Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T11:59:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 280280.pdf: 2340731 bytes, checksum: 685e582a5340797d2d4ca3cbf222d0b2 (MD5) / Embora alguns estudos impliquem as endotelinas na patogênese das doenças inflamatórias intestinais (IBDs), as evidências disponíveis sobre a participação destes mediadores na progressão ou na manutenção da resposta inflamatória do cólon ainda são escassas. Neste sentido, o presente estudo tem como objetivo investigar se o tratamento terapêutico com antagonistas seletivos para os receptores ETA ou ETB poderia reverter ou atenuar a progressão de sinais e sintomas da colite experimental induzida por TNBS em camundongos, incluindo a dor visceral associada a esta condição, bem como identificar alguns dos mecanismos de ação envolvidos. Também foi avaliado se o atrasentan (antagonista do receptor ETA) seria capaz de minimizar parâmetros inflamatórios em outro modelo experimental, o de colite causada por sulfato sódico de dextrana (DSS). A instilação de TNBS (1,5 mg por animal) induziu perda de peso corporal, alta mortalidade e danos macro e microscópicos no cólon, associados a acúmulo de neutrófilos, aumentos da atividade da enzima MPO, dos níveis de IL-1?, MIP-2 e KC, da expressão de moléculas de adesão e do RNAm para receptores ETA e ETB no cólon dos animais. O TNBS ainda reduziu os níveis das citocinas anti-inflamatórias IL-10 e IL-13, e alterou a expressão de RNAm para prepro ET-1 e prepro ET-2 no tecido, além de causar (na dose de 0,5 mg) hiperalgesia mecânica na parede abdominal e pata traseira. O tratamento com atrasentan (10 mg/kg/dia, e.v.), iniciado 24 h após o TNBS, reduziu marcadamente todos esses efeitos do TNBS, exceto as alterações de IL-13 e da expressão de RNAm para prepro ET-1 e prepro ET-2. Em contraste, em todos os ensaios com TNBS em que foi testado, o tratamento semelhante com A192621 (antagonista do receptor ETB) não mostrou qualquer efeito. O atrasentan foi ainda capaz de reduzir diversos parâmetros inflamatórios avaliados no modelo de DSS. Além disso, em leucócitos peritoniais estimulados com LPS in vitro, a produção de MIP-2 e KC por macrófagos e de KC (mas não IL-1 ) por neutrófilos foi bloqueada por um antagonista do receptor ETA. Este conjunto de resultados demonstra que o bloqueio seletivo do receptor ETA mostra-se eficaz em reduzir a inflamação colônica nos modelos de colite induzida por TNBS e DSS, sugerindo que antagonistas deste receptor possam ser úteis no tratamento das doenças inflamatórias intestinais.

Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-06-16T12:51:41Z No. of bitstreams: 1 2004_tese_smmregadas.pdf: 602966 bytes, checksum: b99309de45018ca8ffa0886541e3174c (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-06-16T13:33:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_tese_smmregadas.pdf: 602966 bytes, checksum: b99309de45018ca8ffa0886541e3174c (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-16T13:33:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_tese_smmregadas.pdf: 602966 bytes, checksum: b99309de45018ca8ffa0886541e3174c (MD5) Previous issue date: 2004

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2013-03-04T19:58:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309417.pdf: 3595166 bytes, checksum: b6e48ae70a6fa8f624beb4e094cb8e9e (MD5) / As doenças inflamatórias intestinais (IBD) são classificadas como um grupo de disfunções do trato gastrointestinal e representam importante problema de saúde pública mundial. Atualmente, as opções terapêuticas de primeira escolha para o tratamento das IBDs apresentam eficácia limitada, além de diversos efeitos adversos. Por essa razão, a busca por terapias mais promissoras para o tratamento dessas doenças é extremamente necessária. Os flavonoides são compostos fenólicos amplamente distribuídos na natureza e possuem inúmeras propriedades biológicas, dentre elas, atividade antinociceptiva e anti-inflamatória, e dessa forma, são apontados na literatura, como alvo potencial para o tratamento das IBDs. O flavonoide miricitrina é encontrado em uma grande variedade de vegetais, especialmente nas folhas da espécie Eugenia uniflora. O presente estudo avaliou a ação anti-inflamatória da miricitrina no modelo de colite induzida