Made available in DSpace on 2012-05-07T14:43:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 000024.pdf: 4199729 bytes, checksum: 74211f1c6055fb1ae7b4b202afa26f78 (MD5) Previous issue date: 2006 / A dietilcarbamazina tem sido altamente efetiva contra filariose linfática, mas seu efeito sobre células de vertebrados permanece controverso. Apesar de ter sido descrita sua ação sobre microtúbulos, a hipótese de que esta droga atue sobre a espermatogênese não havia sido testada. Após o tratamento de camundongos Swiss com 200mg de DEC/kg durante doze dias, as análises ultraestruturais mostraram vacuolização das células de Sertoli e espermatogônias com características morfológicas de apoptose, como condensação do citoplasma e aumento da densidade cromossomal. Algumas espermátides apresentaram mitocôndrias vacuoladas, as quais estavam desorganizadas em relação ao eixo microtubular do flagelo. Além disso, as células de Leydig mostraram numerosas gotículas de lipídio distribuídas no citoplasma, corpos multivesiculares e círculos concêntricos gigantes de retículo endoplasmático liso, alguns dos quais englobando gotículas de lipídio. Algumas células de Leydig não apresentaram núcleo indicando um processo de esteatose. Baixas dosagens de DEC produziram alterações similares nas células de Leydig, entretanto seus efeitos foram diretamente proporcionais à concentração da droga. Os níveis de testosterona no soro foram significativamente menores no grupo tratado com 200mg de DEC/kg quando comparados com o controle. Entretanto, nenhuma mudança significante foi observada nas taxas de gravidez e no número de filhotes quando machos tratados com DEC acasalaram com fêmeas não tratadas, nas doses estudadas. Os resultados do presente estudo indicam que a DEC apresenta um importante efeito sobre a morfologia testicular e esteroidogênese de camundongos provavelmente por afetar tubulina e/ou complexo de microtúbulos. Porém, os presentes dados não excluam a possibilidade desta droga atuar diretamente sobre as vias enzimáticas hormonais

Made available in DSpace on 2012-05-07T14:43:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 000009.pdf: 530464 bytes, checksum: 7574dcf7fd4791207d6a2911e4d83a93 (MD5) Previous issue date: 2006 / Uma das estratégias propostas pela OMS para a erradicação da filariose linfática tem sido o tratamento em massa anual com drogas antifilariais, de populações de áreas endêmicas. Este trabalho teve por objetivo estimar a prevalência de efeitos adversos após o uso da DEC em duas áreas alvo do tratamento em massa e descrever a distribuição, tipo e gravidade das reações adversas e manifestações secundárias, após a dose do medicamento. A pesquisa constou de um estudo de prevalência e de um estudo de série de casos. A dose de DEC administrada na Área I foi de ~ 6 mg/kg/dose para ambos os sexos, tendo por base o peso médio estimado para cada faixa etária. Na Área II, a dose foi semelhante, porém, ajustada de acordo com o sexo. Os dados para o estudo de prevalência foram coletados por meio de um questionário, enquanto para o estudo de série de casos as informações foram obtidas das fichas de notificação preenchidas por profissionais de saúde durante o atendimento. A prevalência de efeitos adversos e seus respectivos intervalos de confiança de 95 por cento foram estimados e a associação entre as variáveis testadas pelo cálculo da Razão de Prevalência, da Diferença de Prevalência, Intervalo de Confiança de 95 por cento e valor de p. Entre as 438 pessoas entrevistadas, na Área I, obteve-se uma prevalência de 23,6 por cento(IC de 95 por cento:19,1-29,5). Na Área II, entre 365 entrevistados, a prevalência foi de 16,2 por cento(IC de 95 por cento: 11,9-21,5). A prevalência de reações adversas foi significativamente mais elevada nas mulheres do que nos homens, na Área I (RP=1,77; IC de 95 por cento: 1,23-2,53). Na Área II, embora a prevalência de efeitos tenha sido maior entre as mulheres, a diferença não foi estatisticamente significante (RP=1,43; IC de 95 por cento: 0,88-2,83). Houve um excesso de prevalência de efeitos adversos na Área I em relação à Área II (DP=7,6; IC de 95 por cento: 2,1-3,4, p=0,007). O cálculo das diferenças de prevalência estratificadas por sexo, na Área I em relação à Área II, constatou um excesso de prevalência no sexo feminino, de 11,1 por cento (IC de 95 por cento: 3,1-19,1; p=0,008). Pela vigilância passiva, foram registrados 58 atendimentos por reações adversas ao DEC, em 2003, e 33 em 2004, a maioria de mulheres (67,3 por cento, em 2003 e 57,6 por cento, em 2004). O maior percentual dos casos foi moderado ou leve. Embora a maior parte das reações adversas tenha sido leve ou moderada, a prevalência foi considerada elevada

