Diante das evidências da existência de um sistema endocanabinóide em humanos, possivelmente disfuncional em transtornos de ansiedade e do crescente interesse terapêutico no uso do canabidiol (CBD), justifica-se um estudo da comparação entre as concentrações plasmáticas do CBD, administrados por via oral na forma de pó e dissolvido em óleo, para que se defina a forma de administração ideal do CBD e sua eficácia terapêutica na dose de 150mg, baseados em estudos cinéticos e dinâmicos (PK/PD). Neste contexto, o estudo investigou 39 voluntários sadios, alocados aleatoriamente em 3 grupos, que receberam 150 mg de CBD, em cápsulas na forma de pó (Grupo 1), dissolvido em óleo de milho (Grupo 2 ) e amido de milho (Grupo placebo). A concentração plasmática do CBD, por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas, foi determinada nos tempos: 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0 h, após a administração do fármaco. Os instrumentos de avaliação de medidas psicológicas foram: escala analógica de humor (VAMS) e a escala de identificação de ansiedade traço estado (IDATE) e nas medidas fisiológicas foram monitoradas a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC). O teste ansiogênico aplicado foi o Teste de Simulação de Falar em Público (TSFP). No reconhecimento de expressões faciais (REF) foi realizada a tarefa Touch, em indicar a emoção apresentada na expressão do indivíduo. Nos resultados das medidas subjetivas (VAMS e IDATE), não se constatou o efeito ansiolítico; houve elevação da PA sistólica e diastólica e da FC; a intensidade da resposta no REF foi de 93% no Grupo 1 (pó) e de 81% no Grupo 2 (óleo). O pico plasmático médio foi de 20,70±1,68 ng/mL em 2,5h (CBD pó) e CBD em óleo de 82,59±9,52 ng/mL em 2h. Desta forma, este estudo PK/PD demonstrou que a forma farmacêutica ideal para a administração do CBD foi a em óleo e no estudo de dose /resposta, 150mg não possui eficácia terapêutico em relação a ansiedade. / In the face of the existence of an endocannabinoid system in humans, possibly dysfunctional in anxiety disorders and the growing interest in the therapeutic use of cannabidiol (CBD), justified a study comparing plasma concentrations of CBD, administered orally in powder form and dissolved in oil, in ordre to define the optimal mode of administration of the CBD and their therapeutic efficacy at a dose of 150mg, based on dynamic and kinetic studies (PK/PD). In this contexto, the study researched 39 healthy volunteers, allocated randomly in 3 groups, receiving 150 mg of CBD, capsules in powder form (Group 1), dissolved in corn oil (Group 2) and corn starch (placebo group). The plasmatic concentration of CBD was determined by gas chromatography coupled to mass spectrometry at the times: 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0 h, after administration of the drug. Assessment instruments of psychological measures were: analogical scale mood (VAMS) and scale identification of trait anxiety state (IDATE) and physiological measures were monitored in arterial pressure (PA) and heart rate (HR). The anxiogenic test applied was Simulated Public Speaking (TSFP). In recognition of facial expressions (REF) was performed the task touch, that consists in indicate the emotion shown the facial expression of the individual. The results of subjective measures (VAMS and IDATE) was not found the anxiolytic effect; there was increase of systolic and diastolic pressure and heart frequency; the response intensity in the REF was 93% in group 1 (powder) and 81% in Group 2 (oil). The peak mean plasma was 20.70 ± 1.68 ng / mL (CBD powder) in 2.5 h and 82.59 ± 9.52 ng / mL (CBD in oil) in 2h. Thus, this study PK / PD demonstrated that the ideal pharmaceutical form for administration of the CBD has been in oil and study of dose / response, 150mg has no therapeutic efficacy in relation to anxiety.

