Contexte. La population agricole française, dans son ensemble, présente un plus faible risque de Cancer BronchoPulmonaire (CBP) par rapport à la population générale. Ce constat, retrouvé au niveau international, s’explique au moins en partie par un tabagisme plus faible notamment chez les plus âgés et chez les femmes ; un effet « protecteur » des endotoxines est également suspecté. Néanmoins le milieu professionnel agricole peut exposer à de nombreux cancérogènes pulmonaires avérés ou suspectés ; malgré cela, à l’exception de certains secteurs d’élevage, il n’existe que très peu de données sur les associations entre expositions ou situations de travail précises en milieu agricole et le risque de CBP. Objectifs. Le premier objectif de ce travail de thèse était d’étudier les associations, au sein de la cohorte AGRICAN (AGRIculture et CANcer), entre (1) CBP et exposition aux activités et tâches de cultures ; (2) CBP et utilisation de pesticides arsenicaux et herbicides dinitroanilines, et de mettre à profit le nombre important de sujets inclus et de cas de CBP pour réaliser ces analyses par sous-type histologique. Le deuxième objectif était d’initier un projet de métrologie de divers aérocontaminants en milieu professionnel agricole. Méthodes. Les analyses ont été menées en utilisant les données de l’étudeAGRICAN et de la matrice culture-exposition aux pesticides PESTIMAT. Nous avons utilisé un modèle de Cox, ajusté sur le sexe, le tabagisme, les élevages bovin et équin. Le projet métrologique AirExpA s’est limité à la Normandie, avec mesures personnelles des poussières totales (en temps réel), endotoxines et 38 mycotoxines (en cumulé), en élevage bovin, lors des foins et des moissons de blé/orge et pois fourrager/féverole. Résultats et discussion. Nous avons retrouvé une association inverse entre l’activité de culture de maïs et le risque de CBP, une association positive entre adénocarcinomes et viticulture, ainsi qu’entre carcinomes à petites cellules et culture de pois fourragers/féveroles. Les éléments de plausibilité d’un lien entre ces secteurs d’activité et le risque de CBP sont encore des hypothèses : la culture de maïs, par le stockage du grain, pourrait exposer aux endotoxines ; à l’inverse, la récolte de pois fourragers a été décrite comme empoussiérante, mais cet élément doit être confirmé par une caractérisation des poussières. Nous n’avons pas retrouvé d’association entre utilisation de pesticides arsenicaux, ni de dinitroanilines, et risque de CBP ; cependant les analyses stratifiées sur le sexe et le statut tabagique, montraient des associations positives chez les non-fumeurs et chez les femmes (en particulier pour les adénocarcinomes). Enfin, le projet AirExpA a permis de documenter un gradient d’exposition aux poussières et endotoxines en fonction de différentes tâches en élevage bovin, et une exposition plus modérée mais réelle, aux endotoxines, lors des activités de culture. Les analyses de mycotoxines sont toutes revenues inférieures aux limites de quantification. L’analyse des pics d’exposition, l’étude d’autres aérocontaminants et d’autres secteurs agricoles, sont des perspectives de ce projet. Conclusion. Notre travail soulève de nouvelles questions de recherche quant à des associations possibles entre certaines expositions professionnelles en milieu agricole (cultures et tâches, utilisation de certains pesticides) et risque de CBP, et contribue à une meilleure connaissance des expositions professionnelles des agriculteurs aux aérocontaminants. / Background. Farmers are at lower risk of lung cancer, compared to the general population, at least partly because of a reduced rate of smoking among the elderly and women. A “protective” effect of endotoxins has also been hypothesized. Even though some of the occupational exposures occurring during farming-related activities are well-known or suspected lung carcinogens, there is scarce data in the literature, about the associations between specific occupational exposures or tasks in farming, and the risk of lung cancer. Objectives.The first aim was to analyse, in the AGRICAN cohort, the associations between lung cancer and (1) occupational exposure to various crops and related tasks; (2) arsenical pesticides and dinitroaniline herbicides use in farming. We also aimed at stratifying our analysis by histological subtypes of lung cancer. The second aim was to initiate a metrological project, to assess farmers’ occupational exposure to various airborne pollutants, in relation with the risk of lung cancer. Methods. We used the data from the French AGRIculture and CANcer cohort (AGRICAN) and from the PESTIcide MATrix project (PESTIMAT), to assess the