La première partie de la thèse traite d'inférence combinatoire en Analyse Géométrique des Données (AGD). Nous proposons des tests multidimensionnels sans hypothèse sur le processus d'obtention des données ou les distributions. Nous nous intéressons ici aux problèmes de typicalité (comparaison d'un point moyen à un point de référence ou d'un groupe d'observations à une population de référence) et d'homogénéité (comparaison de plusieurs groupes). Nous utilisons des procédures combinatoires pour construire un ensemble de référence par rapport auquel nous situons les données. Les statistiques de test choisies mènent à des prolongements originaux : interprétation géométrique du seuil observé et construction d'une zone de compatibilité.La seconde partie présente l'étude de l'absentéisme dans les Industries Electriques et Gazières de 1995 à 2011 (avec construction d'une cohorte épidémiologique). Des méthodes d'AGD sont utilisées afin d'identifier des pathologies émergentes et des groupes d'agents sensibles.

Contexte : Les hémorragies intracérébrales spontanées (HIC) sont grevées d’une mortalité élevée et d’un pronostic fonctionnel sombre. Les données concernant le pronostic à long terme des HIC sont rares. L’objectif principal de ce travail était d’étudier le pronostic au long cours des HIC en les abordant par le prisme de leur histoire naturelle.Méthodes : Nos populations d’étude sont issues de la cohorte prospective PITCH (Prognosis of IntraCerebral Haemorrhage) qui est une cohorte observationnelle ayant inclus de façon consécutive tous les patients admis au CHU de Lille pour une HIC spontanée entre 2004 et 2009. Nous avons étudié (i) l’incidence de la démence de novo post HIC ainsi que les facteurs prédictifs cliniques et neuroradiologiques associés à sa survenue ; (ii) la prévalence de la sidérose superficielle corticale (SSc) et les facteurs cliniques et radiologiques associés ; (iii) les facteurs prédictifs de récidive hémorragiques.Résultats : Nous avons mis en évidence qu’il existait un risque majeur de démence de novo chez les patients survivant à une HIC. Les facteurs prédictifs de démence identifiés tels que la localisation lobaire ou la SSc suggèrent une implication directe de l’angiopathie amyloïde cérébrale. Nous avons également montré qu’au sein de notre cohorte, un patient sur cinq avait de la SSc sur l’IRM cérébrale réalisée à l’admission. La SSc apparaissait être un facteur neuroradiologique prédictif majeur de récidive hémorragique.Conclusion : Les résultats de ce travail ont un impact important dans la prise en charge des patients ayant eu une HIC spontanée et permettront d’informer de façon adéquate les patients et leurs aidants. Ils apportent des informations nouvelles sur l’évaluation du risque de récidive hémorragique et sur d’éventuelles futures cibles thérapeutiques. / Background: The low frequency of spontaneous intracerebral haemorrhage (ICH) and its high mortality rate may explain the paucity of data in long term outcomes. The main objective was to study long term prognosis of ICH through the prism of their natural history.Methods: Our study populations were based on the PITCH (Prognosis of IntraCerebral Haemorrhage) cohort which is an observational study that included consecutively adults admitted at the Lille University Hospital for spontaneous ICH between 2004 and 2009. We aimed to determine (i) the incidence of new onset dementia and its clinical and radiological predictive factors; (ii) the prevalence of cortical superficial siderosis (cSS) and its associated factors; (iii) predictive factors of recurrent ICH.Results: We showed that the risk of new onset dementia is substantial after spontaneous ICH. Predictive factors of new onset dementia such as ICH lobar location and cSS suggest the implication of underlying cerebral amyloid angiopathy. We found that one out of five patients had cSS on baseline MRI. cSS was a strong predictive factor of recurrent ICH. Conclusion: These findings are of immediate clinical relevance in the management of ICH patients and will allow to adequately inform patients and caregivers. These results may provide additional information on ICH recurrence risk assessment and may contribute to the development of future therapeutic strategies.

