Seeing is more than sight: it is the entire action-perception loop involved in taking in the world around us. Unlike a camera, our eyes can only resolve a small part of the environment sharply. Therefore, we must constantly move our eyes to scrutinise the parts of our environment that seem most worthy of our highest visual acuity. Eye movements are thus the observable consequences of a complex and crucial decision-making process that is fundamental to how we interact with the world. This thesis investigates properties and the neural basis of eye-movement behavior in humans and monkeys. In the interdisciplinary tradition of cognitive science, the thesis spans fields and utilizes computational models as explanatory vehicles. A central theme is the so-called saliency map model of attention, the de facto computational model of viewing behavior. The saliency map model assumes that attention is directed at the peaks of a map that encodes the saliency of locations in the visual field. Saliency can roughly be thought of as how worthy a location is of attention. It forms a common currency that allows different processes to influence the distribution of attention. The four different studies in this thesis provide four different perspectives on viewing behavior and the saliency map model. The first study establishes a methodology to evaluate the predictive power of models of viewing behavior, and determines which properties of viewing behavior are important for this evaluation. Applying this methodological foundation to the saliency map model reveals that state-of-the-art models do not provide satisfactory explanations of viewing behavior. The second study investigates spatio-temporal properties of eye-movements, finding that observers often re-fixate locations in pictures and that their eye movements possess a rich spatio-temporal structure. These results speak directly against a causal role of "inhibition of return", which is a popular component of many saliency map models. The third study shifts focus to the neural basis of the oculomotor behaviour. fMRI is used to probe the relationship between the computation of saliency and actual processing in the brain. Our results, in contrast to those of other studies, suggest that early visual areas do not compute saliency, but instead compute visual features upon which the saliency map operates. Much of what we know about the neural basis of oculomotor control comes from invasive studies in animals, but it is unclear to what extent saliency computations are comparable between species. Thus, the fourth study compares the viewing behavior of monkeys and humans, to look for evidence of the same underlying processes. We find a strong similarity between the species in saliency-driven viewing behavior. The many saliency-processing areas that have been identified in monkeys therefore likely have a role in saliency processing in the human brain as well. This thesis contributes to our understanding of oculomotor control on multiple levels. The results in this thesis suggest that models of viewing behavior should treat saccade-target selection as a dynamic process where past decisions influence future decisions and where saliency varies over time. This selection process likely takes place in a distributed network in the brain which receives bottom-up input from early visual areas. Encouraged by these results, we speculate that normative and embodied models of cognition offer an explanation of oculomotor control that takes these results into account. In turn, explaining oculomotor control is an important part of the much deeper question of how our mind interacts with the world.

The response of cells to their environment is driven by a variety of proteins and messenger molecules. In eukaryotes, their distribution and location in the cell are regulated by the vesicular transport system. The transport of aquaporin 2 between membrane and storage region is a crucial part of the water reabsorption in renal principal cells, and its malfunction can lead to Diabetes insipidus. To understand the regulation of this system, we aggregated pathways and mechanisms from literature and derived three models in a hypothesis-driven approach. Furthermore, we combined the models to a single system to gain insight into key regulatory mechanisms of Aquaporin 2 recycling. To achieve this, we developed a multiscale computational framework for the modeling and simulation of cellular systems. The analysis of the system rationalizes that the compartmentalization of cAMP in renal principal cells is a result of the protein kinase A signalosome and can only occur if specific cellular components are observed in conjunction. Endocytotic and exocytotic processes are inherently connected and can be regulated by the same protein kinase A signal.

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The ever increasing demand for Internet traffic, storage and processing requires an ever increasing amount of hardware resources. In addition to this, infrastructure providers over-provision system architectures to serve users at peak times without performance delays. Over-provisioning leads to underutilization and thus to unnecessary power consumption. Therefore, there is a need for workload management strategies to map and schedule different services simultaneously in an energy-efficient manner without compromising performance, specially for heterogeneous micro-server architectures. This requires statistical models of how services interfere with each other, thereby affecting both performance and energy consumption. Indeed, the performance-energy behavior when mixing workloads is not well understood. This paper presents an interference analysis for heterogeneous workloads (i.e., CPU- and memory-intensive) on a big.LITTLE MPSoC architecture. We employ state-of-the-art tools to generate multiple single-application mappings and characterize the interference among two different services. We observed a performance degradation factor between 1.1 and 2.5. For some configurations, executing on different clusters resulted in reduced energy consumption with no performance penalty. This kind of detailed analysis give us first insights towards more general models for future workload management systems.

