins une fois par mois comparés aux non-consommateurs.Ces résultats pourraient permettre aux décideurs en santé publique et en santé au travail d'élaborer des stratégies d'information et de prévention destinées à réduire l'usage de substances, notamment en milieu professionnel. En raison de la complexité des interrelations entre conduites addictives et vie professionnelle, ce champ de recherche en épidémiologie devrait poursuivre son développement afin de répondre aux enjeux majeurs de santé publique posés tant par les conduites addictives que par l'exposition aux risques professionnels. / The overall objective was to explore the links between addictive behaviours (alcohol, tobacco, cannabis, benzodiazepines) and different aspects of occupational life (i.e. job stress, emotional demand, job loss) using data from the CONSTANCES research infrastructure.This general objective has been operationalized into five distinct objectives:(1) Estimate the prevalence of substance use in the general population according to socio-demographic and clinical factors,(2) Examine the longitudinal associations between job stress and benzodiazepine long-term use,(3) Examine the cross-sectional associations between emotional job demand and alcohol, tobacco and cannabis use,(4) Examine the cross-sectional associations between emotional job demand and benzodiazepine long-term use,(5) Examine the longitudinal associations between alcohol, tobacco and cannabis use and job loss.1. The prevalence of alcohol, tobacco and cannabis use in the general population have been estimated. The prevalence of benzodiazepine long-term use in 2015 was of 2.8 % (CI 95 % : 2.3-3.4) in men and 3.8 % (CI 95 % : 3.3-4.5) in women (n=9 535).2. There were dose-dependent relationships between job stress, as measured by the effort-reward imbalance, and the risk of benzodiazepine long-term use over a two-year follow-up (n=31 077), with an OR = 2.18 (CI 95 % : 1.50-3.16) for the most stressed compared to the least stressed subjects, after adjusting for socio-demographic factors, alcohol and tobacco smoking use, depression and self-rated health status.3. There were significant associations between emotional job demand, measured by the stressful exposure to the public in the workplace, and alcohol, tobacco and cannabis use, after adjusting for socio-demographic factors (n=23 641). Regarding alcohol use, emotional job demand was associated in men with an increased risk of heavy episodic drinking more than once a month(OR = 1.29 (CI 95 % : 1.10-1.51), and in women with an increased risk of high or very high weekly consumption (OR = 1.59 (CI 95 % : 1.12-2.25) as well as with alcohol use disorder(OR = 2.30 (CI 95 % : 1.54-3.44).4. There were dose-dependent relationships between emotional job demand and benzodiazepine long-term use, adjusting for age, education level and social deprivation index (n=33 195). ORs were 2.3 (CI 95 % : 1.5-3.6) in men and 2.5 (CI 95 % : 1.8-3.4) in women for individuals exposed to the highest emotional demand compared to the lowest. These associations remained significant even without other factors of vulnerability to benzodiazepine use.5. Alcohol, tobacco and cannabis use were independently and dose-dependently associated with the risk of job loss at one-year, adjusting for age, gender, depression and self-rated health status (n=18 879). The risk of job loss associated with problematic use or alcohol dependence was 1.92 (CI 95 % : 1.34-2.75) compared to low-risk use. This risk was 1.78 (95% CI : 1.26-2.54) for heavy smokers compared to non-smokers and 2.68 (CI 95 % : 2.10-3.42) for cannabis users at least once a month compared to non-users.These findings could help public health and occupational health decision-makers to develop information and prevention strategies aiming at reducing the burden of substance use, particularly in the workplace. Because of the complexity of the interrelationships between addictive behaviours and occupational life, this field of the epidemiologic research should continue to be developed in order to meet the major public health challenges posed by both addictive behaviours and exposure to occupational risks.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’estimation temporelle de l’ordre des secondes à quelques minutes requiert des ressources attentionnelles pour l’accumulation d’information temporelle pendant l’intervalle à estimer (Brown, 2006; Buhusi &amp; Meck, 2009; Zakay &amp; Block, 2004). Ceci est démontré dans le paradigme de double tâche, où l’exécution d’une tâche concurrente pendant l’estimation d’un intervalle mène à un effet d’interférence, soit une distorsion de la durée perçue se traduisant par des productions temporelles plus longues et plus variables que si l’estimation de l’intervalle était effectuée seule (voir Brown, 1997; 2010). Un effet d’interférence est également observé lorsqu’une interruption est attendue pendant l’intervalle à estimer, l’allongement étant proportionnel à la durée d’attente de l’interruption (Fortin &amp; Massé, 2000). Cet effet a