associations between occupational farming exposures and lung cancer. A Cox model was performed, with adjustment on gender, smoking intensity, cattle and horses breeding. Our metrological project AirExpA was first launched in Normandy and focused on a few exposures – total dusts in real-time ; endotoxins and 38 mycotoxins, cumulative – in cattle breeding, wheat/barley and peas harvesting, and haymaking. Results and discussion. We reported a negative association between lung cancer and corn growing, and positive associations between (1) vineyard growing and adenocarcinoma; (2) peas growing and small cell lung cancer. Corn growing, especially grain handling, might expose to significant levels of endotoxins, thus explaining the inverse association. Peas growing, especially harvesting, is reportedly a dusty task; the AirExpA project will enable us to better characterize the dusts. We found no association between arsenicals use and lung cancer, nor with dinitroaniline herbicides use. However, stratifying on gender and smoking status showed positive associations among women and never-smokers, especially for adenocarcinomas. The AirExpA project showed dust and endotoxins exposure gradients in cattle breeding, depending on the task, and a mild but real exposure to endotoxins in various tasks in crop growing. All samples for mycotoxins were below the limit of quantification. Analysing exposure peaks, extending the project to other breedings/crops and air pollutants are among the perspectives. Conclusion. Our results raise new research questions about possible associations between occupational agricultural exposures and lung cancer, and contribute to a better knowledge and understanding of farmers’ occupational exposure to air pollutants.

Assiste-t-on réellement à une déstabilisation fondamentale de la relation d’emploi en France depuis la fin des « trente glorieuses » ? L’objet de la thèse consiste à questionner l’idée selon laquelle la période contemporaine se caractérise par « un bouleversement en profondeur de la condition salariale » (Castel, 2009) qui se traduirait par une transformation majeure des trajectoires professionnelles entre des générations successives de travailleur•euse•s. Les bases empiriques de l’idée d’inversion du progrès social en matière d’emploi sont interrogées autour de trois dimensions des parcours professionnels : l’emploi et le non-emploi, l’instabilité professionnelle et la qualification. Leurs évolutions sont appréhendées par le biais d’une approche quantitative qui articule les perspectives transversale, longitudinale, cohortale et sexuée. Les parcours professionnels de trois cohortes de travailleur•euse•s (1945, 1960 et 1975) sont comparés à partir de données issues des enquêtes Emploi et de l’Echantillon Démographique Permanent. L’hypothèse générale de la thèse remet en question l’idée d’une opposition dans les trajectoires professionnelles entre les générations du « plein-emploi » insérées dans la vie active pendant la période des « trente glorieuses » et les générations suivantes, aux parcours marqués par une dégradation généralisée des conditions d’emploi.La première partie de la thèse interroge la pertinence de l’opposition entre les générations du « plein-emploi » et celles du « sous-emploi » : portant une attention accrue aux effets de sexe, elle met en avant le fait que, malgré la massification du chômage, le modèle de société salariale s’est affirmé depuis la fin des « trente glorieuses » par un développement de la norme d’emploi au sein du salariat féminin. La féminisation du salariat s’est toutefois largement appuyée sur l’essor d’une forme dérogatoire à la norme d’emploi typique, l’emploi à temps partiel. La seconde partie remet en question l’idée d’une explosion et d’une généralisation de l’instabilité de l’emploi. Elle montre que, bien que les emplois dérogatoires à la norme de l’emploi à durée indéterminée se soient considérablement développés au fil des cohortes, ils forment plus un nouveau mode d’entrée dans l’établissement employeur qu’une situation qui déstabilise à long terme les parcours professionnels. La troisième partie se concentre sur les trajectoires socioprofessionnelles des salarié•e•s. Y est questionnée l’idée selon laquelle les conditions de déroulement des parcours professionnels se seraient considérablement dégradées entre les cohortes successives de travailleur•euse•s. / Are we actually facing a fundamental destabilization of employment in France since the end of the “Trente Glorieuses” ? The point of this thesis is to question the idea of a contemporary time which would be described as a “deep dislocation of the wage earners” (Castel, 2009), and which would result in a major transformation of the professional paths from a generation of workers to another.  