Die lebenden Organismen sind für eine wissenschaftliche Analyse zu kompliziert, wenn man sie als Ganzes und in ihrer vollen Komplexität betrachtet. Die vorliegende Arbeit behandelt die topologischen Eigenschaften von zwei wichtigen Teilen der lebenden Organismen: die metabolischen und die regulatorischen Systeme. Topolgische Eigenschaften sind solche, die durch die Netwerkstruktur bedingt werden. Ein Signalsystem ist eine spezielle Art von regulatorischem System. Zwischen den metabolischen und Signalnetzen gibt es wichtige Unterschiede, die ihre Behandlung in unterschiedlicher Weise erfordert. In der metabolischen Pfadanalyse ist das Konzept der elementaren Flussmoden bereits als ein passendes Instrument für die Charakterisierung der einfachsten essentiellen Wege in biochemischen Systemen etabliert. Wir untersuchen die Eigenschaften und Vorteile dieses Konzepts in einigen besonderen Fällen. Zuerst untersuchen wir die vielfach vorkommenden Enzyme mit niedriger Spezifität (z.B. Nukleosiddiphosphokinase, Uridinkinase, Transketolase, Transaldolase). Sie können parallel verschiedene Substrate und Produkte umwandeln. Auch die Enzym-Mechanismen sind vielfältig, wie wir mit dem Reaktionsschema für bifunktionelle Enzyme veranschaulichen. Wir betrachten dabei nur den Fall, dass ein bestimmtes aktives Zentrum mehrere Reaktionen katalysiert. Der Fall, dass das studierte Enzym mehrere solche aktiven Zentren hat, kann in den Fall mehrerer Enzyme transformiert werden, die nur ein aktives Zentrum haben. Wenn eine Krankheit das Ausgangsenzym ändert, werden dann in der Analyse auch alle ersetzenden Enzyme geändert. Es gibt zwei unterschiedliche Betrachtungsweisen, um multifunktionelle Enzyme zu beschreiben. Zum einen kann man die Gesamtreaktionen betrachten und zum anderen die elementaren Reaktionsschritte (Hemireaktionen, Halbreaktionen). Für Enzyme mit zwei oder mehr Funktionen ist es wichtig, nur linear unabhängige Funktionen zu betrachten, weil sonst zyklische elementare Moden auftreten würden, die keine Nettoumwandlung durchführen. Jedoch ist die Wahl der linear unabhängigen Funktionen nicht a priori eindeutig. Wir stellen eine Methode für das Treffen dieser Wahl vor, indem wir die konvexe Basis des Hemireaktions-Systems betrachten. Eine formale Anwendung des Algorithmus für das Berechnen der elementaren Flussmoden (Routen) erbringt das Resultat, dass die Zahl solcher Moden manchmal vom Niveau der Beschreibung abhängt, wenn einige Reaktionen reversibel sind und die Produkte der multifunktionellen Enzyme externe Metabolite sind, oder einige multifunktionelle Enzyme zum Teil die gleichen Stoffwechselprodukte umwandeln. Jedoch kann dieses Problem durch eine geeignete Deutung der Definition der elementaren Moden und die korrekte Wahl der unabhängigen Funktionen der Multifunktionsenzyme gelöst werden. Die Analyse wird durch einige kleinere Beispiele und ein größeres biochemisches Beispiel veranschaulicht, das aus dem Nukleotidmetabolismus stammt und die zwei Arten der Beschreibung für Nukleosiddiphosphokinase und Adenylatekinase vergleicht. Der Nukleotidmetabolismus spielt eine wichtige Rolle in lebenden Organismen und ist gegenüber allen möglichen Störungen in seiner internen Balance sehr empfindlich. Gefährliche Krankheiten können auftreten, wenn einige Enzyme nicht richtig funktionieren. Mit Hilfe des Konzeptes des elementaren Flussmodus erklären wir das Auftreten und den Schweregrad von Krankheiten, die auf Enzymdefizienzen basieren. Wenn ein Enzym vollständig gehemmt wird, werden einige metabolische Wege blockiert. Wenn jedoch einige alternative Wege noch bestehen, ist die Krankheit weniger gefährlich. Unsere Analyse ist darauf gerichtet, alternative Wege, wesentliche Enzyme und solche Enzyme, die immer zusammenarbeiten zu finden. Der letzte Begriff ist auch als "Enzyme subset" bekannt und stellt einen intermediären Schritt im Algorithmus zur Berechnung der elementaren Flussmoden dar. Wir diskutieren bereits bekannte und bisher nur hypothetische Mechanismen einiger Krankheiten (proliferative Krankheiten, Immundefizienzen), die auf Störungen