mené à l’hypothèse que la production avec interruption serait sous-tendue par un mécanisme de partage attentionnel similaire à la double tâche (Fortin, 2003). Afin d’étudier cette hypothèse, deux études empiriques ont été effectuées dans des contextes expérimentaux associés respectivement à une augmentation et à une diminution de l’effet d’interférence, soit le vieillissement (Chapitre II) et l’entraînement cognitif (Chapitre III). Dans le Chapitre II, la tâche de production avec interruption est étudiée chez des participants jeunes et âgés à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (SPIRf). Les résultats montrent que l’attente de l’interruption est associée à des coûts comportementaux et fonctionnels similaires à la double tâche. Au niveau comportemental, un allongement des productions proportionnel à la durée d’attente de l’interruption est observé chez l’ensemble des participants, mais cet effet est plus prononcé chez les participants âgés que chez les jeunes. Ce résultat est compatible avec les observations réalisées dans le paradigme de double tâche (voir Verhaegen, 2011 pour une revue). Au niveau fonctionnel, la production avec et sans interruption est associée à l’activation du cortex préfrontal droit et des régions préfrontales dorsolatérales connues pour leur rôle au niveau de l’estimation temporelle explicite (production d’intervalle) et implicite (processus préparatoires). En outre, l’attente de l’interruption est associée à l’augmentation de l’activation corticale préfrontale dans les deux hémisphères chez l’ensemble des participants, incluant le cortex ventrolatéral préfrontal associé au contrôle attentionnel dans la double tâche. Finalement, les résultats montrent que les participants âgés se caractérisent par une activation corticale bilatérale lors de la production sans et avec interruption. Dans le cadre des théories du vieillissement cognitif (Park &amp; Reuter-Lorenz, 2009), cela suggère que l’âge est associé à un recrutement inefficace des ressources attentionnelles pour la production d’intervalle, ceci nuisant au recrutement de ressources additionnelles pour faire face aux demandes liées à l’attente de l’interruption. Dans le Chapitre III, la tâche de production avec interruption est étudiée en comparant la performance de participants assignés à l’une ou l’autre de deux conditions d’exécution extensive (cinq sessions successives) de double tâche ou de production avec interruption. Des sessions pré et post-test sont aussi effectuées afin de tester le transfert entre les conditions. Les résultats montrent un effet d’interférence et de durée d’interférence tant en production avec double tâche qu’en production avec interruption. Ces effets sont toutefois plus prononcés lors de la production avec interruption et tendent à augmenter au fil des sessions, ce qui n’est pas observé en double tâche. Cela peut être expliqué par l’influence des processus préparatoires pendant la période pré-interruption et pendant l’interruption. Finalement, les résultats ne mettent pas en évidence d’effets de transfert substantiels entre les conditions puisque les effets de la pratique concernent principalement la préparation temporelle, un processus spécifique à la production avec interruption. Par la convergence que permet l’utilisation d’un même paradigme avec des méthodologies distinctes, ces travaux approfondissent la connaissance des mécanismes attentionnels associés à l’estimation temporelle et plus spécifiquement à la production avec interruption. Les résultats supportent l’hypothèse d’un partage attentionnel induit par l’attente de l’interruption. Les ressources seraient partagées entre les processus d’estimation temporelle explicite et implicite, une distinction importante récemment mise de l’avant dans la recherche sur l’estimation du temps (Coull, Davranche, Nazarian &amp; Vidal, 2013). L’implication de processus dépendant des ressources attentionnelles communes pour le traitement de l’information temporelle peut rendre compte de l’effet d’interférence robuste et systématique observé dans la tâche de production avec interruption. / Timing in the seconds to minute range requires attentional ressources for the accumulation of temporal information (Brown, 2006; Buhusi &amp; Meck, 2009; Zakay &amp; Block, 2004). This is demonstrated by dual task studies showing a systematic lengthening of time production related to the execution of a concurrent task requiring attention (the "interference effect" see Brown, 1997, 2010). Studies have also demonstrated that simply expecting a break during a time production induces a lengthening of production similar to the interference effect (Fortin &amp; Massé, 2000). This result has led to the interpretation that time production with break involves attentional time-sharing similar to dual task, as attention resources allocated to the surveillance of the break signal are detracted from the accumulation of temporal information (Fortin, 2003). This hypothesis was investigated in two experimental contexts allowing the comparison of