Le diabète de type 2 (DT2) est une pathologie plus fréquente dans les départements d'outre-mer qu'en France métropolitaine. Ce constat serait d'autant plus vrai dans les quartiers vulnérables ultra-marins présentant une population exposée de surcroît à des déterminants sociaux qui favorisent la survenue de cette maladie, notamment l'accès réduit au système de santé. Ainsi, dans ce cadre de travail, la modification des comportements pour la réduction des facteurs de risque selon une approche de prévention primaire dans un quartier vulnérable, serait une stratégie d'action appropriée pour améliorer la santé de la population locale. Afin de tester cette hypothèse, nous avons évalué l'effet à long terme d'une intervention sur le mode de vie réalisée en 2001-2003 pour réduire le risque de DT2 par la perte de poids, chez 445 sujets non diabétiques à risque, en surpoids ou obèses, âgés de 18-40 ans, vivant dans deux quartiers vulnérables de la Réunion. Neuf ans après l'inclusion dans l'essai d'intervention, le suivi des participants montrait une diminution du niveau d'adiposité dans le groupe intervention comparativement au groupe témoin. Ces résultats suggèrent que l'initiation de modifications comportementales sur l'alimentation et l'activité physique associée aux pratiques communautaires autour de la santé et à l'amélioration de l'accès à la prévention en proximité, dans un contexte et un environnement " obésogènes ", présenteraient un bénéfice en santé à long terme. Suite à cette étude épidémiologique portant sur la validation d'un modèle de prévention primaire destiné à la population réunionnaise défavorisée, nous nous sommes intéressés à la problématique de la transférabilité de ce type d'intervention. Les interventions de santé publique sont des " boîtes noires " difficiles à décrire, à évaluer et à transférer. Elles ne peuvent être reproduites en l'état dans un nouveau contexte d'implémentation au risque de ne plus être efficaces et de ne pas savoir pourquoi. Ainsi, dans ce cadre de travail, il serait utile de dégager les processus théoriques " standardisables par fonction " potentiellement transférables de l'intervention (les fonctions clés) des activités concrètes implémentées sur le terrain dépendantes du contexte, et d'identifier les éléments contextuels signifiants pouvant modifier l'intervention. La construction du modèle fonctions clés / implémentation / contexte (FIC) et l'explicitation du modèle de causalité du programme de prévention, selon une approche rétrospective, collaborative entre porteur de projet, acteur de terrain et chercheurs de différentes disciplines, a permis de mieux décrire l'intervention étudiée, d'analyser sa transférabilité et de discuter son évaluation. Cette intervention sur le mode de vie comprenait treize fonctions clés réparties selon trois stratégies d'action visant la réduction des inégalités sociales de santé (renforcement des individus, renforcement de la communauté, amélioration des conditions de vie) et six objectifs spécifiques sous-jacents. Le modèle de causalité impliquait des déterminants individuels, méso-sociaux et environnementaux de la santé. L'analyse des modalités du transfert du programme vers un autre quartier vulnérable de la Réunion en 2004, a montré que : des fonctions clés, des modalités d'implémentation et des éléments contextuels étaient possiblement engagés dans la transférabilité de cette intervention. Un élargissement des méthodes de recherche concernant la population, les indicateurs de résultats et les analyses de données, serait nécessaire pour mieux évaluer l'impact de ce type d'intervention dans le réseau social du quartier. / Type 2 diabetes (T2D) is more prevalent in the French overseas territories than it is in mainland France. This observation is even more valid with respect to the disadvantaged neighbourhoods of overseas territories. Indeed, the population in these neighbourhoods is exposed to social determinants that favour the onset of T2D, including lower access to health care. In this context, we put forward the hypothesis that improvements in behaviour for risk factor reduction according to a primary prevention approach within a vulnerable neighbourhood constitute an appropriate strategy for ameliorating the health of the local population. In order to test this hypothesis, we evaluated the long-term effectiveness of a lifestyle intervention conducted in 2001-2003 and aimed at reducing the risk of T2D through weight loss in 445 high-risk non-diabetic overweight or obese subjects aged 18-40 years and living in two disadvantaged neighbourhoods of Reunion Island. Nine years after the inclusion in the intervention control trial, the follow-up of participants revealed a reduction in adiposity levels in the intervention group compared with the control group. This suggests that the initiation of changes in diet and physical activity combined with community health practices and improving prevention access within district present long-term health benefits in a context where "obesogenic" environmental and living conditions prevail. Following this epidemiological study focused on the validation of a primary preventive model for the vulnerable populations of Reunion Island, we examined the transferability of this type of intervention. Public health interventions constitute "black boxes" that are difficult to describe, evaluate and transfer. An intervention cannot be transferred as a whole to a new implementation context, as this could lead to a lack of reproducibility that would be impossible to explain. In this perspective, it seems useful to separate the intervention's "standardisable by function" and potentially transferable theoretical processes (the key functions) from the concrete and context-dependent activities implemented in the field, as well as to identify the significant contextual elements that may alter the intervention. The construction of the key functions/implementation/context model (FIC) and the clarification of the causality model of the prevention program - based on a retrospective collaborative approach that involved a project leader, field worker and researchers from several disciplines - enabled us to better describe the studied intervention, to analyse its transferability, and to discuss its evaluation. This lifestyle intervention was composed of thirteen key functions distributed into three action strategies aimed at reducing social inequalities (strengthening individuals, strengthening communities, improving living conditions) and six specific underlying goals. The causality model included individual, meso-social and environmental health determinants. In 2004, the program was transferred to another vulnerable neighbourhood of Reunion Island. The analysis of the program transfer shows that some of the key functions, modalities of implementation and contextual elements were potentially involved in the transferability of this intervention. A wider range of result indicators, data analyses, and population research methods may be needed to improve the evaluation of the intervention's impact in the neighbourhood's social network.