des Nukleotidmetabolismus oder seiner Ausbeutung durch Viren und Parasiten beruhen. Die meisten Strategien, die für das Bekämpfen solcher Krankheiten eingesetzt werden, basieren auf der Unterbrechung des Nukleotidmetabolismus an bestimmten Stellen. Diese Strategien können aber auch zur Akkumulation toxischer Stoffe führen und dadurch Nebenwirkungen hervorrufen. Deswegen hilft ein besseres Verständnis dieses Systems, wirkungsvollere Medikamente zu entwickeln, und eine gute strukturelle Analyse kann viele experimentelle Bemühungen ersparen. Konzepte aus der Theorie der Petri-Netze liefern zusätzliche Werkzeuge für das Modellieren metabolischer Netzwerke. In Kapitel 4 werden die ähnlichkeiten zwischen einigen Konzepten in der traditionellen biochemischen Modellierung und analogen Konzepten aus der Petri-Netztheorie besprochen. Zum Beispiel entspricht die stochiometrische Matrix eines metabolischen Netzwerkes der Inzidenzmatrix des Petri-Netzes. Die Flussmoden und die Erhaltungs-Relationen haben die T-Invarianten beziehungsweise P-Invarianten als Gegenstücke. Wir decken die biologische Bedeutung einiger weiterer Begriffe aus der Theorie der Petri-Netze auf, nämlich "traps", "{siphons", "deadlocks" und "Lebendigkeit". Wir konzentrieren uns auf der topologischen Analyse anstatt auf die Analyse des dynamischen Verhaltens. Die geeignete Behandlung der externen Stoffwechselprodukte wird ebenfalls besprochen. Zur Illustration werden einige einfache theoretische Beispiele vorgestellt. Außerdem werden einige Petri-Netze präsentiert, die konkreten biochemischen Netzen entsprechen, um unsere Resultate zu belegen. Zum Beispiel wird die Rolle der Triosephosphatisomerase (TPI) im Metabolismus von Trypanosoma brucei ausgewertet, indem "traps" und "siphons" ermittelt werden. Alle behandelten Eigenschaften von Petri-Netzen werden anhand eines Systems illustriert, das aus dem Nukleotidmetabolismus stammt. Während viele Bemühungen für das Zerlegen metabolischer Systeme, (elementare Flußmoden, extreme Wege) erfolgt sind, sind bisher unseres Wissens keine Versuche in dieser Richtung für Signalübertragungssysteme unternommen worden. Eine spezielle Eigenschaft von Signalnetzwerken in lebenden Zellen ist, dass Aktivierungen, Hemmungen und biochemische Reaktionen normalerweise gleichzeitig anwesend sind. Selbst wenn sie nicht Reaktionen enthalten, machen Mehrfach-Aktivierungen oder Mehrfach-Hemmungen die Netzwerke in hohem Grade verzweigt. Es ist eine schwierige und sehr zeitraubende Aufgabe, alle Faktoren, die einen Einfluss auf ein gegebenes Ziel haben, ohne eine automatische Methode zu ermitteln. Bereits in Kapitel 1 heben wir die ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den metabolischen und Signal-Netzwerken hervor. In Kapitel 5 errichten wir einen Rahmen und präsentieren einen Algorithmus für die Zerlegung von Signalnetzwerken in kleinere Einheiten, die einfacher zu studieren und zu verstehen sind. Zwei Fälle werden untersucht: ein einfacheres, wenn nur monomolekulare Aktivierungen oder Reaktionen anwesend sind, und ein komplizierterer Fall, wenn die Aktivierungen und die Reaktionen multimolekular sein können. Ihre Beschreibung erfordert unterschiedliche Methoden: klassische Graphen bzw. Petrinetze. Wir besprechen die Probleme, die in unserem Modell wegen des Vorhandenseins von Hemmungen oder von unbekannten Effekten im Netz auftreten. Der vorgeschlagene Algorithmus ermittelt die Faktoren, die zusammenwirken und die Zielsubstanzen, die auf dem gleichen Weg beeinflusst werden. Die Zyklen, die im System auftreten, und mögliche fehlende Reaktionen werden ebenfalls ermittelt . Theoretische Beispiele veranschaulichen unsere Resultate. Anhand der T-Zell-Antigen-Rezeptor-Signalkaskade zeigen wir, wie die Methoden in realen Systemen angewendet werden können. / The living organisms are too complex when considering them as a whole. The present thesis deals with the topological properties of two important parts of living organisms: the metabolic and the regulatory systems. The topological properties are those features that are determined by