Nos últimos anos tem sido verificado um aumento crescente do uso do tramadol no controle da dor em Medicina Veterinária, ainda quando seja evidente a escassa base literária acerca de seu uso em pequenos animais. O presente estudo avaliou o perfil analgésico deste opióide através da verificação temporal de sua concentração plas-mática em cadelas submetidas à ovário-salpingo-histerectomia. Dois grupos de 6 cadelas cada, com idade entre 2 e 5 anos e peso superior a 15 kg foram inoculadas pela via intravenosa com 1 mg/kg ou 4 mg/kg (grupos I e II), respectivamente, imedi-atamente após a sutura da pele. Os animais foram monitorados por um período de 480 minutos, quando foram aferidos os períodos de extubação; as freqüências car-díaca freqüência respiratória; a pressão arterial (sistólica, diastólica e média); proce-didas as coletas de amostras para dosagem plasmática de tramadol, mensuradas através de HPLC; bem como a avaliação da sensibilidade dolorosa. Até decorridas 8 horas de monitoramento não foram registradas alterações importantes na freqüência cardíaca, freqüência respiratória e pressão arterial (sistólica, diastólica e média) atri-buíveis ao tramadol em qualquer um dos grupos, nem diferenças estatisticamente significantes entre eles, mas detectou-se um aumento da pressão sistólica e, conse-quentemente, da média do grupo que recebeu 4 mg/kg de tramadol, apenas aos 30 minutos. Os valores de concentração plasmática do tramadol puseram em evidência diferenças significantes estatisticamente (p < 0,05) em sete momentos de aferição (10, 20, 30, 45, 90, 240 e 480 minutos) assinalando que nos animais tratados com 4 mg/kg (grupo II) as concentrações plasmáticas médias foram mais elevadas (p < 0,05) do que aquelas do grupo I (1 mg/kg). Os escores de dor, obtidos pela avalia-ção de um mesmo observador e utilizando as duas escalas escolhidas, revelaram que os dados obtidos pela escala descritiva (cujos escores variam de 0 -3) não assi-nalaram diferenças estatísticas significantes entre os dois grupos, porém a escala analógica (cujos escores variam de 0 - 10) mostrou, em um único momento (120 minutos), diferença significante estatisticamente (p < 0,05), revelando um maior es-core de dor no grupo tratado com 1 mg/kg de tramadol. Quando cotejados os dados obtidos pelas duas escalas verifica-se, exceção feita ao animal de número 3 (grupo I), a existência de uma correspondência entre os escores indicativos de resgate, comprovando serem equivalentes, as escalas visual analógica e descritiva, permitin-do a opção por qualquer uma na avaliação álgica dos animais. O tramadol, adminis-trado pela via intravenosa nas doses de 1 mg/kg ou 4 mg/kg, produziu analgesia em 83% das cadelas por até 150 ou 240 minutos, respectivamente. Administrado pela mesma via na dose de 1 mg/kg produziu analgesia adequada, por um período de 8 horas, em 17% (1/6) das cadelas e, na dose de 4 mg/kg, em 50% (3/6) desses ani-mais. O período médio de resgate foi de 247,5 minutos e nenhum dos 8 animais resgatados manifestou escore de dor, indicativo deste procedimento, em período inferior a 120 minutos, nem foi encontrado correlação entre os níveis plasmáticos do tramadol e os escores de dor nos limites das observações do presente estudo / In the last few years have been verified an increase of tramadol use in pain control in Veterinary Medicine, even when the literary basis were very poor (rare). The present study evaluates the analgesic profile of this opioid by the temporal verification of its plasmatic concentration in bitches submitted to ovariohysterectomy. Two groups of 6 bitches each, with age between 2 to 5 years and weight over 15 kg were treated with tramadol 1 mg/kg or 4 mg/kg (groups I and II respectively) immediately after skin suture. The animals were monitored by a period of 480 minutes, evaluating extubation time, cardiac frequency, respiratory frequency and arterial pressure (systolic, diastolic and median); and collecting blood samples for plasmatic dosage of tramadol, analyzed by HPLC, and evaluation of pain sensibility. Until 8 hours of monitoring there was neither important variation on the cardiac frequency, respiratory frequency and arterial pressure (systolic, diastolic and median) in any group, attributed to tramadol, nor statistic differences between them, but was detected an increasing in systolic and median pressure of group that received 4 mg/kg de tramadol, only at 30 minutes observation. The values of plasmatic concentration of tramadol have showed statistic differences (p < 0,05) in seven verified moments (10, 20, 30, 45, 90, 240, 480 minutes) pointing out that in the animals treated with 4 mg/kg (group II) mean plasmatic concentration were higher (p < 0,05) than the group I (1 mg/kg). The pain score, evaluated by the same observer using both pain scales chosen, revealed that obtained data by the descriptive scale (whose scores ranges 0 -3) did not show significant statistical differences between the two groups, however the analogical scale (whose scores ranges 0 - 10) showed, in only one moment (120 minutes) statistic difference (p < 0,05), configuring a higher pain score in the group I, treated with 1 mg/kg of tramadol. The compared data obtained by the two scales shows, with exception of the animal 3 (group I), the existence of a correspondence between rescue scores, proving that both scales (visual analogical and descriptive) are equivalents, which allowed choose anyone of them for purpose of pain sensitivity evaluation. The intravenous administration of tramadol, in dosage of 1 mg/kg or 4 mg/kg, produced analgesia in 83% of the bitches until 150 or 240 minutes, respectively. When administrated by the same route in the dosage of 1 mg/kg produced analgesia, for an 8 hour period, in 17% (1/6) of the females and, on dosage of 4 mg/kg, in 50% (3/6) of these animals. The mean period of rescue was 247,5 minutes and none of the 8 animals, which received additional treatment, revealed rescue pain score in an inferior period of 120 minutes, nor was correlation found between the plasmatic concentration of tramadol and pain scores beyond the limits of observation in the present study