different attentional time sharing capabilities, cognitive aging (Chapter II) and training (Chapter III). In Chapter II, time production with break was investigated in older and younger participants using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Results show that production with break is related to a behavioral and functional cost similar to dual task. Production intervals lengtened with increasing prebreak duration for all participants, but the effect was more pronounced for older adults, thus supporting reported age-related deficits in time sharing abilities in time productions with break (Bherer, Desjardins &amp; Fortin, 2007) and dual task in general (Verhaegen, 2011). fNIRS results show that both time production with and without break is related to activation of right hemispheric and dorsolateral prefrontal cortices, known for their involvement in explicit (time production) and implicit timing (i.e. preparatory processes). Break expectancy leads to increased activation of prefrontal cortices in both hemispheres, including ventrolateral regions associated with attentional control. Although this result is observed for all participants, older adults also display bilateral activation during production without break, suggesting that age is associated with inefficient recrutement of attentional resources for the timing of interval. According with general theories of cognitive aging applied to dual task paradigm (Park &amp; Reuter-Lorenz, 2009), bilateral activation during interval production may limit the recrutement of additional resources for demands related to break expectancy, resulting in decreased performance. In Chapter III, time production with break is investigated by comparing performances of participants assigned to conditions of time production with dual task or break during five practice sessions. Pre- and post-test sessions are also added in order to test transfer effects between conditions. An interference effect is observed in all conditions, the lengthening of production being related to duration of the interference, either caused by dual task or break expectation. However, results show that these effects are more pronounced for time production with break and tend to increase with practice, a tendency that is not observed in the dual task condition. These results are explained by preparatoty processes which influence attentional time-sharing before the break and the accumulation of temporal information at the beginning of the break. Transfer effects between conditions are limited in the present study because practice effects are mainly related to preparation, a process specifically related to interruption. Despite significant methodological discrepancies between studies, these results increase current understanding of attentional mechanisms in time perception. Results underline the important contribution of preparatory processus in time production with break by showing that break expectancy involves time-sharing between explicit and implicit timing. These processes rely on common attentional resources for accumulation of temporal information, which explains the robust and systematic interference effect when expecting a break in timing.

Objectifs L'objectif de la thèse est de caractériser par PCR quantitative en temps réel (QPCR) l'environnement fongique, bactérien ainsi que l'exposition à d'autres organismes allergisants (acariens et animaux de compagnie). Cette caractérisation des logements a pour but de mieux comprendre les interactions entre les différents micro-organismes de l'environnement intérieur et leurs relations aux maladies allergiques, dans le cadre d'une étude de grande cohorte. L'objectif secondaire est la mise en place de nouvelles QPCR dans d'autres circonstances sanitaires (infections, PHS) afin de mieux caractériser l'impact des microorganismes de l'environnement. L'étude EBRA-ELFE L'étude ELFE incluant 18 319 enfants est la première cohorte française qui s'intéresse au développement des enfants de la naissance à leur majorité dans une approche multi­disciplinaire. Une étude nichée EBRA (Environnement microBiologique et Risque Allergique) est centrée sur l'étude microbiologique des poussières dans les chambres d'enfant. Le mode d'échantillonnage (par capteur électrostatique à poussière, EDC) et d'analyse (QPCR) ont été validés et optimisés pour garantir l'acceptabilité du dispositif et la qualité des quantifications. Un panel de 10 cibles (moisissures, acariens, bactéries) sélectionnées pour leur caractère allergisant, toxique, infectieux ou potentiellement protecteur vis-à-vis des maladies allergiques a été initialement utilisé. Ainsi lors de la première collecte à la naissance des enfants en 2011, 3217 CEP ont été quantifiés par QPCR. Les concentrations de six moisissures (Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Alternaria alternata, Cladosporium sphaerospermum, Penicillium chrysogenum, Stachybotrys chartarum), trois groupes de bactéries (Enterobacteriaceae, Mycobacteria et Streptomyces) et un acarien (Dermatophagoïdes