pelo sulfato sódico de dextrana (DSS), bem como, alguns dos mecanismos envolvidos em seus efeitos em camundongos. Além disso, para que a atividade farmacológica da miricitrina, no modelo de colite experimental, fosse corretamente interpretada, desenvolvemos e validamos um método analítico, o qual foi aplicado com sucesso para a determinação do perfil farmacocinético da miricitrina em plasma de roedores. Nossos resultados demonstraram que o tratamento oral com miricitrina (1, 3, e 10 mg / kg) causou ação anti-inflamatória na colite aguda induzida pelo DSS, através da prevenção das lesões macro- e microscópicas do cólon, bem como, pela inibição da migração de neutrófilos para o local inflamado. Além disso, a miricitrina reduziu significativamente os níveis de citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias, como, TNF-?, CXCL1/KC e IL-6 e a expressão das enzimas, NOS2 e COX-2, em tecido colônico dos animais com colite experimental. O tratamento oral com a miricitrina inibiu importantes vias inflamatórias após o tratamento DSS, incluindo a proteína quinase PKC?, proteínas quinases ativadas por mitógeno, e o fator de transcrição nuclear kB. Por fim, os métodos analíticos validados neste trabalho mostraram-se seletivos, lineares, sensíveis, reprodutíveis e, apresentaram precisão e exatidão dentro dos limites preconizados pelas agências regulamentadoras e, por esta razão, puderam ser corretamente aplicados para a determinação do perfil farmacocinético deste composto em ratos e camundongos. Os resultados do perfil farmacocinético da miricitrina em plasma de roedores nos permitem sugerir que, tanto a forma glicosilada da miricitrina, como os seus metabólitos formados, parecem ser os responsáveis pela sua ação anti-inflamatória e antinociceptiva após a administração oral do composto. / Inflammatory bowel diseases (IBD) are classified as a group of gastrointestinal disorders representing an important public health problem. The current therapy used for the management of human inflammatory bowel disease has limited efficacy and many adverse effects. For this reason, the search for most promising therapies for the treatment of these diseases is extremely needed. Flavonoids are phenolic compounds widely distributed in nature and have a number of biological properties, including, antinociceptive and antiinflammatory activities. Therefore, the flavonoids are cited in the literature as a potential target for the treatment of IBDs. The flavonoid myricitrin is found in a wide variety of plants, especially in the leaves of the species Eugenia uniflora. In order to better understanding the biological activity of the compound, the determination of its pharmacokinetic profile is extremely important. Thus, this study aimed to investigate the antiinflamatory and antinociceptive actions of myricitrin in the model of acute colitis induced by dextran sulfate sodium (DSS). Furthermore, we have also developed and validated an analytical method which was successfully applied to determine the pharmacokinetic profile of myricitrin in the plasma of rodents. Our results showed that oral treatment with myricitrin (1, 3, and 10 mg/kg) exerted a marked anti-inflammatory action in DSS-induced acute colitis in mice, by preventing macro- and microscopic damage to the colon and the migration of neutrophils to the infected site. Furthermore, myricitrin significantly impaired the levels of pro-inflammatory cytokines/chemokines, namely TNF-?, CXCL1/KC and IL-6 and the expression of NOS2 and COX-2 enzymes in murine colon tissue. Moreover, the oral treatment with myricitrin also prevented important inflammatory pathways following DSS treatment, including the protein kinase PKC?, mitogen-activated protein kinases, and the ?B nuclear transcription factor. The analytical methods validated in this work were selective, linear, sensitive, reproducible, and showed precision and accuracy within the limits preconized by regulatory agencies. Thus, it could be properly used to determine the pharmacokinetic profile of myricitrin in rats and mice. The pharmacokinetic profile in plasma of rodents allows us to suggest that both, the glycosylated form of myricitrin, as well as, their metabolites, seem to be the responsibles for its pharmacological activity in the present study.