Nos últimos anos tem sido verificado um aumento crescente do uso do tramadol no controle da dor em Medicina Veterinária, ainda quando seja evidente a escassa base literária acerca de seu uso em pequenos animais. O presente estudo avaliou o perfil analgésico deste opióide através da verificação temporal de sua concentração plas-mática em cadelas submetidas à ovário-salpingo-histerectomia. Dois grupos de 6 cadelas cada, com idade entre 2 e 5 anos e peso superior a 15 kg foram inoculadas pela via intravenosa com 1 mg/kg ou 4 mg/kg (grupos I e II), respectivamente, imedi-atamente após a sutura da pele. Os animais foram monitorados por um período de 480 minutos, quando foram aferidos os períodos de extubação; as freqüências car-díaca freqüência respiratória; a pressão arterial (sistólica, diastólica e média); proce-didas as coletas de amostras para dosagem plasmática de tramadol, mensuradas através de HPLC; bem como a avaliação da sensibilidade dolorosa. Até decorridas 8 horas de monitoramento não foram registradas alterações importantes na freqüência cardíaca, freqüência respiratória e pressão arterial (sistólica, diastólica e média) atri-buíveis ao tramadol em qualquer um dos grupos, nem diferenças estatisticamente significantes entre eles, mas detectou-se um aumento da pressão sistólica e, conse-quentemente, da média do grupo que recebeu 4 mg/kg de tramadol, apenas aos 30 minutos. Os valores de concentração plasmática do tramadol puseram em evidência diferenças significantes estatisticamente (p < 0,05) em sete momentos de aferição (10, 20, 30, 45, 90, 240 e 480 minutos) assinalando que nos animais tratados com 4 mg/kg (grupo II) as concentrações plasmáticas médias foram mais elevadas (p < 0,05) do que aquelas do grupo I (1 mg/kg). Os escores de dor, obtidos pela avalia-ção de um mesmo observador e utilizando as duas escalas escolhidas, revelaram que os dados obtidos pela escala descritiva (cujos escores variam de 0 -3) não assi-nalaram diferenças estatísticas significantes entre os dois grupos, porém a escala analógica (cujos escores variam de 0 - 10) mostrou, em um único momento (120 minutos), diferença significante estatisticamente (p < 0,05), revelando um maior es-core de dor no grupo tratado com 1 mg/kg de tramadol. Quando cotejados os dados obtidos pelas duas escalas verifica-se, exceção feita ao animal de número 3 (grupo I), a existência de uma correspondência entre os escores indicativos de resgate, comprovando serem equivalentes, as escalas visual analógica e descritiva, permitin-do a opção por qualquer uma na avaliação álgica dos animais. O tramadol, adminis-trado pela via intravenosa nas doses de 1 mg/kg ou 4 mg/kg, produziu analgesia em 83% das cadelas por até 150 ou 240 minutos, respectivamente. Administrado pela mesma via na dose de 1 mg/kg produziu analgesia adequada, por um período de 8 horas, em 17% (1/6) das cadelas e, na dose de 4 mg/kg, em 50% (3/6) desses ani-mais. O período médio de resgate foi de 247,5 minutos e nenhum dos 8 animais resgatados manifestou escore de dor, indicativo deste procedimento, em período inferior a 120 minutos, nem foi encontrado correlação entre os níveis plasmáticos do tramadol e os escores de dor nos limites das observações do presente estudo / In the last few years have been verified an increase of tramadol use in pain control in Veterinary Medicine, even when the literary basis were very poor (rare). The present study evaluates the analgesic profile of this opioid by the temporal verification of its plasmatic concentration in bitches submitted to ovariohysterectomy. Two groups of 6 bitches each, with age between 2 to 5 years and weight over 15 kg were treated with tramadol 1 mg/kg or 4 mg/kg (groups I and II respectively) immediately after skin suture. The animals were monitored by a period of 480 minutes, evaluating extubation time, cardiac frequency, respiratory frequency and arterial pressure (systolic, diastolic and median); and collecting blood samples for plasmatic dosage of tramadol, analyzed by HPLC, and evaluation of pain sensibility. Until 8 hours of monitoring there was neither important variation on the cardiac frequency, respiratory frequency and arterial pressure (systolic, diastolic and median) in any group, attributed to tramadol, nor statistic differences between them, but was detected an increasing in systolic and median pressure of group that received 4 mg/kg de tramadol, only at 30 minutes observation. The values of plasmatic concentration of tramadol have showed statistic differences (p < 0,05) in seven verified moments (10, 20, 30, 45, 90, 240, 480 minutes) pointing out that in the animals