The empirical foundations of the idea of social progress reversion, in terms of employment, are examined on the basis of three dimensions of the professional paths : employment, unemployment, job insecurity and qualification. Their evolutions are apprehended by a quantitative approach, combining both transverse, lengthwise, gender-related and cohort-related outlooks. The professional paths of three cohorts of workers (1945, 1960 and 1975) are compared one to each other on the basis of INSEE’s Labour Force surveys (enquêtes Emploi) and on the Permanent Demographic Sample (Echantillon Démographique Permanent) datas. This thesis’ general hypothesis challenges the idea of an opposition between the professional paths of, in one hand, generations of the“full-employment” whom had entered their jobs during the “trente glorieuses” and on the other hand the later generations, whose careers are said to be marked by a general deterioration of their working conditions. The first part of this thesis questions the relevancy of this opposition between “full-employment” and “under-employment” generations : by highlighting gender effects, it puts forward the fact that, despite the massification of unemployment, the model of wage society is reinforcing since the end of the “trente glorieuses”, especially by expanding the employment norm to women’s work. However, the feminization of contract-based employment is highly linked to the rise of a derogatory form of employment – part time jobs. The second part challenges the idea of a sudden blast and a globalization of job insecurity. It reveals, though derogatory forms of employment had expanded widely throughout years and cohorts, that it is more of a new way of entering the first company or the first job, than a long-term situation which could undermine the professional paths. The third part focuses on the workers’ professional paths. It examines the idea according to which there have been a huge worsening of the conditions of career development throughout the cohorts of workers.

La structure des populations influence de manière importante le taux de croissance des populations et donc leurs capacités à faire face à des changements environnementaux. En effet, elle détermine la part d'individus qui contribuent au renouvellement des générations ainsi que l'intensité des interactions sociales compétitives et coopératives. Utilisant le lézard vivipare (Zootoca vivipara, Jacquin 1787) comme modèle d'étude, mon travail de thèse consiste à caractériser la relation entre la structure de population (en termes de cohortes, densité et classes d'âge et de sexe), l'histoire de vie et la dynamique de petites populations isolées. Pour cela, nous combinons des approches expérimentales en conditions semi-naturelles à des approches théoriques utilisant des modèles populationnels à un et deux sexes structurés en classes d'âge. Une analyse critique de la littérature montre que la variabilité environnementale peut générer des différences d'histoire de vie entre cohortes de naissance, ou effets cohortes, à travers son influence sur la qualité des individus et sur l'intensité de la compétition intraspécifique au sein d'une cohorte et entre cohortes. Un premier travail empirique démontre que ces trois mécanismes induisent de la variation d'histoire de vie entre cohortes, mais met également en évidence que les effets directs de la variabilité environnementale sur la qualité des individus interagissent de manière complexe avec des effets indirects sur l'intensité de la compétition entre individus. Au cours d'une deuxième étude empirique, nous analysons les processus et conséquences démographiques de ces interactions compétitives. Une élévation de la densité augmente la compétition trophique et pourrait également induire des réponses hormonales au stress social, ce qui ralentit la croissance corporelle et la reproduction. Un modèle stochastique démontre que cette densité dépendance de l'histoire de vie interagit avec les fluctuations stochastiques du sexe ratio pour façonner la dynamique d'extinction des petites populations de lézards. Ces prédictions seront affinées par l'analyse d'une troisième étude empirique impliquant une manipulation conjointe de la densité et du sexe ratio de la population. Nos résultats, intégrés dans le contexte général de l'écologie des populations, soulignent l'importance de prendre en compte la structure de la population et l'hétérogénéité de l'histoire de vie pour établir des prédictions fiables sur le devenir des petites populations et mettre en place des mesures de gestion efficaces.