pteronissynus) de l'environnement immédiat du nouveau-né ont été obtenues. Ces données ont permis d'identifier six profils de logements différents avec un gradient géographique E-O recouvrant la distribution des sifflements de l'asthme en France. Un deuxième panel de 10 cibles a été choisi et documenté. Il inclut entre autres des cibles « chien » et « chat » pour proposer un test complet comprenant les allergènes principaux des logements. La collaboration avec le groupe ELFE continue et un projet pour une deuxième campagne d'échantillonnage à 5 ans se met en place. L'utilisation de la QPCR pour caractériser d'autres situations à risque. La QPCR est un outil de quantification standardisé et reproductible et ses applications sont multiples. Au cours de ce travail de thèse, elle a été utilisée pour caractériser d'autres situations à risque : quantifier la présence de Thermoactinomyces vulgaris dans les aérosols des stations de compostages, détecter la présence d'Aspergillus fumigatus dans des environnements pouvant recevoir des patients immunodéprimés, mettre en évidence la présence d'ADN d' Aspergillus fumigatus ou de mucorales dans le sérum de patients immunodéprimés. Conclusion Les outils développés et les résultats obtenus pendant la thèse représentent une avancée pour une meilleure connaissance du monde microbien qui nous entoure et contribueront à mieux comprendre les mécanismes de développement des maladies allergiques / Objectives The aim of the study is to characterize by quantitative real-time PCR (QPCR) fungal, bacterial environment as well as exposure to other allergenic organisms (mites and pets). This characterization of dwellings aims to better understand the interactions between the different micro-organisms of the indoor environment and their relation to allergie diseases. The secondary aim is the use of other QPCRs in other health circumstances (infections, ABPA) te better characterize the impact of environmental microorganisms. The EBRA-ELFE study The ELFE study, which includes 18,319 children, is the first French cohort to study the development of children from birth to majority in a multi-disciplinary approach. A nested study EBRA (MicroBiological Environment and Allergie Risk) focuses on the microbiological compositior of dust in children's rooms. The electrostatic dust collector (EDC) sampling and analysis mode has been validated to guarantee an acceptable system (in terms of cost and constraints for the participants) and to optimize the quality of QPCR quantification. A panel of 10 targets (molds, mites, bacteria) selected for their allergenic, taxie, infectious or potentially protective effect against allergie diseases was initially used. Thus during the first sampling at birth of children in 2011, 3217 EDC were quantified by QPCR. The concentrations of six molds (Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Alternaria alternata, Cladosporium sphaerospermum, Penicillium chrysogenum, Stachybotrys chartarum), three groups of bacteria (Enterobacteriaceae, Mycobacteria and Streptomyces) and one mite (Dermatophagoides pteronissynus) of the immediate environment of the new have been obtained. These data made it possible to identify six different dwelling profiles A second panel of 10 targets was chosen and documented. It includes "dog" and "cat" targets te propose a complete test including the main allergens of the dwellings. The collaboration with thE ELFE group continues and a project for a second 5-year sampling campaign is set up.The use of QPCR for the use of QPCR other risk situations The QPCR is a standardized tool, reproducible, allowing quantification and its applications are multiple. During this work, it was used to characterize other risk situations: presence of Thermoactinomyces vulgaris in the aerosols of composting stations, presence of Aspergillus fumigatus in environments that could receive immunocompromised patients , the presence of Aspergillus fumigatus DNA or mucorales in the serum of immunocompromised patients. Conclusion Tools developed and the results obtained during the study represent a step forward for a better knowledge of the microbial envrionnement and will contribute to a better understanding of the mechanisms of development of allergie diseases

Le cancer du sein et le diabète de type II sont deux pathologies chroniques majeures chez la femme, qui sont suspectées de partager de nombreux facteurs de risque. Mais leurs étiologies demeurent encore partiellement inconnues,notamment en ce qui concerne certains facteurs alimentaires, ou encore certaines composantes du syndrome métabolique. Les données de la cohorte française E3N ont ainsi été utilisées pour évaluer les associations entre la consommation d’alcool, de café, de viande, les apports en vitamine D et les risques de cancer du sein et de diabète de type II. De plus, s’il est avéré que le syndrome métabolique est associé à un sur-risque de diabète, des questions persistent quant à l’influence de certaines composantes du syndrome métabolique, tels que le taux de cholestérol