treated with 4 mg/kg (group II) mean plasmatic concentration were higher (p < 0,05) than the group I (1 mg/kg). The pain score, evaluated by the same observer using both pain scales chosen, revealed that obtained data by the descriptive scale (whose scores ranges 0 -3) did not show significant statistical differences between the two groups, however the analogical scale (whose scores ranges 0 - 10) showed, in only one moment (120 minutes) statistic difference (p < 0,05), configuring a higher pain score in the group I, treated with 1 mg/kg of tramadol. The compared data obtained by the two scales shows, with exception of the animal 3 (group I), the existence of a correspondence between rescue scores, proving that both scales (visual analogical and descriptive) are equivalents, which allowed choose anyone of them for purpose of pain sensitivity evaluation. The intravenous administration of tramadol, in dosage of 1 mg/kg or 4 mg/kg, produced analgesia in 83% of the bitches until 150 or 240 minutes, respectively. When administrated by the same route in the dosage of 1 mg/kg produced analgesia, for an 8 hour period, in 17% (1/6) of the females and, on dosage of 4 mg/kg, in 50% (3/6) of these animals. The mean period of rescue was 247,5 minutes and none of the 8 animals, which received additional treatment, revealed rescue pain score in an inferior period of 120 minutes, nor was correlation found between the plasmatic concentration of tramadol and pain scores beyond the limits of observation in the present study

Diante das evidências da existência de um sistema endocanabinóide em humanos, possivelmente disfuncional em transtornos de ansiedade e do crescente interesse terapêutico no uso do canabidiol (CBD), justifica-se um estudo da comparação entre as concentrações plasmáticas do CBD, administrados por via oral na forma de pó e dissolvido em óleo, para que se defina a forma de administração ideal do CBD e sua eficácia terapêutica na dose de 150mg, baseados em estudos cinéticos e dinâmicos (PK/PD). Neste contexto, o estudo investigou 39 voluntários sadios, alocados aleatoriamente em 3 grupos, que receberam 150 mg de CBD, em cápsulas na forma de pó (Grupo 1), dissolvido em óleo de milho (Grupo 2 ) e amido de milho (Grupo placebo). A concentração plasmática do CBD, por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas, foi determinada nos tempos: 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0 h, após a administração do fármaco. Os instrumentos de avaliação de medidas psicológicas foram: escala analógica de humor (VAMS) e a escala de identificação de ansiedade traço estado (IDATE) e nas medidas fisiológicas foram monitoradas a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC). O teste ansiogênico aplicado foi o Teste de Simulação de Falar em Público (TSFP). No reconhecimento de expressões faciais (REF) foi realizada a tarefa Touch, em indicar a emoção apresentada na expressão do indivíduo. Nos resultados das medidas subjetivas (VAMS e IDATE), não se constatou o efeito ansiolítico; houve elevação da PA sistólica e diastólica e da FC; a intensidade da resposta no REF foi de 93% no Grupo 1 (pó) e de 81% no Grupo 2 (óleo). O pico plasmático médio foi de 20,70±1,68 ng/mL em 2,5h (CBD pó) e CBD em óleo de 82,59±9,52 ng/mL em 2h. Desta forma, este estudo PK/PD demonstrou que a forma farmacêutica ideal para a administração do CBD foi a em óleo e no estudo de dose /resposta, 150mg não possui eficácia terapêutico em relação a ansiedade. / In the face of the existence of an endocannabinoid system in humans, possibly dysfunctional in anxiety disorders and the growing interest in the therapeutic use of cannabidiol (CBD), justified a study comparing plasma concentrations of CBD, administered orally in powder form and dissolved in oil, in ordre to define the optimal mode of administration of the CBD and their therapeutic efficacy at a dose of 150mg, based on dynamic and kinetic studies (PK/PD). In this contexto, the study researched 39 healthy volunteers, allocated randomly in 3 groups, receiving 150 mg of CBD, capsules in powder form (Group 1), dissolved in corn oil (Group 2) and corn starch (placebo group). The plasmatic concentration of CBD was determined by gas chromatography coupled to mass spectrometry at the times: 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0 h, after administration of the drug. Assessment instruments of psychological measures were: analogical scale mood (VAMS) and scale identification of trait anxiety state (IDATE) and physiological measures were monitored in arterial pressure (PA) and heart rate (HR). The anxiogenic test applied was Simulated Public Speaking (TSFP). In recognition of facial expressions (REF) was performed the task touch, that consists in indicate the emotion shown the facial expression of the individual. The results of subjective measures (VAMS and IDATE) was not found the anxiolytic effect; there was increase of systolic and diastolic pressure and heart frequency; the response intensity in the REF was 93% in group 1 (powder) and 81% in Group 2 (oil). The peak mean plasma was 20.70 ± 1.68 ng / mL (CBD powder) in 2.5 h and 82.59 ± 9.52 ng / mL (CBD in oil) in 2h. Thus, this study PK / PD demonstrated that the ideal pharmaceutical form for administration of the CBD has been in oil and study of dose / response, 150mg has no therapeutic efficacy in relation to anxiety.