En tant que colonie romaine, capitale administrative de la province de Lyonnaise, la ville de Lugdunum tisse depuis ses origines des liens étroits avec l’exercitus romanus. Impliquée directement, et à plusieurs reprises, dans des conflits militaires de grande ampleur, elle est la seule ville de Gaule à avoir accueilli une cohorte urbaine, dont l’existence est attestée par les sources écrites comme par les inscriptions funéraires. Face à ces témoignages, et à défaut de découvertes récentes, l’archéologie, jusqu’ici peu prise en compte, apparaît comme une source complémentaire de poids pour comprendre les modalités de la présence et de l’occupation militaire de Lugdunum. Le développement récent de l’archéologie programmée et préventive a favorisé la collecte d’un mobilier toujours plus abondant. Parmi les ensembles d’instrumentum recueillis, certains objets, appelés militaria, relèvent de la sphère militaire. Le travail exposé au sein de cette thèse se propose donc de traiter de la question de la présence militaire romaine à Lugdunum à travers le prisme de ces artefacts archéologiques. L’étude proposée s’appuie sur un corpus de de 496 fragments pour 337 objets, répartis sur quarante sites disséminés sur le territoire de la colonie romaine et ses abords proches. Chaque artefact fait l’objet d’une étude exhaustive selon les catégories fonctionnelles en usage (armement offensif et défensif, ceintures/baudrier, harnachement, autres). Une discussion d’ordre technologique, typologique et chronologique est proposée pour chacun d’eux, sur la base des comparaisons observées à l’échelle du monde romain. A l’appui des données collectées, une discussion d’ordre quantitative, spatiale et contextuelle est engagée ainsi qu’une réflexion sur une éventuelle production artisanale de certaines catégories d’armement et d’équipement militaire à Lugdunum. Les résultats de l’étude servent de point d’appui pour un discours élargi sur la présence militaire romaine à Lyon entre le Ier et le IVe s. apr. J.-C. La confrontation des données archéologiques, historiques et épigraphiques permet de proposer plusieurs hypothèses sur la nature de l’occupation militaire de Lugdunum, sur son évolution et sa densité mais aussi son intégration au tissu urbain de la colonie de droit romain. / As a roman colony and administrative capital of the Gaul Lyonnaise province, the city of Lugdunum entwines, since its origins, direct links with the exercitus romanus. This city was entangled directly and often in major military conflicts. Furthermore, it was the only settlement in Gaul to welcome a roman cohort, whose existence is confirmed by written sources such as funerary inscriptions. Taking into account these evidences, and lacking of recent findings, Archeology, lightly valued till now, appears as a great important source to understand the procedures of the military presence and occupation in Lugdunum. Recentdevelopments in both rescue and voluntary Archeology, favored the assemblage of a great number of collections. Among the gathered sets of instrumentum, certain objects arise mainly from the military sphere, the militaria.The work set out at the center of this thesis enables to approach the interpretation of the roman military presence in Lugdunum through the perspective of these archeological artifacts. The present study relies on a militaria corpus of 496 fragments to 337 objects, diffused over forty sites, scattered on the territory of the roman colony and its outskirts. Each artifact wassubjected to a thorough research, according to the classifications in use: defensive and offensive armament, belts, straps, harness and others. A technological, typological and chronological analysis is proposed for each one of them, based on the fieldwork observed at the scale of the roman world. After analyzing the data collected, conclusions about space, context and quantity can be established, as well as the notion of a possible craft-related production of certain types of military weaponry and equipment in Lugdunum.The results of this study provide a support for a broader discussion, as it concerns the roman military occupation in Lyon between the 1st century BC and the 4th century AD. The combination of the archaeological, historical and epigraphical data allows several hypothesis on the nature of the military establishment in Lugdunum, but also on its evolution, density andits role on the urban network of the colony of roman law.

Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est une ciliopathie syndromique associant une rétinopathie pigmentaire, une polydactylie post-axiale, une obésité, un hypogonadisme, des anomalies rénales et des troubles des apprentissages. Le cil primaire est présent à la surface de la quasi totalité des cellules de l’organisme et joue un rôle d’antenne cellulaire captant les signaux extérieurs pour les transmettre à la cellule. A ce jour 21 gènes BBS ont été identifiés codant des protéines ayant une fonction ciliaire. Au cours de ce travail, nous avons identifié 3 nouveaux gènes BBS (SDCCAG8/BBS16, LZTFL1/BBS17, BBIP1/BBS18) et confirmé l’implication de IFT172/BBS20. Nous avons également établi des corrélations génotype-phénotype : absence de polydactylie et insuffisance rénale associées aux mutations dans BBS16 ; polydactylie mésoaxiale et atteinte rénale associées aux mutations dans BBS17 ; possible association d’une polydactylie préaxiale aux mutations dans BBS20. Enfin, nous décrivons sur le plan clinique et moléculaire la plus grande cohorte de patients BBS à partir d’une base de données clinico-biologique mise en place au cours de ce travail. / Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a syndromic ciliopathy associating with retinitis pigmentosa, postaxial polydactyly, obesity, hypogonadism, renal anomalies and learning difficulties. The primary cilium is antenna-like structure at the surface of the cell. 21 BBS genes are identified and the corresponding proteins are related to primary cilium structure and function. In this study, we identified 3 new BBS genes (SDCCAG8/BBS16, LZTFL1/BBS17, BBIP1/BBS18) and we confirmed the implication of IFT172/BBS20 in this syndrome. We also established strong genotype-phenotype correlations: absence of polydactyly and early renal failure in SDCCAG8/BBS16 patients; mesoaxial polydactyly and early renal failure in LZTFL1/BBS17 patients; possible preaxial polydactyly in IFT172/BBS20 patients. Finally, we reported the molecular and clinical description of the largest BBS cohort thanks to the clinical and biological database created in the Laboratory.

On assiste à un phénomène de transition épidémiologique dans les zones tropicales avec l’émergence des affections cardiovasculaires induites par l’athérosclérose. L'objectif de cette thèse était de contribuer à une meilleure connaissance de l’épidémiologie des facteurs de risque cardiovasculaire en population tropicale, en particulier au Bénin. Une analyse des prévalences des facteurs de risque cardiovasculaire en population générale au Bénin a été menée à partir de la base de données de l’enquête nationale STEPS. Une revue systématique des cohortes cardiovasculaires conduites en population générale en Afrique subsaharienne (ASS) a été réalisée. La méthodologie de la cohorte TAHES (Tanvè health study) a été élaborée ; une étude pilote a été mise en place. Les travaux montrent des fréquences relativement élevées de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire au Bénin et des différences suivant les milieux de résidence. Par ailleurs, ils soulignent la rareté des études de cohortes sur les maladies cardiovasculaires en ASS. Les résultats préliminaires de la cohorte TAHES pilote confortent l’idée de la faisabilité d’une étude plus large. / An epidemiological transition is observed in tropical areas with the growing of cardiovascular atherosclerosis diseases. The objective of this thesis was to contribute to a better knowledge of the epidemiology of cardiovascular risk factors in tropical area, particularly in Benin. An analysis of prevalence of cardiovascular risk factors in general population was led from Benin national STEPS survey. A systematic review of cardiovascular prospective cohort studies in sub-Saharan Africa (SSA) was conducted. Methodology of TAHES (Tanvè health study) cohort was described; a pilot study was implemented. These data show high frequencies of several cardiovascular risk factors in Benin; differences between urban and rural areas were observed. They underline the rarity of cardiovascular cohort studies in ASS. Besides, they support the hypothesis of cardiovascular cohort feasibility in general population in Benin.