the network structure. A classification in metabolic and regulatory systems is often used. A signalling system is a special kind of regulatory system. Between metabolic and signalling networks, there are important differences that impose their treatment in different ways. In metabolic pathway analysis, the elementary flux mode concept is already established as a proper tool for identifying the smallest essential routes in biochemical systems. We examine its features and advantages in some particular cases. Firstly, many enzymes operate with low specificity (e.g. nucleoside diphosphokinase, uridine kinase, transketolase, transaldolase), so that various substrates and products can be converted. Also the enzymatic mechanisms are diverse, as we have illustrated with reaction schemes for bifunctional enzymes. Therefore, there are two different approaches to describe multifunctional enzymes (We considered only the case when a certain active site hosts several reactions. The case when the studied enzyme has several such active sites can be transformed into that of several enzymes having only one active site. If a disease alters the initial enzyme, also all substituting enzymes are altered.): in terms of overall reactions and in terms of reactions steps (hemi-reactions, half-reactions). For enzymes with two or more functions, it is important to consider only linearly independent functions, because otherwise cyclic elementary modes would occur which do not perform any net transformation. However, the choice of linearly independent functions is not a priori unique. In Chapter 2, we give a method for making this choice unique by considering the convex basis of the hemi-reactions system. The set of linearly independent functions provided by our algorithm coincides, in the case of transketolase in pentose phosphate pathway, with the set of linearly independent functions mentioned in literature. A formal application of the algorithm for computing elementary flux modes (pathways) yields the result that the number of such modes sometimes depends on the level of description if some reactions are reversible and the products of the multifunctional enzymes are external metabolites or some multifunctional enzymes partly share the same metabolites. However, this problem can be solved by appropriate interpretation of the definition of elementary modes and the correct choice of independent functions of multifunctional enzymes. The analysis is illustrated by a biochemical example taken from nucleotide metabolism, comparing the two ways of description for nucleoside diphosphokinase and adenylate kinase, and by several smaller examples. The nucleotide metabolism plays an important role in living organisms and is very sensitive to any perturbations in its internal balance. Dangerous diseases may occur if some enzymes do not work properly. With the help of elementary flux mode concept, we explain the occurrence and severity of diseases based on enzyme deficiencies. If an enzyme is completely inhibited, some metabolic routes are blocked. If, however, some alternative routes still exist, the disease is less dangerous. In Chapter 3, we focus on finding alternative routes, essential enzymes and enzymes operating together. The latter notion is also known as ,,enzyme subset`` and represents an intermediary step in calculating the elementary flux modes. The known or hypothesised mechanisms of several disorders, occurred due to the malfunctioning of nucleotide metabolism (proliferative diseases, immunodeficiency diseases) or due to its hijacking by viruses and parasites, are given. Most strategies adopted for curing such diseases are based on nucleotide metabolism interruption. Therefore, a better understanding of this system helps developing more effective drugs and a good structural analysis can spare many experimental efforts. Petri net concepts provide additional tools for the modelling of metabolic networks. In Chapter 4, the similarities between the counterparts in traditional biochemical modelling and Petri net theory are discussed. For example, the stoichiometry