A hanseníase, doença crônica, granulomatosa, infecto-contagiosa, transmitida pelo Mycobacterium leprae, ainda se mantém prevalente nos dias atuais, principalmente em países subdesenvolvidos. A OMS propôs aos países endêmicos um novo esquema terapêutico alternativo para pacientes com hanseníase paucibacilar com lesão única, que vem sendo implantado gradativamente no Brasil, constituindo-se da administração de rifampicina (600mg), ofloxacina (400mg) e minociclina (100mg), em dose única. Sendo uma estratégia recente, estudos são necessários para se avaliar a toxicidade principalmente na associação medicamentosa dos fármacos. O objetivo deste trabalho foi investigar a correlação dose/concentração plasmática versus alterações bioquímicas, hematológicas, hemostáticas e histopatológicas da administração da rifampicina, ofloxacina e minociclina a ratos machos Wistar, em regime de dose única e múltiplas em monoterapia e na associação medicamentosa. Após a administração intraperitoneal dos fármacos nos animais, foi determinada a concentração plasmática por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e avaliação dos parâmetros bioquímicos, hematológicos, hemostáticos e histopatológicos. A rifampicina e ofloxacina sofreram um aumento na concentração plasmática em esquema de dose única quando administradas associadas, e a minociclina uma redução. Em esquema de doses múltiplas, a rifampicina sofreu redução na concentração plasmática, a ofloxacina aumento, e a minociclina não sofreu alteração significativa, provavelmente por interferências em processos farmacocinéticos. Na análise bioquímica concluímos que houve alteração hepática e renal nos animais que receberam a rifampicina e o esquema ROM em dose única, fato não observado em regime de doses múltiplas. Com os parâmetros hematológicos e hemostáticos não obtivemos resultados suficientes para afirmar uma alteração clinicamente importante. A histopatologia confirmou a lesão hepática induzida por todos os fármacos em esquema de dose única e múltiplas, complementando de forma satisfatória o estudo proposto. Concluímos que a rifampicina provavelmente seja a principal responsável por alterações hepáticas e renais, e que as interações medicamentosas envolvendo o fármaco exigem estudos individualizados principalmente quando o fármaco é usado associado a ofloxacina e minociclina, que podem estar ligados a reações adversas de origem idiossincrásica. / Leprosy, a chronic granulomatous infectious-contagious disease transmitted by Mycobacterium leprae, continues to be prevalent today, especially in underdeveloped countries. The WHO has proposed a new alternative treatment scheme to endemic countries for patients with paucibacillary leprosy with a single lesion. This scheme is being gradually implanted in Brazil and consists of the administration of rifampicin (600 mg), ofloxacin (400 mg) and minocycline (100 mg) in a single dose. Since this is a recent strategy, studies are necessary to determine the toxicity of the treatment, especially regarding the medicamentous combination of the drugs. The objective of the present study was to investigate the dose/plasma concentration correlation regarding biochemical, hematologic, hemostatic and histopathological changes induced by the administration of rifampicin, ofloxacin and minocycline to male Wistar rats as a single dose or multiple doses in monotherapy and polytherapy. After intraperitoneal administration of the drugs, their plasma concentrations were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) and the biochemical, hematologic, hemostatic and histopathological parameters were determined. Plasma rifampicin and ofloxacin concentrations were increased in the single dose scheme when administered in combination, whereas minocycline concentration was reduced. When administered in the multiple dose scheme, rifampicin showed reduction in plasma concentration, ofloxacin showed increase, and minocycline showed no significant change, probably due to interferences in the pharmacokinetic processes. Biochemical analysis revealed hepatic and renal changes in the animals that received rifampicin and the ROM scheme in a single dose, a fact not observed in the multiple dose regimen. Regarding the hematologic and hemostatic parameters, we did not obtain sufficient result to indicate a clinically important alteration. Histopathology confirmed the hepatic damage induced by all drugs administered as a single dose or multiple doses, satisfactorily complementing the proposed study. We conclude that rifampicin may probably be the drug mainly responsible for the hepatic and renal changes and that medicamentous combinations involving this drug require individualized studies, especially when the drug is used in combination with ofloxacin and minocycline, that may be linked to adverse reactions of idiosyncratic origin.

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O objetivo do presente trabalho foi validar micrométodo simples e sensível para a quantificação do propranolol em plasma utilizando CLAE-F com a finalidade de aplicação no monitoramento das concentrações de propranolol durante o washout. Necessitou-se apenas de 200&#181;L de plasma. Os tempos de retenção para o fármaco e o padrão interno (verapamil) foram 8,4 e 17,5min, respectivamente, utilizando coluna de fase reversa C18, (150 x 6mm, 5micra) e fase móvel consistindo de tampão acetato 0,1M, pH5,0 e acetonitrila (60:40, v/v), 0,7 mL/min, detecção 290nm (Ex) e 358nm (Em) em sistema isocrático de eluição. A validação deste método analítico avaliada através dos limites de confiança apresentou sensibilidade de 0,02 ng/mL (LD), linearidade na faixa compreendida entre 0,05 -1000ng/mL e 4,7% e 8,6% para precisão intra- e inter-dias, respectivamente. Observou-se, também, boa exatidão e alta seletividade para este método. Concluindo, o método analítico apresentado para a quantificação do propranolol mostrou elevada sensibilidade para quantificação do propranolol. Após a última dose pré-operatória, as concentrações plasmáticas do propranolol normalizadas com o hematócrito de seis pacientes pediátricos, expressas através das medianas, foram: 7,09 ng/mL no início da cirurgia, 2,69 ng/mL no inicio da CEC, 1,14 ng/mL intra- CEC, 2,79 ng/mL no pós-CEC, e 2,70 ng/mL no final da cirurgia. No pós-operatório tardio, registraram-se as medianas 0,63 ng/mL no primeiro PO e 0,03 ng/mL no segundo PO. Registrou-se declinio de 7,09 para 2,70 (p<0,05) da concentração de propranolol (normalizada) do início da cirurgia comparado ao inicio da CEC. Apesar do prolongado tempo de residência média (MRT) de 35,8 h as concentrações do propranolol mostraram redução significativa do primeiro PO para o segundo PO, indicando que restaurada a redistribuição, a eliminação foi completa. / The objective of the present study was