ou certains facteurs anthropométriques, sur le risque de cancer du sein. Dans l’évaluation des risques respectifs de cancer du sein et de diabète de type II, nos travaux ont mis en évidence qu’une consommation élevée de café était associée à une diminution de risque de diabète de type II, qu’un taux sérique élevé de vitamine D, ou un apport élevé en vitamine D alimentaire parmi les femmes résidant dans les zones de forte exposition solaire, étaient associés à une diminution de risque de cancer du sein. Si une consommation nulle ou modérée d’alcool s’est avérée être associée à une absence de sur-risque de diabète de type II, la consommation d’alcool était quant à elle associée à un sur-risque de cancer du sein. Nos résultats sont également en faveur d’une limitation de la consommation de viande préparée industriellement. Par ailleurs, maintenir un indice de masse corporelle et un tour de hanche le plus faible possible, à l’aide d’un régime alimentaire équilibré et une activité physique régulière,permettrait également de réduire les risques de cancer du sein et de diabète de type II. / Breast cancer and type II diabetes are two of the main chronic diseases in women and are suspected to share common risk factors. But their etiologies are still partially unknown, in particular concerning some dietary factors and some parameters of the metabolic syndrome. If evidence is convincing that themetabolic syndrome is associated with an increased type II diabetes risk, questions remain unanswered regarding cholesterol level, anthropometric factors and breast cancer risk. The French E3N cohort database was thus used to evaluate the associations between alcohol, coffee, meat consumption and serum concentration and dietary intake of vitamin D on the risks of breast cancer and type II diabetes. We showed that a high coffee consumption was associated with a decreased risk of type II diabetes, and that a high vitamin D blood level was associated with a decreased risk of breast cancer. Whereas null or moderated alcohol consumption was not related to type II diabetes risk, an increase in alcohol consumption was associated with an increased breast cancer risk. Our results suggested limiting processed meat consumption. They also favoured recommendation towards low body mass index ora low hip circumference by a healthy diet and a regular physical activity so as to decrease breast cancer and type II diabetes risks.

Les estimateurs pondérés généralement utilisés pour analyser les enquêtes cas-cohorte ne sont pas pleinement efficaces. Or, les enquêtes cas-cohorte sont un cas particulier de données incomplètes où le processus d'observation est contrôlé par les organisateurs de l'étude. Ainsi, des méthodes d'analyse pour données manquant au hasard (MA) peuvent être pertinentes, en particulier, l'imputation multiple, qui utilise toute l'information disponible et permet d'approcher l'estimateur du maximum de vraisemblance partielle.Cette méthode est fondée sur la génération de plusieurs jeux plausibles de données complétées prenant en compte les différents niveaux d'incertitude sur les données manquantes. Elle permet d'adapter facilement n'importe quel outil statistique disponible pour les données de cohorte, par exemple, l'estimation de la capacité prédictive d'un modèle ou d'une variable additionnelle qui pose des problèmes spécifiques dans les enquêtes cas-cohorte. Nous avons montré que le modèle d'imputation doit être estimé à partir de tous les sujets complètement observés (cas et non-cas) en incluant l'indicatrice de statut parmi les variables explicatives. Nous avons validé cette approche à l'aide de plusieurs séries de simulations: 1) données complètement simulées, où nous connaissions les vraies valeurs des paramètres, 2) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte PRIME, où nous ne disposions pas d'une variable de phase-1 (observée sur tous les sujets) fortement prédictive de la variable de phase-2 (incomplètement observée), 3) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte NWTS, où une variable de phase-1 fortement prédictive de la variable de phase-2 était disponible. Ces simulations ont montré que l'imputation multiple fournissait généralement des estimateurs sans biais des risques relatifs. Pour les variables de phase-1, ils approchaient la précision obtenue par l'analyse de la cohorte complète, ils étaient légèrement plus précis que l'estimateur calibré de Breslow et coll. et surtout que les estimateurs pondérés classiques. Pour les variables de phase-2, l'estimateur de l'imputation multiple était généralement sans biais et d'une précision supérieure à celle des estimateurs pondérés classiques et analogue à celle de l'estimateur calibré. Les résultats des simulations réalisées à partir des données de la cohorte NWTS étaient cependant moins bons pour les effets impliquant la variable de phase-2 : les estimateurs de l'imputation multiple étaient légèrement biaisés et moins précis que les estimateurs pondérés. Cela s'explique par la présence de termes d'interaction impliquant