matrix of a metabolic network corresponds to the incidence matrix of the Petri net. The flux modes and conservation relations have the T-invariants, respectively, P-invariants as counterparts. We reveal the biological meaning of some notions specific to the Petri net framework (traps, siphons, deadlocks, liveness). We focus on the topological analysis rather than on the analysis of the dynamic behaviour. The treatment of external metabolites is discussed. Some simple theoretical examples are presented for illustration. Also the Petri nets corresponding to some biochemical networks are built to support our results. For example, the role of triose phosphate isomerase (TPI) in Trypanosoma brucei metabolism is evaluated by detecting siphons and traps. All Petri net properties treated in above-mentioned chapter (4) are exemplified on a system extracted from nucleotide metabolism. While for decomposing metabolic systems, many efforts have been done (elementary flux modes, convex basis, extreme pathways), for signalling maps, as far as we know, no attempt in this direction has been made. A special characteristic of signalling networks is that activations, inhibitions, and biochemical reactions are normally present in parallel. Even if they do not contain reactions, multi-part activations or inhibitions make them highly branched. To detect all factors that have an influence on a given target, without using an automatic method, is a difficult and very time-consuming effort. Already in Chapter 1 (Backgrounds), we highlight the similarities and differences between metabolic and signalling networks. In Chapter 5, we build a framework and algorithm for decomposing signalling networks in smaller units, which are easier to study and understand. Two cases are investigated: a simpler one, when only monomolecular activations or reactions are present, and a more complex case, when the activations and reactions can be multimolecular. Their description requires different instruments: classical graphs and Petri nets, respectively. We discuss the problems that occur in our model due to the presence of some inhibitions or unknown effects in the network. The algorithm that we propose detects the factors that are acting together and the targets that are affected on the same route. The cycles that occur in the system are also highlighted. We point out possible missing reactions. Theoretical examples illustrate out findings. Using the T cell antigen-receptor signalling cascade, we show how it can be applied to real systems.

Ljudski genom sadrži milijune regulatornih elemenata - enhancera - koji kvantitativno reguliraju ekspresiju gena. Unatoč ogromnom napretku u razumijevanju načina na koji enhanceri reguliraju ekspresiju gena, području još uvijek nedostaje pristup koji je sustavan, integrativan i dostupan za otkrivanje i dokumentiranje cis-regulatornih odnosa u cijelom genomu. Razvili smo novu računalnu metodu - reg2gene - koja modelira i integrira aktivnost enhancera~ekspresije gena. reg2gene sastoji se od tri glavna koraka: 1) kvantifikacija podataka, 2) modeliranje podataka i procjena značaja, i 3) integracija podataka prikupljenih u reg2gene R paketu. Kao rezultat toga, identificirali smo dva skupa enhancer-gen interakcija (EGA): fleksibilni skup od ~ 230K EGA (flexibleC) i strogi skup od ~ 60K EGA (stringentC). Utvrdili smo velike razlike u prethodno objavljenim računalnim modelima enhancer-gen interakcija; uglavnom u lokaciji, broju i svojstvima definiranih enhancera i EGA. Izveli smo detaljno mjerenje performansi sedam skupova računalno modeliranih EGA-a, ali smo pokazali da se niti jedan od trenutno dostupnih skupova referentnih podataka ne može koristiti kao referentni skup podataka "zlatnI standard". Definirali smo dodatni referentni skup pozitivnih i negativnih EGA -a pomoću kojih smo pokazali da stringentC ima najveću pozitivnu prediktivnu vrijednost (PPV). Pokazali smo potencijal EGA-a za identifikaciju genskih meta nekodirajucih SNP-ova. Proveli smo funkcionalnu analizu kako bismo otkrili nove genske mete, pleiotropiju enhancera i