Orientadora : Profª. Drª. Maria Fernanda de Paula Werner / Coorientadora : Profa. Dra. Cristiane Hatsuko Baggio / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 22/02/2017 / Inclui referências: f. 153-179 / Resumo: A colite ulcerativa é uma doença crônica caracterizada por inflamação difusa que afeta a mucosa colônica com diarreia sanguinolenta como característica predominante. Estudos epidemiológicos sugerem que a ocorrência da doença inflamatória intestinal está crescendo consideravelmente no mundo todo e a razão permanece desconhecida. Atualmente, tem sido apontado que a colite apresenta caráter multifatorial, sendo o resultado da interação entre fatores genéticos e ambientais. Apesar da relevância e do impacto da doença na saúde e na vida social dos pacientes, a colite ulcerativa não é totalmente compreendida e a terapêutica disponível tem pouca eficácia associada a inúmeros efeitos adversos, dando espaço à procura urgente por novas alternativas terapêuticas. Recentemente, tem sido observado que polissacarídeos purificados de plantas poderiam melhorar respostas biológicas assim como a resposta imune. Sendo assim, este estudo foi desenhado para investigar os efeitos protetores e de cicatrização da ramnogalacturonana (RGal) isolado da Acmella oleracea (L.) R.K. Jansen em um modelo experimental agudo de inflamação intestinal induzida quimicamente com dextrano sulfato de sódio (DSS) em camundongos, investigando os possíveis mecanismos de ação envolvidos. Além disso, também avaliamos os mecanismos complementares em células heterogêneas de adenocarcinoma colorretal epitelial humano (Caco-2). Os resultados obtidos são bastante promissores e demonstraram que o tratamento com RGal durante 7 dias claramente reduziu a gravidade da colite induzida por DSS através da proteção do epitélio do cólon e neurônios do plexo mioentérico quando observados por técnicas histológicas. Ademais, o tratamento com RGal também aumentou os fatores protetores da mucosa, como o muco gástrico e a proliferação de novas células seguido pela manutenção do trânsito intestinal e redução da alodinia abdominal. Ainda, em um ensaio de função de barreira in vitro, RGal promoveu a cicatrização e reduziu a permeabilidade das células Caco-2 em placas transwell, reduziu a secreção de citocina e manteve a integridade dos complexos intercelulares de junção epitelial, nomeadamente ocludina e claudina-1. Assim, nossos resultados sugerem que RGal pode representar uma molécula promissora para o desenvolvimento de fármacos para melhorar o tratamento terapêutico da colite ulcerativa. Palavras chaves: Colite ulcerative, doença inflamatória intestinal, Acmella oleracea, RGal, Caco-2. / Abstract: Ulcerative colitis is a chronic disease characterized by diffuse inflammation that affects the colonic mucosa with bloody diarrhea as a predominant symptom. Epidemiological studies suggest that the occurrence of inflammatory bowel disease (IBD) is increasing /worldwide and the reason remains unknown. Currently, it has been pointed out that the colitis presents multifactorial character, being the result of interaction between genetic and environmental factors. Despite the relevance and the impact of the disease on health and social life of patients, ulcerative colitis is not fully understood and the available therapy has low effectiveness associated with numerous adverse effects, giving space for the urgent quest for new therapeutic alternatives. Recently, it has been observed that several polysaccharides purified from plants could improve biological responses in diseases as well as enhance immune responses. Thus, this study was designed to investigate the protective and healing effects of rhamnogalacturonan (RGal) isolated from Acmella oleracea (L.) R.K. Jansen in an acute experimental model of intestinal inflammation chemically induced with dextran sulfate sodium (DSS) in mice with the possible mechanisms underlying this activity. Furthermore, we also evaluated the complementary mechanisms in heterogeneous human epithelial colorectal adenocarcinoma cells (Caco-2). The findings obtained are very promising and demonstrated that RGal treatment for 7 days clearly reduced the severity of DSS colitis in mice through the protection of colon epithelium and neurons of the myenteric plexus. Besides, RGal treatment increased mucosal protective factors followed by the maintenance of the intestinal transit and reduction of abdominal allodynia. Furthermore, in an in vitro barrier function assay, RGal promoted healing and markedly reduced the Caco-2 permeability on transwell inserts chambers, reduced cytokine secretion and maintained the integrity of intercellular junctional complexes, namely occludin and claudin-1. Thus, our promising results suggest that RGal may represent an attractive and promising molecule for drug development to improve the therapeutic management of ulcerative colitis. Keywords: Ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, Acmella oleracea, RGal, Caco-2.