la variable de phase-2 dans le modèle d'analyse, d'où la nécessité d'estimer des modèles d'imputation spécifiques à différentes strates de la cohorte incluant parfois trop peu de cas pour que les conditions asymptotiques soient réunies.Nous recommandons d'utiliser l'imputation multiple pour obtenir des estimations plus précises des risques relatifs, tout en s'assurant qu'elles sont analogues à celles fournies par les analyses pondérées. Nos simulations ont également montré que l'imputation multiple fournissait des estimations de la valeur prédictive d'un modèle (C de Harrell) ou d'une variable additionnelle (différence des indices C, NRI ou IDI) analogues à celles fournies par la cohorte complète / The weighted estimators generally used for analyzing case-cohort studies are not fully efficient. However, case-cohort surveys are a special type of incomplete data in which the observation process is controlled by the study organizers. So, methods for analyzing Missing At Random (MAR) data could be appropriate, in particular, multiple imputation, which uses all the available information and allows to approximate the partial maximum likelihood estimator.This approach is based on the generation of several plausible complete data sets, taking into account all the uncertainty about the missing values. It allows adapting any statistical tool available for cohort data, for instance, estimators of the predictive ability of a model or of an additional variable, which meet specific problems with case-cohort data. We have shown that the imputation model must be estimated on all the completely observed subjects (cases and non-cases) including the case indicator among the explanatory variables. We validated this approach with several sets of simulations: 1) completely simulated data where the true parameter values were known, 2) case-cohort data simulated from the PRIME cohort, without any phase-1 variable (completely observed) strongly predictive of the phase-2 variable (incompletely observed), 3) case-cohort data simulated from de NWTS cohort, where a phase-1 variable strongly predictive of the phase-2 variable was available. These simulations showed that multiple imputation generally provided unbiased estimates of the risk ratios. For the phase-1 variables, they were almost as precise as the estimates provided by the full cohort, slightly more precise than Breslow et al. calibrated estimator and still more precise than classical weighted estimators. For the phase-2 variables, the multiple imputation estimator was generally unbiased, with a precision better than classical weighted estimators and similar to Breslow et al. calibrated estimator. The simulations performed with the NWTS cohort data provided less satisfactory results for the effects where the phase-2 variable was involved: the multiple imputation estimators were slightly biased and less precise than the weighted estimators. This can be explained by the interactions terms involving the phase-2 variable in the analysis model and the necessity of estimating specific imputation models in different strata not including sometimes enough cases to satisfy the asymptotic conditions. We advocate the use of multiple imputation for improving the precision of the risk ratios estimates while making sure they are similar to the weighted estimates.Our simulations also showed that multiple imputation provided estimates of a model predictive value (Harrell's C) or of an additional variable (difference of C indices, NRI or IDI) similar to those obtained from the full cohort.

L'hypertension artérielle constitue un facteur de risque majeur et modifiable des événements cardiovasculaires. La haute variabilité de la pression artérielle rend son évaluation par la méthode classique auscultatoire au sphygmomanomètre inexacte, particulièrement chez les personnes âgées. Ainsi, des méthodes de mesure complémentaires se sont développées, comme l'automesure de la pression artérielle à domicile. Nous nous sommes intéressés à l'apport de cette méthode, spécialement chez les personnes âgées, à partir des données transversales et longitudinales de l'étude 3C-HBPM portant sur un échantillon de 1814 sujets âgés de 73 à 97 ans. Nous avons tout d'abord montré que la faisabilité de l'automesure tensionnelle à domicile était excellente chez les personnes âgées en population générale. Nous avons également montré que le diagnostic tensionnel basé sur les valeurs mesurées au centre était erroné dans presque 30% des cas, et que l'hypertension artérielle était sous-diagnostiquée chez les personnes âgées. En outre, l'hypertension blouse blanche et masquée étaient associées à un risque accru de développer une hypertension soutenue un an plus tard. Enfin, nos résultats suggèrent que la variabilité tensionnelle pourrait être impliquée dans le sur-risque vasculaire des hypertendus masqués. Ces résultats sont en faveur de l'utilisation de l'automesure à domicile dans le cadre du suivi tensionnel des personnes âgées, et offrent de nouvelles perspectives de prévention vasculaire