Submitted by Chaylane Marques (chaylane.marques@ufpe.br) on 2015-03-13T19:27:39Z No. of bitstreams: 2 EPC.pdf: 6304424 bytes, checksum: 6adaa9b159d92fab31aff0d7c59b2ba0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T19:27:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 EPC.pdf: 6304424 bytes, checksum: 6adaa9b159d92fab31aff0d7c59b2ba0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012 / Item withdrawn by Chaylane Marques (chaylane.marques@ufpe.br) on 2015-03-13T19:30:14Z Item was in collections: Dissertações de Mestrado - Ciências Biológicas (ID: 41) No. of bitstreams: 2 EPC.pdf: 6304424 bytes, checksum: 6adaa9b159d92fab31aff0d7c59b2ba0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Item reinstated by Chaylane Marques (chaylane.marques@ufpe.br) on 2015-03-13T19:31:52Z Item was in collections: Dissertações de Mestrado - Ciências Biológicas (ID: 41) No. of bitstreams: 2 EPC.pdf: 6304424 bytes, checksum: 6adaa9b159d92fab31aff0d7c59b2ba0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / FACEPE / A Dietilcarbamazina (DEC) tem sido utilizada no tratamento e controle da filariose linfática desde 1947. Apesar do seu longo período de utilização, pouco se sabe sobre o seu mecanismo de ação. Alguns estudos mostram que a DEC apresenta propriedades anti-inflamatórias como um resultado de sua interferência no metabolismo do ácido araquidônico, que inclui as enzimas lipooxigenase e ciclooxigenase (COX). O objetivo deste trabalho foi analisar a ação da DEC sobre a inflamação aguda pulmonar através das análises histológicas, contagem celular e dosagem de citocinas inflamatórias no tecido pulmonar e lavado pleural de camundongos submetidos a injeção intrapleural de carragenina. Camundongos machos da linhagem Swiss webster com 21 dias de idade foram utilizados. Os grupos tratados receberam DEC (50mg/kg/dia) ou Indometacina (5mg/kg/dia) (n=10) na água de beber, por três dias. Os grupos sham e carragenina receberam apenas água destilada. Após o esquema terapêutico de três dias os animais foram submetidos à injeção intrapleural de carragenina 1% ou veículo (carragenina e sham respectivamente) e após quatro horas os animais foram eutanasiados e coletado o líquido pleural para contagem celular e dosagem de citocinas. Os pulmões foram dissecados e processados para microscopia ótica, eletrônica, imunohistoquímica e Western Blot. O tratamento com DEC diminuiu significativamente a quantidade de polimorfonucleares na cavidade pleural e atenuou o grau de lesão celular, quando comparados com o grupo controle positivo. A análise ultraestrutural mostrou que a carragenina provocou dano tecidual, por outro lado, nos animais tratados com DEC, tais alterações não foram observadas. A análise da expressão de citocinas inflamatórias no tecido pulmonar e exsudato pleural demonstraram que a DEC reduziu os níveis de TNF- α, IL-1β, COX-2 e óxido nítrico quando comparados com o grupo controle positivo e padrão ouro (indometacina). Esses resultados indicam que a administração de DEC reduziu o desenvolvimento da inflamação em modelo experimental de pleurisia.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-04T11:55:09Z No. of bitstreams: 2 Tese ROLIM LA PPGCF UFPE 2012.pdf: 3655520 bytes, checksum: 28c6ccc235774e83544c6b3d85f11f69 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T11:55:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese ROLIM LA PPGCF UFPE 2012.pdf: 3655520 bytes, checksum: 28c6ccc235774e83544c6b3d85f11f69 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-12-07 / O citrato de dietilcarbamazina (DEC) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da filariose linfática, uma doença endêmica, considerada potencialmente erradicável pela Organização Mundial de Saúde. Apesar disso, o índice de resistência ao tratamento individual é grande, sendo recomendado um tratamento em massa da população em áreas endêmicas com doses individuais ou combinadas do citrato de DEC com a ivermectina (IVC), com o objetivo interromper a transmissão do parasito e erradicar as microfilárias. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi realizar o desenvolvimento de uma forma farmacêutica dose fixa combinada dos fármacos citrato de DEC e IVC, bem como a avaliação da estabilidade dos mesmos. Apesar dos usos consagrados no tratamento da filariose linfática, pouco se sabe a respeito de suas propriedades físico-químicas destes fármacos. Dessa forma, o primeiro passo foi obter perfis térmicos, difratométricos, morfológicos e reológicos, através de técnicas específicas para o citrato de DEC e IVC, bem como avaliar a compatibilidade destes em misturas binárias com excipientes foi avaliada por meio de calorimetria exploratória diferencial (DSC) como critério de exclusão, e posteriormente, outras análises complementares para confirmação de resultados como termogravimetria, espectroscopia na região do infravermelho, difração de raios-X, entre outras. Os resultados mostraram que os excipientes estearato de Mg e polivinilpirrolidona devem ser evitados na formulação de formas farmacêuticas contendo citrato de DEC e a lactose e o amido para formulações de IVC, uma vez que apresentaram sinais de interação. Para o delineamento da estabilidade dos fármacos foram realizados estudos de estabilidade forçada do citrato de DEC e IVC, isoladamente, utilizando condições de estresse hidrolítico básico (NaOH) ácido (HCl), neutro (H2O), oxidativo (H2O2) e fotolítico as quais foram avaliadas por CLAE. A partir dos ensaios, puderam ser obtidos produtos de degradação oxidativa, hidrolítica e fotolítica das amostras analisadas com citrato de DEC, o que permitiu que o desenvolvimento e validação de um método indicativo de estabilidade para detecção e quantificação do fármaco e seus produtos de degradação. Porém o método para avaliação da IVC ainda esta em desenvolvimento devido as dificuldades inerentes a este fármaco, o grande número de produtos de degradação gerados nos estudos de degradação forçada. Neste sentido, a etapa final foi o desenvolvimento de forma farmacêutica dose fixa combinada dos fármacos citrato de DEC e IVC, com seus respectivos controles de qualidade e estabilidades, garantindo a qualidade, segurnaça e eficácia da nova forma farmacêutica desenvolvida.

Submitted by Amanda Silva (amanda.osilva2@ufpe.br) on 2015-03-12T14:57:49Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Gabriel Barros Rodrigues.pdf: 8560519 bytes, checksum: 2d20276af3bc88df5bcfebc13e048d5d (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-12T14:57:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Gabriel Barros Rodrigues.pdf: 8560519 bytes, checksum: 2d20276af3bc88df5bcfebc13e048d5d (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-09-29 / A doença hepática alcoólica (DHA) é um termo coletivo para uma série de alterações patológicas que acometem o fígado, que variam de esteatose e esteatohepatite à cirrose e carcinoma hepatocelular. Adietilcarbamazina é um fármaco utilizado no tratamento da filariose linfática desde 1947, que apresenta propriedades anti-inflamatórias devido a sua interferência no metabolismo do ácido araquidônico. O objetivo do trabalho foi analisar a ação da DEC sobre a inflamação hepática induzida pelo alcoolismo, através de análises histológicas, parâmetros bioquímicos, avaliação da expressãode mediadores pró e anti-inflamatórios por meio de imunohistoquímica, imunoflorescência e western blot e avaliação do estresseoxidativo por ensaio imunoenzimático. Sessenta e dois camundongos machos da linhagem C57BL/6 foram divididos nos seguintes grupos:1 ) controle, 2 ) DEC 50 mg/kg , 3 ) álcool, 4 ) álcool + DEC 50 mg/kg , 5 ) álcool + Celecoxibe 50mg/kg 6 ) álcool + PDTC 100mg/kg e 7 ) álcool + PDTC 100mg/kg + DEC 50mg/kg. A análise histológica do grupo alcoólico revelou diversas alterações, como infiltrado inflamatório, esteatose, regiões de necrose e elevada concentração de fibras colágenas. Além disso, este grupo apresentou elevada expressão de todos marcadores inflamatórios, elevação do perfil lipídico e marcador de dano hepático na avaliação bioquímica e redução da atividade da enzima glutationaredutase. O tratamento com a DEC foi capaz de reduzir as alterações histológicas e o conteúdo de colágeno, como redução dos marcadores pró-inflamatório e aumento dos anti-inflamatórios. A DEC também foi capaz de melhorar os parâmetros bioquímicos e aumentar a atividade da glutationaredutase. Estes resultados sugerem o papel benéfico da DEC durante a patogênese da DHA, configurando-se como possível alternativa terapêutica no tratamento de hepatopatias.