Le déclin de la fonction pulmonaire et la destruction progressive des tissus des voies aériennes sont les premières causes de morbidité et de mortalité dans la mucoviscidose (CF). Grâce à un suivi régulier et à des traitements symptomatiques, la qualité de vie et l'espérance de vie des patients CF ont considérablement augmenté. Pour le suivi des patients, les cliniciens utilisent principalement des paramètres cliniques et biologiques. L'objectif principal de ce projet de thèse était d'identifier des biomarqueurs de l'atteinte pulmonaire basés sur la méthylation de l'ADN. Par une approche tout-génome (Infinium 450K), nous avons mesuré la méthylation de l'ADN dans les cellules épithéliales nasales de patients CF et d'individus contrôles sains (cohorte MethylCF, 51 patients, 24 contrôles). Nous avons montré que les profils de méthylation différaient entre patients et contrôles mais aussi entre patients à atteinte pulmonaire modérée et sévère. Les changements de méthylation ont principalement eu lieu dans des régions régulatrices (enhancers) et dans des gènes associés à l'adhésion cellulaire et aux réponses inflammatoire et immunitaire. En combinant données épigénomiques et données cliniques, nous avons sélectionné des potentiels biomarqueurs de sévérité de l'atteinte pulmonaire, et des potentiels biomarqueurs de l'évolution de la fonction pulmonaire. Pour valider les biomarqueurs, nous avons constitué une cohorte longitudinale, MethylBiomark, de 50 patients CF suivis pendant 18 mois. A partir d'échantillons d'expectoration recueillis tous les six mois environ, nous avons mesuré la méthylation de l'ADN des potentiels biomarqueurs par pyroséquençage. Deux biomarqueurs corrélaient avec la sévérité de l'atteinte pulmonaire (VEMS et CVF), et un biomarqueur corrélait avec l'évolution de la fonction pulmonaire (variation de VEMS). Le second objectif de cette thèse était d'étudier l'impact des variations de méthylation d'ADN sur l'expression des gènes, en croisant des données épigénomiques et transcriptomiques générées à partir des mêmes échantillons (sang total, cohorte MethylCF). L'analyse transcriptomique a permis d'identifier (i) des gènes différentiellement exprimés entre patients et contrôles, qui étaient associées aux réponses inflammatoire et immunitaire, et (ii) des modules de co-expression (WGCNA) qui corrélaient fortement avec des paramètres cliniques, dont le diabète. / Lung function decline and progressive destruction or airway tissues are the main causes of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF). Quality of life and life expectancy of CF patients greatly increased over the last decades, because of a regular follow-up and symptomatic treatments. For the follow-up of patients, clinicians usually use clinical or biological parameters. The main goal of this thesis was to identify DNA methylation biomarkers of CF lung disease. We measured genome-wide DNA methylation (with Infinium 450K) in nasal epithelial cells from CF patients and healthy controls (MethylCF cohort, 51 patients, 24 controls). We showed that DNA methylation profiles differed between CF patients and controls, but also between patients with mild and severe lung disease. DNA methylation changes mainly occurred in regulatory regions (enhancers) and in genes associated with cell adhesion and inflammatory and immune responses. By combining epigenomic and clinical data, we selected potential biomarkers of lung disease severity, and potential prognostic biomarkers of the evolution of the lung function. To validate these biomarkers, we built a new longitudinal cohort of 50 CF patients followed for 18 months. We measured the DNA methylation level of the biomarkers by pyrosequencing in sputum samples collected every 6 months. Two biomarkers correlated with lung disease severity (measured by FEV1 and FVC) and one biomarker correlated with the evolution of the lung function (FEV1 variation). The second goal of this thesis was to investigate the impact of DNA methylation changes on gene expression, by combining epigenomic and transcriptomic data from the same samples (whole blood, MethylCF cohort). The transcriptomic analysis revealed (i) differentially expressed genes between patients and controls, that were mainly involved in inflammatory and immune responses, and (ii) co-expression gene modules (WGCNA) highly correlated with clinical parameters, and notably CF-related diabetes.