En parallèle des facteurs cliniques et biologiques, de nombreux déterminants psychologiques, dont l’adhésion et la qualité de vie, peuvent influencer la survie des greffons et des patients transplantés. Dans ce contexte notre objectif était d’étudier l’hétérogénéité des profils d’évolution de la qualité de vie et d’adhésion chez les patients transplantés rénaux et d’en identifier les déterminants. Dans un premier temps, l’étude de la qualité de vie a permis d’identifié deux sous-populations homogènes de patients: une majorité présentaient une qualité de vie semblable à la population générale alors que 40% des patients montraient une qualité de vie dégradée associé à une augmentation d’épisodes d’anxiété et de faiblesse musculaire. Nous avons pu montrer, dans un deuxième temps, qu’il existait deux profils d’évolution de l’adhésion : la majorité des patients étaient adhérents alors que 15 % des patients présentaient une non-adhésion en constante augmentation, une qualité de vie mentale dégradée et de plus nombreux épisodes de dépression. Enfin, nous présentons dans ce travail un nouvel outil dédié à l'évaluation de l’adhésion aux immunosuppresseurs des patients transplantés francophones. Cette thèse fournit de nouveaux outils, facile à utiliser précocement ou à distance de la greffe, permettant de détecter les patients présentant une qualité de vie et/ou une adhésion dégradée afin de mettre en place, pour ces patients, une prise en charge personnalisée. / In parallel to clinical and biological factors, many psychological determinants could influence transplant patient grafts survival and contributes to patients’ morbidity and mortality. Among them, adherence and quality of life were largely reported. In this context, our objective was to study, in kidney transplant patients, quality of life and adherence time-profiles heterogeneity and to identify determinants of distinct time-course. First, we identified two homogeneous subpopulations of patients: a majority presented a quality of life similar to the general population, while 40% of patients showed a poor quality of life associated with more episodes of anxiety and muscle weakness. Secondly, we found two distinct adherence time-profiles: the majority of patients were adherent while 15% presented a non-adherence constantly increasing associated with a poor mental quality of life and more depressive episodes. Finally, we proposed in this work a new tool dedicated to the evaluation of adherence in French-speaking transplant patients. This thesis provides new tools, easy to use even early on after transplantation, to detect patients with poor quality of life and / or adhesion in order to individualize the management of these patients with appropriate interventions.

Dans le cadre du protocole de Kyoto, la France s’est engagée à diviser par quatre ses émissions de gaz à effet de serre (GES) de 1990 à l'horizon 2050. Le Mexique a pour objectif d’atteindre une réduction de 50% en 2050 par rapport à l’année 2000. En vue du poids croissant du secteur des transport dans les villes d’environ 1 million d’habitants dans le total des émissions de CO2, nous souhaitons vérifier dans quelles mesures les expériences observées dans le Nord (plafonnement de la mobilité, diffusion de nouvelles technologies sur les véhicules) peuvent se répéter dans le Sud. Nous nous sommes pour cela appuyé sur des études de cas en France (Paris et Lille) et au Mexique (Juarez et Puebla). Le premier objectif de cette thèse a été d’identifier les déterminants de la mobilité urbaine. Le deuxième objectif a été d’appliquer le modèle âge-cohorte pour la prévision de la demande de transport, afin de prendre en compte l’évolution de la structure de la population (vieillissement) et les changements de comportement. Finalement, nous avons développé des diagnostics des émissions de GES. En France, nous avons observé des tendances vers une réduction des émissions de GES due à la baisse de la mobilité et aux nouvelles technologies, mais qui est encore loin d'être suffisante pour atteindre les objectifs fixés. Les études de cas du Mexique montrent l’incapacité à inverser la tendance à l'augmentation des émissions de GES ; par conséquent les objectifs de réduction seront difficilement atteints. Le cas du Mexique peut nous donner un aperçu des tendances dans les pays émergents, qui sont très loin d'atteindre un développement durable et resteront face à un grand défi dans le futur. / In the context of the Kyoto Protocol, France has set Greenhouse Gas (GHG) emission reduction targets of 75% below 1990 levels by 2050. More recently, Mexico has set the objective to achieve a 50% reduction by 2050 with respect to the base year 2000. Since the transport sector in urban areas with approximately 1 million inhabitants accounts for most CO2 emissions and will continue to increase its share, we wanted to determine to what extent the experiences observed in cities from developed countries (peak travel, dissemination of new vehicle technologies) may be repeated in urban areas from developing nations. For this purpose, we focus on case studies in France (Paris and Lille) and Mexico (Juarez and Puebla). The first objective of this thesis was to identify the determinants of mobility on each urban region. The second objective was to apply the age-cohort model for the development of long-term travel demand forecasts in order to take into account changes in the population structure (ageing) and in travel behaviour. The last objective was to develop GHG emissions assessments from observed travel demand. The decline in mobility and the dissemination of new vehicle technologies in France led to a reduction in GHG emissions. However, these changes are not sufficient to achieve the GHG reduction targets. The case studies in Mexico show the inability to reverse the trend towards the increase of GHG emissions; therefore the reduction targets will be hardly achieved. The case of Mexico give us an overview of trends in emerging countries, which are very far from achieving sustainable development and will face a major challenge in the coming decades.