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:54:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo66_1.pdf: 3939030 bytes, checksum: d6bb63543008e02891aa193513c2045e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A Dietilcarbamazina (DEC) tem sido utilizada como o principal fármaco filaricida, mas seu mecanismo de ação permanece controverso. Alguns autores têm demonstrado suas propriedades anti-inflamatórias, como um resultado de sua interferência no metabolismo do ácido araquidônico, que inclui as enzimas lipooxigenase e ciclooxigenase. Outros trabalhos demonstram a alta incidência de alcoolismo e da desnutrição na população de baixa renda do nordeste brasileiro, população esta também afetada pela filariose linfática. O presente estudo verificou a ação da DEC sobre hepatócitos de camundongos desnutridos e alcoolizados para possíveis analogias com casos humanos. Os camundongos foram divididos em nove grupos experimentais (n=8): grupo controle (C, DEC25 e DEC50), grupos desnutridos (CD, DD25 e DD50) e grupos alcoolizados (CEtOH, EtOH25 e EtOH50). Após a indução dos modelos de desnutrição e alcoolismo, os animais dos respectivos grupos foram submetidos ao tratamento com DEC nas concentrações de 25 e 50mg/kg por 12 dias. Foram realizadas análises bioquímicas e fragmentos hepáticos foram processados para microscopia óptica e microscopia eletrônica de transmissão. A dosagem enzimática de AST apresentou diferenças significativas entre os grupos etílicos, e os níveis de fosfatase alcalina e albumina sérica apresentaram valores significativos apenas entre os grupos desnutridos. Nas análises histológicas do grupo controle desnutrido (CD), observou-se a presença marcante de esteatose hepática. Após o tratamento com a DEC, os grupos DD25 e DD50 apresentaram redução da esteatose. Os grupos alcoólicos e tratados com DEC também houve uma redução bastante evidente dos danos causados pela ingestão crônica de etanol. A análise ultratestrutural confirmou a redução de gotículas lipídicas nos animais desnutridos e tratados com DEC, da mesma forma, os grupos etílicos apresentaram diminuição dos danos e suas organelas se encontraram bem preservadas. A imunohistoquímica revelou expressão bastante evidente dos marcadores inflamatórios IL-6, eNOS, CCR2, VCAM e ICAM no grupo alcoolizado, no entanto o grupo que recebeu DEC não apresentaram imunoexpressão evidente desses marcadores. Dessa forma, a DEC torna-se um fármaco de potencial hepatoprotetor para o tratamento da inflamação crônica induzida pelo alcoolismo, bem como da desnutrição

Made available in DSpace on 2016-06-21T13:43:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 178.pdf: 1437974 bytes, checksum: 047540ba121ca5948b540d6c7496106b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:17:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 178.pdf.txt: 94268 bytes, checksum: ed8e1d8b0ae23b6bb21a951068e65500 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 178.pdf: 1437974 bytes, checksum: 047540ba121ca5948b540d6c7496106b (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Este trabalho analisou o efeito do tratamento em massa com doses únicas anuais de Dietilcarbamazina (DEC), no período de 2007 a 2012, em indivíduos infectados por Wuchereria bancrofti, residentes em Olinda - PE. Para essa análise foram utilizadas as técnicas de filtração em membrana, na detecção da microfilaremia, o teste do cartão ICT e o Og4C3-ELISA, na detecção do antígeno circulante filarial, e o teste BM14 na avaliação dos níveis de anticorpos antifilariais. Os resultados obtidos indicam redução nas características avaliadas: após a quarta dose de DEC, a microfilaremia reduziu 100 por cento e a antigenemia pelo cartão ICT atingiu 78,1 por cento de redução após a quinta dose. A mediana do Og4C3 caiu significativamente de 7117 ua, para 1715 ua após a terceira dose, último ano que o teste foi realizado. Observou-se curva de redução também nos níveis de Bm14, com mediana da densidade ótica caindo de 2,1 para 0,1 após a quinta dose. A diminuição nas taxas das características estudadas indica que o tempo preconizado pela Organização Mundial de Saúde para a eliminação da transmissão da FL na área é suficiente para a negativação das microfilárias. Os resultados desse estudo mostram a elevada eficácia do esquema terapêutico utilizado no clareamento da microfilaremia e tratamento dos infectados, e sugerem que a utilização desse esquema na população possivelmente tenha levado a interrupção da transmissão na área. Sugere-se que haja um acompanhamento maior que cinco anos da população submetida ao tratamento para uma melhor avaliação dos níveis de anticorpos e de antigenemia filarial circulante