mehanizme aktivnosti enhancera. Ovaj rad poboljšava naše razumijevanje regulacije ekspresije gena posredovane enhancerima. / Das menschliche Genom enthält Millionen von regulatorischen Elementen - Enhancern -, die die Genexpression quantitativ regulieren. Trotz des enormen Fortschritts beim Verständnis, wie Enhancer die Genexpression steuern, fehlt es in diesem Bereich immer noch an einem systematischen, integrativen und zugänglichen Ansatz zur Entdeckung und Dokumentation von cis-regulatorischen Beziehungen im gesamten Genom. Wir haben eine neuartige Methode - reg2gene - entwickelt, die Genexpression~Enhancer-Aktivität modelliert und integriert. reg2gene besteht aus drei Hauptschritten: 1) Datenquantifizierung, 2) Datenmodellierung und Signifikanzbewertung und 3) Datenintegration, die in dem R-Paket reg2gene zusammengefasst sind. Als Ergebnis haben wir zwei Sätze von Enhancer-Gen-Assoziationen (EGAs) identifiziert: den flexiblen Satz von ~230K EGAs (flexibleC) und den stringenten Satz von ~60K EGAs (stringentC). Wir haben große Unterschiede zwischen den bisher veröffentlichten Berechnungsmodellen für Enhancer-Gene-Assoziationen festgestellt, vor allem in Bezug auf die Lage, die Anzahl und die Eigenschaften der definierten Enhancer-Regionen und EGAs. Wir führten ein detailliertes Benchmarking von sieben Sets von rechnerisch modellierten EGAs durch, zeigten jedoch, dass keiner der derzeit verfügbaren Benchmark-Datensätze als "goldener Standard" verwendet werden kann. Wir definierten einen zusätzlichen Benchmark-Datensatz mit positiven und negativen EGAs, mit dem wir zeigten, dass das stringentC-Modell den höchsten positiven Vorhersagewert (PPV) hatte. Wir haben das Potenzial von EGAs zur Identifizierung von Genzielen von nicht-kodierenden SNP-Gene-Assoziationen nachgewiesen. Schließlich führten wir eine funktionelle Analyse durch, um neue Genziele, Enhancer-Pleiotropie und Mechanismen der Enhancer-Aktivität zu ermitteln. Insgesamt bringt diese Arbeit unser Verständnis der durch Enhancer vermittelten Regulierung der Genexpression in Gesundheit und Krankheit voran. / Human genome contains millions of regulatory elements - enhancers - that quantitatively regulate gene expression. Multiple experimental and computational approaches were developed to associate enhancers with their gene targets. Despite the tremendous progress in understanding how enhancers tune gene expression, the field still lacks an approach that is systematic, integrative and accessible for discovering and documenting cis-regulatory relationships across the genome. We developed a novel computational approach - reg2gene- that models and integrates gene expression ~ enhancer activity. reg2gene consists of three main steps: 1) data quantification, 2) data modelling and significance assessment, and 3) data integration gathered in the reg2gene R package. As a result we identified two sets of enhancer-gene associations (EGAs): the flexible set of ~230K EGAs (flexibleC), and the stringent set of ~60K EGAs (stringentC). We identified major differences across previously published computational models of enhancer-gene associations; mostly in the location, number and properties of defined enhancer regions and EGAs. We performed detailed benchmarking of seven sets of computationally modelled EGAs, but showed that none of the currently available benchmark datasets could be used as a “golden-standard” benchmark dataset. To account for that observation, we defined an additional benchmark set of positive and negative EGAs with which we showed that the stringentC model had the highest positive predictive value (PPV) across all analyzed computational models. We reviewed the influence of EGA sets on the functional analysis of risk SNPs and demonstrated the potential of EGAs to identify gene targets of non-coding SNP-gene associations. Lastly, we performed a functional analysis to detect novel gene targets, enhancer pleiotropy, and mechanisms of enhancer activity. Altogether, this work advances our understanding of enhancer-mediated gene expression regulation in health and disease.