to develop a simple and sensitive micromethod for the quantification of propranolol in plasma using HPLC-fluorescence for drug plasma concentration monitoring during the washout. Only 200&#181;L of biological sample was necessary. The retention times of the drug and its internal standard (verapamil) were 8.4 and 17.5 min, respectively, using a C18 reverse-phase column and a mobile phase consisting of 0.1 M acetate buffer, pH 5.0, and acetonitrile (60:40, v;/v), with detection at &#955;ex 290 nm and &#955;em 358 nm in an isocratic elution system. Validation of this analytical method showed that it was highly sensitive, with a detection limit of 0.02 ng/ml, linearity in the range of 0.05 to 1000 ng/mL, and intra- and inter-day precision of 4.7 and 8.6%, respectively. In addition, the method showed good accuracy and high selectivity. Analytical method validated showed high sensitivity for the quantification of propranolol; then this method was applied to quantify propranolol in plasma of children during the surgery for correction of tetralogy of Fallot including a followup at the first and second days of the intervention. The plasma propranolol concentrations, hematocrit normalized, after the last preoperative dose, expressed as medians, were: 7.09 ng/mL at the beginning of surgery, 2.69 ng/mL at the beginning of cardiopulmonary bypass (CPB), 1,14 ng/mL during CPB, 2,79 ng/mL after CPB, and 2.70 ng/mL at the end of surgery. Median of late postoperative propranolol concentrations were 0,63 ng/mL on postoperative day 1 and 0.03 ng/mL on day 2. A significant decline on the normalized propranolol concentration was observed between the beginning of surgery and the beginning of CPB. In addition, in spite of the prolonged mean residence time of 35.8 hours, the propranolol concentrations decreased significantly at the postoperative period on day 1 up to day 2, indicating that, once the redistribution is restored, the washout of drug was completed.

A hanseníase, doença crônica, granulomatosa, infecto-contagiosa, transmitida pelo Mycobacterium leprae, ainda se mantém prevalente nos dias atuais, principalmente em países subdesenvolvidos. A OMS propôs aos países endêmicos um novo esquema terapêutico alternativo para pacientes com hanseníase paucibacilar com lesão única, que vem sendo implantado gradativamente no Brasil, constituindo-se da administração de rifampicina (600mg), ofloxacina (400mg) e minociclina (100mg), em dose única. Sendo uma estratégia recente, estudos são necessários para se avaliar a toxicidade principalmente na associação medicamentosa dos fármacos. O objetivo deste trabalho foi investigar a correlação dose/concentração plasmática versus alterações bioquímicas, hematológicas, hemostáticas e histopatológicas da administração da rifampicina, ofloxacina e minociclina a ratos machos Wistar, em regime de dose única e múltiplas em monoterapia e na associação medicamentosa. Após a administração intraperitoneal dos fármacos nos animais, foi determinada a concentração plasmática por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e avaliação dos parâmetros bioquímicos, hematológicos, hemostáticos e histopatológicos. A rifampicina e ofloxacina sofreram um aumento na concentração plasmática em esquema de dose única quando administradas associadas, e a minociclina uma redução. Em esquema de doses múltiplas, a rifampicina sofreu redução na concentração plasmática, a ofloxacina aumento, e a minociclina não sofreu alteração significativa, provavelmente por interferências em processos farmacocinéticos. Na análise bioquímica concluímos que houve alteração hepática e renal nos animais que receberam a rifampicina e o esquema ROM em dose única, fato não observado em regime de doses múltiplas. Com os parâmetros hematológicos e hemostáticos não obtivemos resultados suficientes para afirmar uma alteração clinicamente importante. A histopatologia confirmou a lesão hepática induzida por todos os fármacos em esquema de dose única e múltiplas, complementando de forma satisfatória o estudo proposto. Concluímos que a rifampicina provavelmente seja a principal responsável por alterações hepáticas e renais, e que as interações medicamentosas envolvendo o fármaco exigem estudos individualizados principalmente quando o fármaco é usado associado a ofloxacina e minociclina, que podem estar ligados a reações adversas de origem idiossincrásica. / Leprosy, a chronic granulomatous infectious-contagious disease transmitted by Mycobacterium leprae, continues to be prevalent today, especially in underdeveloped countries. The WHO has proposed a new alternative treatment scheme to endemic countries for patients with paucibacillary leprosy with a single lesion. This scheme is being gradually implanted in Brazil and consists of the administration of rifampicin (600 mg), ofloxacin (400 mg) and minocycline (100 mg) in a single dose. Since this is a recent strategy, studies are necessary to determine the toxicity of the treatment, especially regarding the medicamentous combination of the drugs. The objective of the present study was to investigate the dose/plasma concentration correlation regarding biochemical, hematologic, hemostatic and histopathological changes induced by the administration of rifampicin, ofloxacin and minocycline to male Wistar rats as a single dose or multiple doses in monotherapy and polytherapy. After intraperitoneal administration of the drugs, their plasma concentrations were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) and the biochemical, hematologic, hemostatic and histopathological parameters were determined. Plasma rifampicin and ofloxacin concentrations were increased in the single dose scheme when administered in combination, whereas minocycline concentration was reduced. When administered in the multiple dose scheme, rifampicin showed reduction in plasma concentration, ofloxacin showed increase, and minocycline showed no significant change, probably due to interferences in the pharmacokinetic processes. Biochemical analysis revealed hepatic and renal changes in the animals that received rifampicin and the ROM scheme in a single dose, a fact not observed in the multiple dose regimen. Regarding the hematologic and hemostatic parameters, we did not obtain sufficient result to indicate a clinically important alteration. Histopathology confirmed the hepatic damage induced by all drugs administered as a single dose or multiple doses, satisfactorily complementing the proposed study. We conclude that rifampicin may probably be the drug mainly responsible for the hepatic and renal changes and that medicamentous combinations involving this drug require individualized studies, especially when the drug is used in combination with ofloxacin and minocycline, that may be linked to adverse reactions of idiosyncratic origin.