A caracterização no estado sólido de insumos farmacêuticos constitui uma parte muito importante no entendimento de suas propriedades físicas, químicas e farmacológicas. A partir da análise estrutural por difração de raios X em monocristal, pode-se identificar a conformação no estado sólido do fármaco, assim como sua densidade eletrônica. Estes estudos podem ser complementados com dados provenientes da Modelagem Molecular, que compreende um número de ferramentas e métodos computacionais e teóricos que têm como objetivos compreender e prever o comportamento de sistemas reais. Nesse contexto, visando compreender melhor as propriedades de estado sólido apresentadas pelo fármaco anti-filariose dietilcarbamazina (DEC), foi obtido um novo sal, o maleato de dietilcarbamazina (DEC maleato), cujas propriedades foram comparadas com as das estruturas já reportadas, DEC citrato e DEC pura. A DEC maleato foi caracterizada por difração de raios X em monocristal, espectroscopias Raman e Infravermelho e análise térmica. A DEC maleato cristaliza no grupo espacial triclínico PI com dois confôrmeros da molécula de DEC na unidade assimétrica, ambos exibindo caudas etílicas na conformação syn em relação ao anel piperazina, diferentemente do que ocorre na DEC citrato e na DEC pura, nas quais esses fragmentos moleculares apresentam uma conformação anti. A principal interação intermolecular entre o fármaco e o ácido maleico é do tipo N-H•••O, que caracteriza a formação do sal e, consequentemente, do par iônico (DEC)+(maleato)-. Além disso, uma rede complexa de interações intermoleculares não-clássicas do tipo C-H•••O estão presentes entre as moléculas de DEC, DEC-maleato e maleato-maleato, levando a um empacotamento cristalino na forma de um sanduíche, onde os confôrmeros da DEC acomodam-se em colunas intercaladas por bicamadas de íons maleato. Não foram observadas transições de fase estruturais em função da temperatura entre 100 K e temperatura ambiente. No entanto, devido à variação conformacional observada entre as moléculas de DEC, cálculos quânticos foram realizados na fase gasosa, otimizando as conformações moleculares tanto da molécula de DEC neutra quanto da carregada a fim de determinar as características de sua estrutura eletrônica utilizando o método da Teoria do Funcional de Densidade, com o funcional híbrido B3LYP e o conjunto de função de base 6-31++G. Através dos cálculos teóricos foram obtidas quatro novas conformações, uma para DEC neutra e três da carregada, para as quais analisou-se as energias de conformação, os espectros vibracionais simulados e por fim os mapas de potencial eletrostático e os orbitais de fronteira. / The solid state characterization of active pharmaceutical ingredients (API) constitutes an important part in understanding their physical, chemical and pharmacological properties. From the structural analysis by single crystal X-ray diffraction, the API conformation in the solid form, as well as its electronic density, can be identified. These studies can be supplemented with data from the Molecular Modeling, which includes a number of theoretical and computational tools used to understand and to predict the behavior in real systems. In this context, aiming to better comprehend the solid state properties exhibited by the anti-filarial drug diethylcarbamazine (DEC), a new salt was obtained, the diethylcarbamazine maleate (DEC maleate), and its properties were compared with the ones of the reported structures, DEC citrate and pure DEC. The DEC maleate was characterized by single crystal X-ray diffraction, infrared and Raman spectroscopy and thermal analysis. DEC maleate was found to crystallize in the triclinic space group PI with two very similar conformers of the DEC molecule in the asymmetric unit, both exhibiting the ethylic chains in conformation syn in relation to the piperazine ring, unlike what happens to DEC citrate and pure DEC, where these chains are anti related. The main intermolecular interaction between the API and the maleic acid is of the type NH•••O, characterizing the salt formation, and thus, the ionic pair (DEC)+(maleate)-. Moreover, a complex network of no-classical intermolecular interactions of the type CH•••O occur between DEC-DEC, DEC-maleate, and maleate-maleate molecules, leading to a sandwich like crystal packing, where DEC conformers are accommodated in columns intercalated by maleates bilayers. No phase transitions were observed for the molecule structure in function of temperature between 100 K and room temperature. However, due conformational variations observed among DEC molecules of the three structures, quantum calculations were performed in the gas phase, optimizing the molecular conformations of both, the neutral and the charged DEC molecules to determine the characteristics of the electronic structure using the method of Density Functional Theory with the B3LYP hybrid functional and basis set 6-31++G. new conformations it were found, for which geometrical characteristics, conformation energies, vibrational spectra simulation and finally the electrostatic potential maps and the frontier orbitals, were analyzed.