Los estudios publicados hasta la fecha no llegan a conclusiones claras sobre el impacto de determinadas exposiciones ocupacionales en el desarrollo fetal y la antropometría al nacimiento, exigiendo más estudios de calidad, basados en información obtenida de cohortes prospectivas. Con el objetivo de evaluar el efecto de la exposición laboral y doméstica durante el embarazo en la duración de la gestación y en el desarrollo fetal, de 2506 mujeres de 4 cohortes INMA (Asturias, Gipuzkoa, Sabadell y Valencia) se han estudiado los partos pretérmino (PPT) (<37 semanas), los recién nacidos con bajo peso a término (BPT) (<2500g) y los pequeños para su edad gestacional (PEG) (<P10) en peso, talla y perímetro cefálico, al igual que las variables antropométricas peso, talla y perímetro cefálico. Se calculó un índice de carga doméstica (ausencia/baja carga, media o elevada) según si la madre realiza las tareas del hogar, la ayuda familiar y/o profesional para realizarlas y los niños o ancianos dependientes que conviven con ella. Del trabajo remunerado se han considerado los días trabajados hasta la semana 32 de gestación, tipo de ocupación (manual/no manual), tipo de contrato, turno y jornada laboral. Se calcularon las Odds Ratio crudas y ajustadas por covariables de los resultados del embarazo entre las participantes mediante análisis multivariante. El 84% de las mujeres estudiadas trabajó durante el embarazo, no encontrando una asociación entre la situación de empleo y los resultados de embarazo; las mujeres con un empleo remunerado durante el periodo de embarazo no tuvieron un riesgo mayor de PPT o restricción del crecimiento intrauterino. A mayor tiempo de trabajo durante el embarazo, menor riesgo de PPT (OR=0,97; IC95%: 0,95 a 0,97). Cuando esta situación de empleo se combina con una carga doméstica media, las mujeres presentan mejores resultados de embarazo, con menos PPT (OR=0,32; IC95%: 0,14 a 0,73) y recién nacidos PEG en talla (OR=0,50; IC95%:0,26 a 0,96) que aquellas mujeres con carga baja. En el presente estudio, para prácticamente todos los resultados estudiados (salvo BPT), la carga doméstica media o alta muestra un efecto protector, comparado con la ausencia de carga doméstica. Los contratos temporales se asociaron con menor peso al nacer (Beta = -49,30; IC95%: -93,54 a -5,22), mientras que el trabajo a turnos y el trabajo nocturno se asociaron con un aumento de la duración del parto (Beta=0,34; IC95%: 0,07 a 0,62). Las mujeres con un trabajo manual durante el embarazo tenían mayor riesgo de tener un PPT (OR=1,63; IC95%: 1,01 a 2,63) y niños PEG en peso (OR=1,48; IC95%: 1,09 a 1,99) que las mujeres con trabajos no manuales, aunque esta asociación no es estadísticamente significativa. Este estudio ofrece un enfoque inusual; hasta ahora, la mayoría de los estudios han comparado a las mujeres con trabajo remunerado con las que no lo tienen, utilizando las amas de casa como categoría de referencia, entendiendo que las trabajadoras no están expuestas a carga doméstica. En nuestro caso, se han evaluado conjuntamente cargas domésticas y laborales de las mujeres, mostrando que el empleo remunerado no estuvo asociado con PPT ni con restricción de crecimiento intrauterino, ni horarios de trabajo, turnos o trabajo nocturno, ni tipos de contrato u ocupación. Por el contrario, las mujeres trabajadoras con carga doméstica media tenían menos PPT y recién nacidos PEG. Las futuras investigaciones deben dirigirse a la búsqueda de maneras más precisas de medir y evaluar la carga doméstica en las mujeres.

Nous étudions dans cet ouvrage les archers dans l'armée romaine. Nous établissons leur visage de la fin de la République romaine jusqu'à Trajan à travers les sources littéraires, épigraphiques et archéologiques. Nous examinons par la suite l'efficacité de leurs armes et tentons de montrer qu'elles peuvent refléter un véritable travail technique grâce à une étude métallographique, complétée par des analyses physico-chimiques, du mobilier de pointes de flèche découvert au Puy d'Issolud (Lot), l'antique Uxellodunum: l'objectif principal étant la caractérisation, pour ces armes, des structures métallurgiques, des distributions, des morphologies et compositions des phases et des constituants présents. Il est dès lors possible d'imaginer les différents protocoles d'élaboration et les traitements thermo-mécaniques développés par les forgerons pour leur mise en forme et d'apporter de nouveaux éléments à l'histoire des techniques de la forge en relation avec l'armée romaine et plus particulièrement avec les corps et l'armement des archers.