Orientador: Daniela Cardoso Umbelino Cavallini / Banca: Patricia de Oliveira Prada / Banca: Marla Simone Jovenasso Manzoni / Resumo: Objetivos: A utilização de microrganismos probióticos na redução do risco de doenças inflamatórias intestinais (DIIs), incluindo a colite ulcerativa (CU), tem se mostrado promissora, sendo que o efeito benéfico depende da cepa utilizada e da fase da patologia. O objetivo do presente estudo foi averiguar o efeito de um produto probiótico à base de soja, fermentado com Enterococcus faecium CRL 183 e Lactobacillus helveticus 416 e com adição de Bifidobacterium longum ATCC 15707, na fase aguda da colite quimicamente induzida em camundongos. Métodos: O protocolo experimental teve duração total de 14 dias e os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos (n=10): Grupo C - Animais sadios que não receberam os produtos em estudo; Grupo CL - Animais com colite quimicamente induzida e que não receberam os produtos em estudo; Grupo CLF - Animais com colite quimicamente induzida e que receberam o produto fermentado probiótico; Grupo CLP - Animais com colite quimicamente induzida e que receberam o produto não fermentado (placebo). A indução da colite foi feita pela administração de dextran sulfato de sódio (DSS) a 3% dissolvido na água fornecida diariamente aos animais, por um período de sete dias, e os produtos foram administrados ao longo dos 14 dias de estudo. Durante o período experimental foram monitorados os seguintes parâmetros: peso corpóreo dos animais, ingestão hídrica e de ração, consistência e presença de sangue oculto ou aparente nas fezes e composição da microbiota fecal. Ao final do protocolo, os animais foram eutanasiados e o intestino grosso foi removido para realização das análises macroscópica e histológica. Resultados: De acordo com os resultados do índice de atividade da doença (IAD), os animais que consumiram o produto probiótico (CLF) apresentaram redução dos sintomas associados à colite durante... / Abstract: Objectives: The use of probiotic microorganisms in the reduction of inflammatory bowel diseases (IBD) risks, including ulcerative colitis (UC), has been shown promising, and the beneficial effect depends on the strain used and the stage of disease. The objective of this study was to investigate the effect of a probiotic soy product fermented with Enterococcus faecium CRL 183 and Lactobacillus helveticus 416 with addition of Bifidobacterium longum ATCC 15707 in the acute phase of colitis chemically induced in mice. Methods: The experimental protocol had total duration of 14 days and the animals were randomized into four groups (n = 10): Group C - healthy animals that have not received the products under study; CL Group - Animals with chemically induced colitis and who have not received the products under study; CLF Group - Animals with chemically induced colitis and receiving the probiotic fermented product; Group CLP - animals with chemically induced colitis and receiving the unfermented product (placebo). The induction of colitis was made by the administration of dextran sodium sulfate (DSS) 3% dissolved in the drinking water for a period of seven days, and the products were administered over the 14 days of the study. During the trial period the following parameters were monitored: body weight, water and food intake, consistency and presence of hidden or apparent blood in stool and composition of the fecal microbiota. At the end of the protocol, the animals were euthanized and the large intestine was removed to perform the macroscopic and histological analysis. Results: According to the results of disease activity index (DAI), the animals that consumed the probiotic product (CLF) showed a reduction of symptoms associated with colitis during the induction period, compared to the ... / Mestre

Orientadores: Alba Regina Monteiro Souza Brito, Elisangela Farias Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T19:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Penteado_ViniciusCamargo_M.pdf: 676076 bytes, checksum: fbc4308afd6512681ecc223478e57f43 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A alimentação inadequada contribui para muitas das causas de morte. Mais de 70% dos tipos de câncer podem ser a ela atribuídos. Neste contexto, surge a importância dos nutracêuticos e sua utilidade na prevenção e tratamento de algumas doenças e o interesse, tanto das indústrias farmacêuticas quanto alimentícias para esta categoria de produto, é crescente. O grupo de pesquisa em produtos naturais do IB-UNICAMP pretende desenvolver um nutracêutico útil na prevenção e tratamento de colites inflamatórias. Sabe-se que substâncias antioxidantes, entre outras presentes nas fibras alimentares, podem estar envolvidas na prevenção e tratamento de doenças intestinais, porque os produtos de sua