Submitted by Luiz Felipe Barbosa (luiz.fbabreu2@ufpe.br) on 2015-04-17T14:14:52Z No. of bitstreams: 2 Tese Bruna Santos da Silva.pdf: 5490209 bytes, checksum: 3f573d8e12cce7ecb3d65c6ed869ad1f (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-17T14:14:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese Bruna Santos da Silva.pdf: 5490209 bytes, checksum: 3f573d8e12cce7ecb3d65c6ed869ad1f (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-07-30 / FACEPE CPqAM/FIOCRUZ / A indução da expressão gênica mediada pelo NF-B foi descrita na patogênese da doença hepática alcoólica (DHA). Dietilcarbamazina (DEC) é um fármaco derivado da piperazina com propriedades anti-inflamatórias. O presente estudo foi desenvolvido para avaliar o efeito de DEC na via do NF-B na inflamação hepática induzida pelo alcoolismo. Quarenta camundongos machos C57BL/6 foram divididos igualmente em quatro grupos: 1) grupo controle (C), que recebeu apenas água, 2) grupo tratado com DEC, que recebeu 50 mg/kg durante um período de 12 dias (DEC50), 3) o grupo alcoólico (EtOH), submetido ao consumo crônico de álcool e 4) o grupo alcoólico tratado com DEC (EtOH50), submetido ao consumo crônico de álcool e tratado com DEC. Fragmentos de fígado foram analisados por meio de microscopia de luz, imunohistoquímica e testes de western blot para avaliar vários mecanismos envolvidos na lesão hepática induzida pelo etanol, incluindo a peroxidação lipídica, marcadores inflamatórios e a ativação de fatores de transcrição. A análise histológica do grupo alcoólico mostrou dano hepatocelular evidente que foi reduzido no grupo alcóolico tratado com DEC. Os resultados da imunohistoquímica e do western blot mostraram expressão elevada de marcadores inflamatórios como MDA, TNF-, IL-1, COX-2 e iNOS nos hepatócitos do grupo EtOH. No entanto, pouca imunopositividade para estes marcadores foi detectada após tratamento com DEC. No grupo de EtOH a ativação do fator de transcrição NF-kB foi observada através de um aumento na expressão de ambos, NF-B e pNF-B, em hepatócitos. Esta expressão foi significativamente reduzida nos fígados do grupo EtOH50. A expressão da proteína IB foi medida para determinar se a ativação do NF-B seria resultado da degradação da IB. Observou-se que a expressão desta enzima era baixa no grupo EtOH, enquanto que os animais tratados com DEC tinha uma expressão elevada de IB. Os resultados do presente estudo indicam que a DEC atenua a lesão hepática alcoólica, em parte, pela inibição da ativação do NF-B e por suprimir a indução de genes dependentes do NF-B.