O objetivo do presente trabalho foi validar micrométodo simples e sensível para a quantificação do propranolol em plasma utilizando CLAE-F com a finalidade de aplicação no monitoramento das concentrações de propranolol durante o washout. Necessitou-se apenas de 200&#181;L de plasma. Os tempos de retenção para o fármaco e o padrão interno (verapamil) foram 8,4 e 17,5min, respectivamente, utilizando coluna de fase reversa C18, (150 x 6mm, 5micra) e fase móvel consistindo de tampão acetato 0,1M, pH5,0 e acetonitrila (60:40, v/v), 0,7 mL/min, detecção 290nm (Ex) e 358nm (Em) em sistema isocrático de eluição. A validação deste método analítico avaliada através dos limites de confiança apresentou sensibilidade de 0,02 ng/mL (LD), linearidade na faixa compreendida entre 0,05 -1000ng/mL e 4,7% e 8,6% para precisão intra- e inter-dias, respectivamente. Observou-se, também, boa exatidão e alta seletividade para este método. Concluindo, o método analítico apresentado para a quantificação do propranolol mostrou elevada sensibilidade para quantificação do propranolol. Após a última dose pré-operatória, as concentrações plasmáticas do propranolol normalizadas com o hematócrito de seis pacientes pediátricos, expressas através das medianas, foram: 7,09 ng/mL no início da cirurgia, 2,69 ng/mL no inicio da CEC, 1,14 ng/mL intra- CEC, 2,79 ng/mL no pós-CEC, e 2,70 ng/mL no final da cirurgia. No pós-operatório tardio, registraram-se as medianas 0,63 ng/mL no primeiro PO e 0,03 ng/mL no segundo PO. Registrou-se declinio de 7,09 para 2,70 (p<0,05) da concentração de propranolol (normalizada) do início da cirurgia comparado ao inicio da CEC. Apesar do prolongado tempo de residência média (MRT) de 35,8 h as concentrações do propranolol mostraram redução significativa do primeiro PO para o segundo PO, indicando que restaurada a redistribuição, a eliminação foi completa. / The objective of the present study was to develop a simple and sensitive micromethod for the quantification of propranolol in plasma using HPLC-fluorescence for drug plasma concentration monitoring during the washout. Only 200&#181;L of biological sample was necessary. The retention times of the drug and its internal standard (verapamil) were 8.4 and 17.5 min, respectively, using a C18 reverse-phase column and a mobile phase consisting of 0.1 M acetate buffer, pH 5.0, and acetonitrile (60:40, v;/v), with detection at &#955;ex 290 nm and &#955;em 358 nm in an isocratic elution system. Validation of this analytical method showed that it was highly sensitive, with a detection limit of 0.02 ng/ml, linearity in the range of 0.05 to 1000 ng/mL, and intra- and inter-day precision of 4.7 and 8.6%, respectively. In addition, the method showed good accuracy and high selectivity. Analytical method validated showed high sensitivity for the quantification of propranolol; then this method was applied to quantify propranolol in plasma of children during the surgery for correction of tetralogy of Fallot including a followup at the first and second days of the intervention. The plasma propranolol concentrations, hematocrit normalized, after the last preoperative dose, expressed as medians, were: 7.09 ng/mL at the beginning of surgery, 2.69 ng/mL at the beginning of cardiopulmonary bypass (CPB), 1,14 ng/mL during CPB, 2,79 ng/mL after CPB, and 2.70 ng/mL at the end of surgery. Median of late postoperative propranolol concentrations were 0,63 ng/mL on postoperative day 1 and 0.03 ng/mL on day 2. A significant decline on the normalized propranolol concentration was observed between the beginning of surgery and the beginning of CPB. In addition, in spite of the prolonged mean residence time of 35.8 hours, the propranolol concentrations decreased significantly at the postoperative period on day 1 up to day 2, indicating that, once the redistribution is restored, the washout of drug was completed.