Les unités auxiliaires sont une société militaire singulière. Notre travail concerne les deux principaux types d’unités auxiliaires - ailes et cohortes - sous le Haut-Empire, c’est-à-dire du début du règne de l’empereur Auguste en 27 avant notre ère jusqu’au début du règne de l’empereur Dioclétien en 284 de notre ère. Sont prises en considération les recrues des unités auxiliaires se trouvant dans les provinces occidentales de l’Empire. Il s’agit avant tout d’une étude statistique du recrutement individuel appuyé sur un corpus épigraphique qui recense l’ensemble des combattants ayant laissé une trace documentaire. Elle cherche à préciser la composition juridique et ethnique des troupes et son évolution en fonction du temps, des unités et du rang. Elle doit aussi permettre de caractériser l’évolution des modalités du recrutement des auxiliaires. Il s’agit surtout de percevoir dans quelle mesure ces troupes se romanisent, voire sont un élément fort de la diffusion de mœurs romaines auprès des populations indigènes et barbares de l’Empire. Ces unités apparaissent comme un lieu d’intense brassage juridique, ethnique et culturel. Elles ne sont pas les responsables, comme cela a été souvent écrit, d’un processus de barbarisation des armées romaines mais ont au contraire diffusé des droits juridiques et une culture commune. / The auxiliary units are a specific military society. Our work deals with the two main types of auxiliary units – alae and cohorts - under the Early Roman Empire, from the beginning of the reign of Emperor Augustus in BC 27 till the beginning of the reign of Emperor Diocletian in AD 284. The recruits of the auxiliary units situated in the western provinces of the Empire are considered. It is above all about a statistical study of the individual recruitment based on an epigraphic catalogue recording all the soldiers and cavalrymen who have left writing evidence. It aims at specifying the legal and ethnic composition of the troops and its evolution depending on time units, and ranks. It has also to make possible the characterization of the evolution of auxiliaries recruitment modes. Our objective is to understand in which extent these troops become Romans and are an important factor of the Roman customs spreading among the native and barbarian populations of the Empire. These units seem to be a place of great legal, ethnic and cultural intermixing. As it was often stated, they are not responsible for a process of barbarization of Roman armies but they have spread legal rights as well as common culture.

En épidémiologie des rayonnements ionisants, les erreurs de mesure d’exposition et l’incertitude sur le calcul de la dose absorbée à l’organe constituent des sources d’incertitude importantes entrant en jeu dans la modélisation et l’estimation des relations dose-réponse d’intérêt. Celles-ci peuvent être de nature très complexes dans le cadre d’études de cohortes professionnelles et sont ainsi rarement prises en compte dans ce domaine. Pourtant, lorsque les erreurs de mesure d’exposition ne sont pas ou mal prises en compte, elles peuvent mener à des estimateurs de risque biaisés, à une perte de puissance statistique ainsi qu’à une déformation de ces relations dose-réponse. L’objectif de ce travail est de promouvoir l’utilisation de l’approche hiérarchique bayésienne pour la prise en compte explicite et simultanée des erreurs de mesure d’exposition et des incertitudes de dose intervenant dans les estimations de risques sanitaires radio-induits dans les études de cohortes professionnelles. Plus spécifiquement, des modèles hiérarchiques ont été proposés et inférés afin d’affiner l’estimation actuelle du risque de décès par cancer du poumon associé à une exposition chronique et à faibles doses au radon et ses descendants à vie courte à partir de données issues de la cohorte française des mineurs d’uranium. Ces modèles, connus pour leur souplesse et leur pertinence pour la prise en compte de sources d’incertitude multiples et complexes, sont basés sur une combinaison de sous-modèles probabilistes conditionnellement indépendants. Afin de quantifier l’impact de l’existence d’erreurs de mesure d’exposition partagées et non-partagées sur l’estimation du risque et sur la forme de la relation exposition-risque dans les études de cohortes professionnelles, une étude par simulations a été conduite dans laquelle différentes structures complexes mais réalistes d’erreurs de mesure (pouvant par ailleurs varier dans le temps) ont été considérées. Une élicitation de lois a priori reflétant l’incertitude relative au débit respiratoire - un paramètre important intervenant dans le calcul de la dose absorbée au poumon – a été conduite auprès de trois experts des conditions d’exposition dans les mines d’uranium française et des méthodes de combinaison de dires d’experts ont été mises en œuvre et comparées. Enfin, des algorithmes Monte-Carlo par Chaînes de Markov ont été implémentés sous Python pour mener l’inférence bayésiennes des différents modèles hiérarchiques proposés et ainsi, obtenir des estimations corrigées du risque de décès par cancer du poumon radio-induit dans la cohorte française des mineurs d’uranium. / In radiation epidemiology, exposure measurement error and uncertain input parameters in the calculation of absorbed organ doses are among the most important sources of uncertainty in the modelling of the health effects of ionising radiation. As the structures of exposure and dose uncertainty arising in occupational cohort studies may be complex, these uncertainty components are only rarely accounted for in this domain. However, when exposure measurement is not or only poorly accounted for, it may lead to biased risk estimates, a loss in statistical power and a distortion of the exposure-response relationship. The aim of this work was to promote the use of the Bayesian hierarchical approach to account for exposure and dose uncertainty in the estimation of the health effects associated with exposure to ionising radiation in occupational cohorts. More precisely, we proposed several hierarchical models and conducted Bayesian inference for these models in order to obtain corrected risk estimates on the association between exposure to radon and its decay products and lung cancer mortality in the French cohort of uranium miners. The hierarchical appraoch, which is based on the combination of sub-models that are linked via conditional independence assumptions, provides a flexible and coherent framework for the modelling of complex phenomena which may be prone to multiple sources of uncertainty. In order to compare the effects of shared and unshared exposure uncertainty on risk estimation and on the exposure-response relationship we conducted a simulation study in which we supposed complex and potentially time-varying error structures that are likely to arise in an occupational cohort study. We elicited informative prior distributions for average breathing rate, which is an important input parameter in the calculation of absorbed lung dose, based on the knowledge of three experts on the conditions in French uranium mines. In this context, we implemented and compared three approaches for the combination of expert opinion. Finally, Bayesian inference for the different hierarchical models was conducted via a Markov chain Monte Carlo algorithm implemented in Python to obtain corrected risk estimates on the lung cancer mortality in the French cohort of uranium miners associated with exposure to radon and its progeny.

L’obésité est devenue un véritable problème de santé publique. Elle est fréquemment associée à plusieurs anomalies cardiométaboliques telles que l’hypertension artérielle, l’insulinorésistance et les dyslipidémies qui font le lit du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cependant la fréquence de ces anomalies varie considérablement parmi les sujets obèses faisant de cette maladie chronique une situation clinique très hétérogène. A ce titre un nouveau concept a émergé, impliquant une population de patients sans facteurs de risque apparents, appelé « obèse métaboliquement sain » ou « metabolically healthy obese » (MHO). Des efforts sont en cours pour comprendre les mécanismes sous-jacents à ce phénotype et ses conséquences à long terme. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier le lien entre le phénotype MHO et diverses pathologies chroniques connues pour être associées à l’obésité. Les données provenant des cohortes Whitehall II et GAZEL ont été utilisées pour examiner les associations entre le phénotype MHO et la mortalité, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la dépression. En comparaison aux sujets de poids normal métaboliquement sains, les individus MHO ont un risque accru de mortalité globale et cardiovasculaire, de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires mais pas de dépression. Comparés aux sujets obèses avec anomalies métaboliques, les individus MHO ont un risque similaire de mortalité et de maladies cardiovasculaires, mais un moindre risque de diabète de type 2 et dépression. Nos résultats suggèrent que l’obésité à profil cardiométabolique normal n’est pas une condition bénigne. Une meilleure compréhension de ce phénotype contribuera à améliorer la décision thérapeutique et aidera peut-être à identifier des cibles thérapeutiques nouvelles. / Obesity