A caracterização no estado sólido de insumos farmacêuticos constitui uma parte muito importante no entendimento de suas propriedades físicas, químicas e farmacológicas. A partir da análise estrutural por difração de raios X em monocristal, pode-se identificar a conformação no estado sólido do fármaco, assim como sua densidade eletrônica. Estes estudos podem ser complementados com dados provenientes da Modelagem Molecular, que compreende um número de ferramentas e métodos computacionais e teóricos que têm como objetivos compreender e prever o comportamento de sistemas reais. Nesse contexto, visando compreender melhor as propriedades de estado sólido apresentadas pelo fármaco anti-filariose dietilcarbamazina (DEC), foi obtido um novo sal, o maleato de dietilcarbamazina (DEC maleato), cujas propriedades foram comparadas com as das estruturas já reportadas, DEC citrato e DEC pura. A DEC maleato foi caracterizada por difração de raios X em monocristal, espectroscopias Raman e Infravermelho e análise térmica. A DEC maleato cristaliza no grupo espacial triclínico PI com dois confôrmeros da molécula de DEC na unidade assimétrica, ambos exibindo caudas etílicas na conformação syn em relação ao anel piperazina, diferentemente do que ocorre na DEC citrato e na DEC pura, nas quais esses fragmentos moleculares apresentam uma conformação anti. A principal interação intermolecular entre o fármaco e o ácido maleico é do tipo N-H•••O, que caracteriza a formação do sal e, consequentemente, do par iônico (DEC)+(maleato)-. Além disso, uma rede complexa de interações intermoleculares não-clássicas do tipo C-H•••O estão presentes entre as moléculas de DEC, DEC-maleato e maleato-maleato, levando a um empacotamento cristalino na forma de um sanduíche, onde os confôrmeros da DEC acomodam-se em colunas intercaladas por bicamadas de íons maleato. Não foram observadas transições de fase estruturais em função da temperatura entre 100 K e temperatura ambiente. No entanto, devido à variação conformacional observada entre as moléculas de DEC, cálculos quânticos foram realizados na fase gasosa, otimizando as conformações moleculares tanto da molécula de DEC neutra quanto da carregada a fim de determinar as características de sua estrutura eletrônica utilizando o método da Teoria do Funcional de Densidade, com o funcional híbrido B3LYP e o conjunto de função de base 6-31++G. Através dos cálculos teóricos foram obtidas quatro novas conformações, uma para DEC neutra e três da carregada, para as quais analisou-se as energias de conformação, os espectros vibracionais simulados e por fim os mapas de potencial eletrostático e os orbitais de fronteira. / The solid state characterization of active pharmaceutical ingredients (API) constitutes an important part in understanding their physical, chemical and pharmacological properties. From the structural analysis by single crystal X-ray diffraction, the API conformation in the solid form, as well as its electronic density, can be identified. These studies can be supplemented with data from the Molecular Modeling, which includes a number of theoretical and computational tools used to understand and to predict the behavior in real systems. In this context, aiming to better comprehend the solid state properties exhibited by the anti-filarial drug diethylcarbamazine (DEC), a new salt was obtained, the diethylcarbamazine maleate (DEC maleate), and its properties were compared with the ones of the reported structures, DEC citrate and pure DEC. The DEC maleate was characterized by single crystal X-ray diffraction, infrared and Raman spectroscopy and thermal analysis. DEC maleate was found to crystallize in the triclinic space group PI with two very similar conformers of the DEC molecule in the asymmetric unit, both exhibiting the ethylic chains in conformation syn in relation to the piperazine ring, unlike what happens to DEC citrate and pure DEC, where these chains are anti related. The main intermolecular interaction between the API and the maleic acid is of the type NH•••O, characterizing the salt formation, and thus, the ionic pair (DEC)+(maleate)-. Moreover, a complex network of no-classical intermolecular interactions of the type CH•••O occur between DEC-DEC, DEC-maleate, and maleate-maleate molecules, leading to a sandwich like crystal packing, where DEC conformers are accommodated in columns intercalated by maleates bilayers. No phase transitions were observed for the molecule structure in function of temperature between 100 K and room temperature. However, due conformational variations observed among DEC molecules of the three structures, quantum calculations were performed in the gas phase, optimizing the molecular conformations of both, the neutral and the charged DEC molecules to determine the characteristics of the electronic structure using the method of Density Functional Theory with the B3LYP hybrid functional and basis set 6-31++G. new conformations it were found, for which geometrical characteristics, conformation energies, vibrational spectra simulation and finally the electrostatic potential maps and the frontier orbitals, were analyzed.