fermentação, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), são substratos para a reparação do tecido inflamado, inibindo fatores próinflamatórios. Quantificar estes ácidos é, portanto, imprescindível dado que quanto maior for sua produção, maior será a eficiência da dieta para a recuperação do tecido. Para tanto, foi realizada uma análise in vitro que demonstrou qual das associações de banana e laranja era a que produzia maiores quantidades de butirato, o dado foi obtido através da leitura por HPLC. Depois, in vivo, através de um grupo controle (salina), grupo não tratado (indução de úlcera na ausência da administração da mistura de fibras) e do grupo tratado (indução de úlcera com administração da mistura de fibras) realizou-se a indução de colite por TNBS e, após a obtenção das amostras cólicas dos diferentes grupos, realizou-se a análise da atividade anti-oxidante ( GSH, GPx, GR, MPO e LPO). O grupo não tratado não apresentou diferenças significativas na comparação com o tratado, o que leva a conclusão de que a mistura de laranja e banana escolhida, nas condições de ulceração por TNBS da metodologia aplicada não é eficiente na prevenção dos danos causados. / Abstract: Não informado. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

O câncer associado à colite (CAC - colitis-associated cancer) é um subtipo de câncer colorretal (CRC) precedido por doenças inflamatórias do intestino (IBD - inflammatory bowel disease). Diante das altas taxas mundiais de incidência e mortalidade do CRC, muitos esforços têm sido movidos pela comunidade científica em busca do desenvolvimento de novas abordagens e estratégias terapêuticas contra esse tipo de câncer. Doenças inflamatórias do intestino estão associadas a um risco aumentado para o desenvolvimento de CRC e evidenciam assim, a complexa conexão entre inflamação e câncer. A microbiota intestinal possui papel central na patogênese de IBD. Há evidente aumento no interesse em investigar maneiras de contornar alterações da resposta imunitária do hospedeiro à disbiose microbiana utilizando suplementos à base de microrganismos vivos. Isso ocorre uma vez que estudos com probióticos têm demonstrado o seu grande potencial imunomodulador. A administração de probióticos tem sido associada à manutenção de períodos prolongados de remissão da doença e à ausência de resistência ao tratamento. No presente trabalho, utilizamos modelo experimental de câncer colorretal associado à inflamação para investigar os efeitos do probiótico Lactobacillus bulgaricus sobre a carcinogênese. Nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório de L. bulgaricus na colite induzida por DSS, associado a menores níveis intestinais das citocinas TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. Na carcinogênese, o probiótico induziu menores níveis intestinais das citocinas pró-inflamatórias e levou à redução expressiva do volume tumoral total e tamanho médio de tumores ao final do tratamento. Em conjunto, nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório e antitumoral de Lactobacillus bulgaricus na carcinogênese colorretal associada à inflamação. / Colitis-associated cancer (CAC) is a subtype of colorectal cancer (CRC) preceded by inflammatory bowel disease (IBD). Faced with the high global rates of CRC incidence and mortality, many efforts have been made by the scientific community to develop new approaches and therapeutic strategies against this type of cancer. IBDs are associated with an increased risk for CRC development, highlighting the complex connection between inflammation and cancer. The intestinal microbiota has a central role in the pathogenesis of IBD. Currently there is evident increase in interest in investigating manners to circumvent the host\'s immune response to microbial dysbiosis using a supplement based on live microorganisms. This is because studies on probiotics have demonstrated their high immunomodulatory potential. Probiotic administration has been associated with the maintenance of prolonged remission periods of the disease, and with the lack of resistance to treatment. In the present study, we used experimental model of colorectal cancer associated with inflammation to investigate the effects of the probiotic Lactobacillus bulgaricus on carcinogenesis. Our results demonstrate the anti-inflammatory role of L. bulgaricus in DSS-induced colitis, which was associated with lower intestinal levels of the cytokines TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. In carcinogenesis, the probiotic induced lower intestinal levels of the proinflammatory cytokines and led to an expressive reduction of total tumor volume and mean size of tumors at the end of treatment. Taken together, our results demonstrate the anti-inflammatory and antitumor role of Lactobacillus bulgaricus in inflammation-associated colorectal carcinogenesis.