Pacientes submetidos à revascularização do miocárdio (RM), frequentemente utilizam beta-bloqueadores no pré-operatório para o controle da angina pectoris, e continuam o tratamento após a cirurgia, para a redução de mortalidade e complicações cardiovasculares perioperatórias. Entretanto, a circulação extracorpórea (CEC), empregada na maioria das cirurgias cardíacas, pode alterar as concentrações plasmáticas e a disposição cinética de muitos fármacos, e consequentemente seus efeitos terapêuticos. O atenolol é um beta-bloqueador altamente hidrossolúvel, de absorção incompleta e eliminação renal-dependente. O objetivo deste estudo foi o de investigar a influência da CEC sobre as concentrações plasmáticas do atenolol no intra-operatório de cirurgia cardíaca, além de comparar a sua farmacocinética no pré e pós-operatório de RM com CEC, em pacientes com insuficiência coronariana. Investigou-se ainda, a variabilidade das concentrações plasmáticas do atenolol no período que antecede a cirurgia cardíaca. Na primeira etapa, avaliaram-se 19 pacientes coronarianos, em terapia crônica com atenolol PO, submetidos à cirurgia cardíaca com ou sem CEC. Na segunda parte, investigaram-se os períodos pré e pós-cirúrgico de 7 pacientes submetidos à RM com CEC e tratados com atenolol PO em regime de doses múltiplas. Todos os pacientes investigados apresentavam função renal dentro da normalidade ou leve disfunção renal, decorrente da idade e da insuficiência coronariana. O monitoramento do atenolol plasmático no intra-operatório de RM e o estudo farmacocinético realizado antes e após a revascularização, exigiram coletas de amostras sangüíneas seriadas. A quantificação do atenolol em plasma foi realizada através da cromatografia líquida de alta eficiência com detector de fluorescência e consistiu num procedimento analítico rápido, simples e de baixo custo. Apenas 200 L de plasma foram utilizados em cada análise cromatográfica. O estudo de validação demonstrou que o método desenvolvido apresenta alta linearidade, sensibilidade e seletividade adequadas, alta recuperação, boa precisão e exatidão, além de estabilidade e robustez. Conclui-se que a circulação extracorpórea altera as concentrações do atenolol no intra-operatório de RM, visto que o decaimento das concentrações plasmáticas mostrou-se mais pronunciado na ausência da CEC. Entretanto, apesar das maiores concentrações obtidas ao final da cirurgia com CEC, o atenolol mostra-se seguro, em virtude do baixo acúmulo do fármaco administrado em regime de doses múltiplas. Além disso, a disposição cinética do atenolol permaneceu inalterada, quando os períodos pré e pós-operatórios foram comparados; entretanto, registrou-se uma tendência à normalização do volume de distribuição e da depuração plasmática do atenolol após a revascularização. Adicionalmente, a ausência de correlação entre meia-vida biológica e volume aparente de distribuição sugere que, tanto no pré quanto no pós-operatório, as concentrações do atenolol dependem apenas da sua depuração plasmática. Finalmente, verificou-se que o atenolol apresenta baixa variabilidade inter-pacientes nos regimes posológicos empregados no tratamento da insuficiência coronariana. / Patients submitted to coronary artery bypass grafting (CABG) surgery frequently are using beta-blockers agents for the control of angina pectoris, and continue the treatment after the surgery to reduce the mortality and cardiovascular events. However, the technique of cardiopulmonary bypass (CPB), used in most cardiac surgeries with cardioplegia, causes important changes in the plasma concentrations and pharmacokinetics of many drugs and may also alter their therapeutic effects. Atenolol is a hydrophilic beta-blocker characterized by incomplete absorption, a relatively small volume of distribution and a renal function-dependent elimination. The objective of this study was to investigate the effects of CPB on the plasma concentrations of atenolol during the intra-operative period of cardiac surgery, as well as, to compare the pharmacokinetics of atenolol in the pre and post-operative periods of revascularization with CPB, in patients with coronary insufficiency. In addition, it was investigated the variability of plasma atenolol concentrations before the cardiac surgery. In the first part of the study, it was investigated 19 coronary patients, under chronic therapy with atenolol and submitted to cardiac surgery performed with and without CPB. At the second part, it was evaluated the pre and post-operative periods from 7 patients submitted to the CABG surgery with CPB, who were chronically treated with atenolol in a multiple regimen. All enrolled patients presented normal or slightly reduced renal function as a result of age and underlying disease. A serial blood samples collection was required for monitoring of plasma atenolol concentrations at the intra-operative period and also for pharmacokinetic study at the pre and post-CABG. The quantification of plasma atenolol was performed using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection and consisted of a relatively rapid, simple and low-cost analytical procedure. Only 200 µL of plasma was used for each chromatographic analysis. Validation of this analytical method showed high linearity, adequate sensitivity and selectivity, high recovery, good accuracy and precision, in addition to stability and a guarantee of robustness. It was concluded that the CPB changes plasma atenolol concentrations in the intra-operative period, since a marked decrease in plasma atenolol concentrations was observed in patients undergoing cardiac surgery without CPB. Thus, despite the lower decline in plasma levels observed in patients submitted to CPB, atenolol can be used safely, due to the low accumulation of the drug administrated at multiple dose regimens. In addition, pharmacokinetics of atenolol remained unaltered when pre and post-operative periods were compared; although it was observed a tendency of normalization of volume of distribution and plasma clearance of atenolol after the revascularization. Moreover, the lack of correlation between biological half-life and apparent volume of distribution suggests that, in both periods, plasma atenolol concentration only depends on its plasma clearance. Finally, it was verified a small inter-patient variability of atenolol in the dose regimens used for the control of coronary insufficiency.