has become a major public health concern. It is frequently associated with several cardiometabolic abnormalities such as hypertension, insulin resistance and dyslipidemia leading to type 2 diabetes and cardiovascular disease. However, the frequency of these abnormalities varies widely among obese subjects, making this chronic condition a very heterogeneous clinical situation. As such a new concept has emerged, involving a population of patients without metabolic risk, called "metabolically healthy obese" (MHO). Intense interest surrounds the MHO phenotype with on-going efforts to understand the mechanisms underlying this phenotype and its long-term consequences. The main objective of this thesis was to study the relationship between the MHO phenotype and various chronic diseases known to be associated with obesity. Data from the Whitehall II and GAZEL cohorts were used to examine associations between this phenotype and mortality, cardiovascular diseases, type 2 diabetes, and depression. Compared to metabolically healthy normal weight subjects, MHO individuals have an increased risk of overall and cardiovascular mortality, type 2 diabetes and cardiovascular diseases, but not depression. Compared to metabolically unhealthy obese subjects, MHO individuals have a similar risk of mortality and cardiovascular disease, but a lower risk of type 2 diabetes, and depression. Our results suggest that obesity with normal cardiometabolic profile is not a benign condition. A better understanding of this phenotype will enhance therapeutic decision making and possibly help to identify new therapeutic targets.

La vanille, utilisée en alimentation et parfumerie, est une orchidée originaire d’Amérique centrale et maintenant cultivée dans l’océan indien (Vanilla planifolia, 97% de la production mondiale) et dans l’océan pacifique (Vanilla tahitensis, 3% de la production mondiale, essentiellement en Polynésie française).J’ai montré que Vanilla tahitensis était aussi sensible que Vanilla planifolia à la fusariose et représentait la maladie principale de la vanille en Polynésie française comme dans le reste des zones de production des vanilles aromatiques. J’ai participé à démontrer qu’il s’agissait d’une nouvelle espèce de Fusarium oxysporum « f. sp. radicis-vanillae » car elle ne s’attaque qu’au cortex racinaire et ne pénètre que peu dans les tissus vasculaires. J’ai suivi pendant 4 ans l’évolution qualitative et quantitative des dégâts dus à 6 pathogènes et ravageurs dans 51 plantations à Raiatea, principalement des ombrières. J’ai ainsi montré que, contrairement aux autres pathologies et ravageurs, la fusariose connaissait un développement presqu’exponentiel ces 3 dernières années, comme c’est également le cas sur Vanilla planifolia dans le reste du monde. Ayant, par ailleurs, conduit un travail d’enquête auprès des producteurs, j’ai indiqué (l’analyse statistique et la modélisation afférente ne sont pas terminées) que le soin apporté aux lianes par les producteurs était essentiel au bon contrôle de la fusariose. / Vanilla species, used for aroma and flagrances, are orchidaceae originated from central America. They are now mostly cultivated in the Indian ocean (Vanilla planifolia, 97%, mainly in Madagascar, Indonesia, India and smaller islands from the Indian ocean) and in the Pacific ocean (Vanilla tahitensis, 3%, mainly French Polynesia).I have shown that Vanilla tahitensis was as susceptible as Vanilla planifolia towards fusarium root rot. It does represent the major losses on Vanilla tahitensis in Raiatea like reported for all the other areas of vanilla production worldly. I have participated to show that this fungus was delimited to root cortex maceration and did not invade vascular tissues, reason for which we use a new name for this pathogen : Fusarium oxysporum f sp radicis-vanillae.I have followed the etiological and epidemiological characteristics of this disease and of 5 other pathogens and insects on 51 Vanilla plantations, mainly shade-houses, during 4 years, for each vine in cohort analysis manner. I have shown, among this 6 biological causes of loss, fusarium root rot was the only one to present an exponential trajectory within the last 3 years, while the other causes remain stable or display a year increase because of climatic reasons. I did interview all the producers owning these plantations and analyze statistically the answers to the very numerous questions. The statistical and modelling analysis is not yet finished. Nevertheless, I can already claim that regular vine cleaning is absolutely necessary to maintain the vanilla plantations healthy, something which, unfortunately is not a rule for everyone.