O câncer associado à colite (CAC - colitis-associated cancer) é um subtipo de câncer colorretal (CRC) precedido por doenças inflamatórias do intestino (IBD - inflammatory bowel disease). Diante das altas taxas mundiais de incidência e mortalidade do CRC, muitos esforços têm sido movidos pela comunidade científica em busca do desenvolvimento de novas abordagens e estratégias terapêuticas contra esse tipo de câncer. Doenças inflamatórias do intestino estão associadas a um risco aumentado para o desenvolvimento de CRC e evidenciam assim, a complexa conexão entre inflamação e câncer. A microbiota intestinal possui papel central na patogênese de IBD. Há evidente aumento no interesse em investigar maneiras de contornar alterações da resposta imunitária do hospedeiro à disbiose microbiana utilizando suplementos à base de microrganismos vivos. Isso ocorre uma vez que estudos com probióticos têm demonstrado o seu grande potencial imunomodulador. A administração de probióticos tem sido associada à manutenção de períodos prolongados de remissão da doença e à ausência de resistência ao tratamento. No presente trabalho, utilizamos modelo experimental de câncer colorretal associado à inflamação para investigar os efeitos do probiótico Lactobacillus bulgaricus sobre a carcinogênese. Nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório de L. bulgaricus na colite induzida por DSS, associado a menores níveis intestinais das citocinas TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. Na carcinogênese, o probiótico induziu menores níveis intestinais das citocinas pró-inflamatórias e levou à redução expressiva do volume tumoral total e tamanho médio de tumores ao final do tratamento. Em conjunto, nossos resultados demonstram papel anti-inflamatório e antitumoral de Lactobacillus bulgaricus na carcinogênese colorretal associada à inflamação. / Colitis-associated cancer (CAC) is a subtype of colorectal cancer (CRC) preceded by inflammatory bowel disease (IBD). Faced with the high global rates of CRC incidence and mortality, many efforts have been made by the scientific community to develop new approaches and therapeutic strategies against this type of cancer. IBDs are associated with an increased risk for CRC development, highlighting the complex connection between inflammation and cancer. The intestinal microbiota has a central role in the pathogenesis of IBD. Currently there is evident increase in interest in investigating manners to circumvent the host\'s immune response to microbial dysbiosis using a supplement based on live microorganisms. This is because studies on probiotics have demonstrated their high immunomodulatory potential. Probiotic administration has been associated with the maintenance of prolonged remission periods of the disease, and with the lack of resistance to treatment. In the present study, we used experimental model of colorectal cancer associated with inflammation to investigate the effects of the probiotic Lactobacillus bulgaricus on carcinogenesis. Our results demonstrate the anti-inflammatory role of L. bulgaricus in DSS-induced colitis, which was associated with lower intestinal levels of the cytokines TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-17, IL-23. In carcinogenesis, the probiotic induced lower intestinal levels of the proinflammatory cytokines and led to an expressive reduction of total tumor volume and mean size of tumors at the end of treatment. Taken together, our results demonstrate the anti-inflammatory and antitumor role of Lactobacillus bulgaricus in inflammation-associated colorectal carcinogenesis.

Orientador: Daniela Cardoso Umbelini Cavallini / Orientador no exterior: Bruce A. Vallance / Coorientador: Caetano Martha Antunes / Banca: Bruce Vallance / Banca: Carla Fontana / Banca: Xiaonan Lu / Banca: Ligia Sassaki / Resumo: O trato gastrointestinal abriga a maior população de microrganismos no corpo humano, onde eles desempenham um papel importante na promoção da saúde do hospedeiro. A alteração na composição da microbiota pode levar à disbiose intestinal, que consequentemente desencadeia ou agrava doenças intestinais e extra-intestinais. Microrganismos benéficos também conhecidos como probióticos são constantemente investigados como uma terapia complementar nas doenças relacionadas à disbiose. No entanto, sua eficácia no tratamento de condições severas, como por exemplos as doenças inflamatórias intestinais (DII), é bastante variável e apresenta resultados controversos. Para abordar a importância de uma abordagem probiótica personalizada para tratar a inflamação intestinal, primeiro examinamos o efeito de bactérias personalizadas usando um modelo de colite induzida por produtos químicos. Os animais que receberam comensais isolados de suas próprias fezes foram mais protegidos contra a inflamação, pois mostraram sinais reduzidos de colite, menor dano histológico e menores níveis de marcadores inflamatórios, quando comparados aos ratos que receberam uma cepa probiótica comercial. Em seguida, o papel da mucina intestinal Muc2 e da enzima Core-1 que glicosilam foram explorados usando o modelo de colite infecciosa Citrobacter rodentium. A camada de muco intestinal é a primeira linha de defesa no intestino e é composta em grande parte pela mucina Muc2. Uma vez que quase todas as bactérias entéricas de... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The intestinal tract harbours the largest population of microbes in the human body where they play an important role in promoting the health of their host. If the composition of these microbes is altered, this may lead to dysbiosis that triggers or exacerbates intestinal and extra-intestinal diseases. Probiotics have been investigated as a complementary therapy in dysbiosis-related diseases. However, their effectiveness in treating severe conditions such as Inflammatory Bowel Disease (IBD) is quite variable and have shown controversial results. To address the importance of a personalized probiotic approach to treat intestinal inflammation, we first examined the effect of personalized bacteria using a model of chemical induced colitis. The animals that received commensals isolated from their own feces were more protected against inflammation as they showed reduced signs of colitis, less histological damage and lower levels of inflammatory markers as compared to mice given a commercial probiotic strain. Next, the role of the intestinal mucin Muc2 and the Core-1 enzyme that glycosylates it were explored using the Citrobacter rodentium model of infectious colitis. The intestinal mucus layer is the first line of defense in the intestine and is largely composed of the secreted mucin Muc2. Since almost all enteric bacteria must cross the overlying mucus layer to infect the host, the mucus-enteric bacterial interactions provide fundamental knowledge about infectious diseases as well as inflammatory conditions linked to dysbiosis... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Gustavo Henrique Goulart Trossini / Resumo: A inflamação é caracterizada como uma resposta do organismo frente à uma agressão, a qual pode resultar em dor, edema e em alguns casos levar à disfunção do órgão ou tecido. Durante o processo inflamatório ocorre a liberação de citocinas, pequenas proteínas transcritas e traduzidas pelo metabolismo intrínseco celular, que realizam uma série de comunicações intra e intercelulares. Uma importante citocina é o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que atua na manutenção do quadro inflamatório em situações de inflamação crônica, sendo super expressa em diversas doenças inflamatórias. A terapia anti fator de necrose tumoral α (anti-TNF-α) tornou-se uma abordagem interessante no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, principalmente daqueles pacientes que não respondem ao tratamento convencional. Entre os fármacos utilizados no tratamento das doenças inflamatórias crônicas, encontram-se os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios de natureza esteroide. Estes atuam no processo reacional de defesa do organismo minimizando o dano causado pelo agente infeccioso. Porém o uso prolongado de GCs está associado a diversos efeitos adversos, como osteoporose, síndrome metabólica, doenças cardiovasculares, catarata, entre outros, limitando o uso desses fármacos em terapias prolongadas. Dessa forma, nesse trabalho, buscou-se através da estratégia de hibridação molecular, a síntese de novos derivados anti-inflamatórios esteroides, com propriedades de modulação da citocina TNF-α, a fim de se alcançar um sinergismo de ação útil no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Nesse contexto, foram sintetizados e caracterizados seis compostos, série Lapdesf GL-FT, derivados dos glicocorticoides prednisolona (compostos I-III) e budesonida (compostos IV-VI), ligados ao grupamento ftalimida, responsável pela inibição da síntese de TNF-α. Os compostos ... / Abstract: Inflammation is characterized as a organism response against an aggression, which can result in pain, edema and in some cases lead to organ or tissue dysfunction. During the inflammatory process are released of cytokines, small proteins transcribed and translated by intrinsic cellular metabolism, performing a variety of communication intra and intercellular. An important cytokine is tumor necrosis factor alpha (TNF-α), which acts in maintaining the inflammatory in situations of chronic inflammation, being over expressed in many inflammatory diseases. Therapy anti-tumor necrosis factor α (anti-TNF-α) has become an interesting approach in the treatment of chronic inflammatory diseases, especially those patients who do not respond to conventional treatment. Among the drugs used in the treatment of chronic inflammatory diseases are glucocorticoids (GCs), anti-inflammatory steroids. These act in the reactive process of organism defense minimizing the damage caused by the infectious agent. However, prolonged use of GCs is associated with various side effects such as osteoporosis, metabolic syndrome, cardiovascular disease, cataracts, among others, limiting the use of these drugs in prolonged therapies. Thus, in this work, we realized the viability of design and synthesis by molecular hybridization strategy of novel anti-inflammatory steroids with modulating properties of cytokine TNF-α in order to achieve a synergism of action useful in the treatment of diseases chronic inflammatory diseases. In this context, were synthesized and characterized six compounds Lapdesf series GL-FT derived from glucocorticoids prednisolone (compounds I-III) and budesonide (compounds IV-VI), connected to the phthalimide group responsible for inhibition of TNF-α. The obtained compounds were evaluated for anti-inflammatory activity in a model of paw edema and distal ulcerative colitis. Derivatives I and IV showed higher ... / Mestre