L’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) est une maladie neuro-dégénérative fatale affectant les bovins ; elle est également une zoonose à l’origine du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Identifiée pour la première fois au Royaume-Uni en 1986, cette maladie s’est rapidement étendue en Europe, malgré la mise en place de mesures de contrôle. En raison des particularités épidémiologiques de l’ESB (longue période d’incubation, âge précoce à l’infection et diagnostic post-mortem possible uniquement en fin d’incubation), l’évolution temporelle de l’exposition des bovins à l’ESB ne peut être appréhendée qu’à partir de la modélisation. Nous avons utilisé le modèle Age-Période-Cohorte afin de (ré)évaluer, en relation avec les principales mesures de contrôle, l’évolution de l’épizootie d’ESB à la lumière des données de surveillance les plus récente, en France, et dans six autres pays européens : Allemagne, Irlande, Italie, Pays-Bas, Pologne et Royaume-Uni. / Bovine spongiform encephalopathy is a fatal neurodegenerative disease affecting cattle and transmissible to humans as the cause of variant Creutzfeldt-Jakob disease. BSE was first identified in 1986 in United Kingdom, before spreading to European countries despite the implementation of control measures. Due to BSE epidemiological characteristics (long incubation period, early age at infection and post-mortem diagnostic at end stage of incubation period), time trend of BSE cattle exposure can only be estimated by modeling. We used age-period-cohort model in order to (re)evaluate, in relation to the main control measures, the trend of BSE epidemic, using the most recent surveillance data in France and six other European countries: Germany, Ireland, Italy, the Netherlands, Poland and United Kingdom.

Les ataxies (HCA) et paraparésies spastiques héréditaires constituent les deux extrémités du spectre des entités neurodégénératives spinocérébelleuses (SCE). Elles sont marquées par une forte hétérogénéité clinique, avec des signes associés variés, et génétique. Elles peuvent se transmettre sur tous les modes d'hérédité, et des mutations ont été décrites dans une myriade de gènes. Les SCE sont donc une entité qui bénéficie particulièrement des avancées technologiques de la Nouvelle Génération de Séquençage. Ce travail décrit des résultats obtenus sur de grandes cohortes, par séquençage de panel de gènes ciblés ou de l'exome entier, ainsi que des études de familles. Celles-ci nous ont permis de décrire de nouveaux modes de transmission de mutations dans des gènes déjà connus en pathologie humaine, avec un dans un cas une dysfonction similaire, dans l'autre un gain versus une perte de fonction. Nous rapportons aussi deux gènes nouvellement impliqués, dans une forme autosomique dominante de HCA (CACNA1A), et dans un sous-type autosomique récessif de dystonie avec atrophie cérébelleuse (TOR1AIP1). Nos résultats illustrent bien la refonte nosologique en marche dans les maladies génétiques complexes, qui remettent en permanence les corrélations génotype-phénotype en question. Nous discutons du pourquoi et du comment du diagnostic moléculaire dans cette nouvelle ère du séquençage. / Hereditary cerebellar ataxias (HCA) and spastic paraplegias constitute both ends of the neurodegenerative spectrum of spinocerebellar entities (SCE). Theses diseases are marked by a pronounced heterogeneity, both clinically, with various additional neurological or extraneurological signs, and genetically. They can indeed follow all transmission modes, and mutations in a myriad of genes have been described. SCE is hence a group of diseases that benefit greatly from Next-Generation Sequencing technologies. This work reports both screenings of large cohorts of patients with either panel or whole exome sequencing, as well as family studies. The latter allowed us to describe new modes of transmission for genes previously involved in human pathology, with either similar protein dysfunction, or loss- versus gain-of-function. We also describe two new genes implicated in a form of autosomal dominant HCA (CACNA1A), and an autosomal recessive subtype of dystonia and cerebellar atrophy (TOR1AIP1). Our results are illustrative of the genetic remodelling underway in complex genetic diseases, with permanent questioning of genotype-phenotype correlations. We discuss the how and the why of molecular diagnosis in this new era of sequencing.