La mémoire de reconnaissance visuelle (MRV) est atteinte précocement dans la maladie d'Alzheimer (MA). Or, elle reposerait sur deux processus: la familiarité (simple sentiment d'avoir déjà rencontré un item) et la recollection (récupération de détails associés à l'item lors de son encodage). Si la recollection est clairement atteinte au début de la MA, les résultats concernant la familiarité sont à ce jour contradictoires. Supposée plus rapide que la recollection, la familiarité devrait pouvoir être évaluée directement par une approche temporelle. Son atteinte dans la MA pourrait alors être mieux comprise. Pour tester ces hypthèses, la procédure comportementale SAB (Speed and Accuracy Boosting) a été créée. Permettant d'étudier les propriétés de la MRV (sa vitesse-limite, (Articles 1 et 2, ou sa nature "bottom-up", Article 3) ainsi que l'hypothèse que la familiarité serait plus rapide que la recollection, cette méthode s'est montrée évaluer majoritairement la familiarité (Article 1). Chez des patients à risque de MA, une dissociation inattendue au sein de la familiarité a alors pu être révélée, avec une atteinte des signaux tardifs de familiarité (utilisés lors d'un jugement classique), mais une préservation des premiers signaux (supportant la détection rapide évaluée en SAB) (Article 4). En outre, la segmentation manuelle d'images IRM du lobe temporal interne (premières régions cérébrales touchées dans la MA, et clés pour la MRV) a été appliquée à la problématique connexe de l'effet de l'âge au début de la MA (Article 5). Indépendamment, ces méthodes ont permis de mieux comprendre la MRV et son atteinte au début de la MA ; leur combinaison s'annonce très prometteuse.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

Les enfants font rarement l’objet d’une étude complète et approfondie en bioarchéologie et leur intégration à la population adulte est souvent limitée. Or, il est reconnu que leurs vestiges dentaires et squelettiques apportent de nombreuses connaissances quant à leur mode de vie et l’environnement dans lequel ils ont grandi. Nous proposons de vérifier ce postulat à partir d’un large échantillon d’individus immatures (N=613, du sujet périnatal à l’adolescent tardif), daté du haut Moyen Âge européen (essentiellement, 9e-11e siècles) et provenant de populations au mode de vie contrasté (urbain vs. rural) : Cherbourg Notre-Dame, Norroy-le-Veneur (France), Mikulcice Kostelisko et Prušánky 1 (République tchèque) ; plus la collection de référence de Spitalfields (Londres, UK) pour certains aspects méthodologiques. Une problématique triple est présentée : à la fois synthétique, comparative et méthodologique, elle cerne ainsi l’ensemble des sujets traitant des individus immatures en bioarchéologie. Si les facteurs biologiques (âge au décès, variabilité intra- et inter-population, profils de croissance squelettique) ne permettent pas de discerner distinctement les individus selon leur mode de vie (hormis les indicateurs de stress non spécifique et les lésions carieuses), les pratiques funéraires — spécifiques selon les cultures — mettent parfaitement en évidence les différences entre les populations. En outre, une étude adaptée à la part non-adulte de la population permet de démontrer des modalités biologiques à partir de collections archéologiques, résultat inédit au vu de tous les facteurs de biais connus. Enfin, de nouveaux outils méthodologiques ont été mis en place (estimation secondaire de l’âge, séquences de minéralisation dentaire, profils de croissance squelettique par analyse de transition) permettant une meilleure intégration des individus immatures aux larges études populationnelles, soulignant l’importance de cette part de la population en bioarchéologie. / Thorough bioarchaeological studies of children populations are few, and their integration into the adult population is often limited. Nevertheless, it is well known that non-adult’s teeth and skeletal remains give a wealth of information about their brief lives, and on the environment where they grew. This study is based on a large skeletal sample (N= 613 individuals ranging from perinates to late adolescence), dated from the Early Middle Age (essentially 9th-11th centuries AD) and belonging to very different lifestyle populations (urban vs. rural): Cherbourg Notre-Dame, Norroy-le-Veneur (France), Mikulcice Kostelisko and Prušánky 1 (Czech Republic) ; plus the identified collection from Spitalfields (London, UK) used for methodological issues. The topic of the study is threefold: Synthetic, comparative, and methodological, in order to give a global point of view on the children in a given bioarchaeological context. The biological patterns studied (age at death, intra- and inter-population variability, skeletal growth profiles) do not demonstrate significant differences between lifestyle, whereas non-specific stress indicators, caries lesions, and funerary practices do and can describe the environment where the children grew. It has also been possible to detect and demonstrate biological patterns within archaeological samples, which is a great result, totally unexpected considering all the biases of such studies. Finally, new methodological approaches have been built (secondary age estimation, dental mineralization sequences, skeletal growth profiles with the transition analysis), allowing a better integration of the immature individuals among large population syntheses. They highlight the non-adult part of population’s great contribution to bioarchaeology.

Durant les deux derniers siècles avant notre ère, des objets de type italique, c’est-à-dire caractérisant la culture matérielle de l’Italie tardo-républicaine apparaissent progressivement en Gaule. L’identification de ces objets du quotidien et leur analyse typologique et contextuelle permettent une approche renouvelée du phénomène de romanisation de la Gaule. L’objectif de cette thèse est de mettre en exergue les modalités chronologiques, spatiales et culturelles de la diffusion de ce type de mobilier. La confrontation des résultats avec les données issues des études céramologiques et architecturales permet de brosser un tableau affiné du processus d’acculturation. La nature des sites, ainsi que la diversité des types d’objets considérés permettent de souligner la variété des comportements des populations locales face à la réception de ces mobiliers exogènes. Que ce soit dans le commerce ou en intégrant l’armée romaine, les élites locales ont joué un rôle majeur au sein des interactions avec l’Italie, de la diffusion de ces objets et de l’intégration des nouveaux modèles italiques. / For the last two centuries before our era, italic type objects, which means objects that are characterizing the material culture of Tardo-republican Italia, are progressively appearing in Gaul. The identification of these everyday objects and their typological and contextual analysis allow a renewed approach of the Gaul romanization phenomenon. The objective of this thesis is to highlight, the chronological, spatial and cultural modalities of the diffusion of such furniture. The comparison of the results with the data provided by the ceramological and architectural studies allows to improve the description of the acculturation process. The behavioral diversity towards the reception of exogenous furniture is underlined by the nature of the sites and the diversity of the considered objects. Local elites, whether by participating in commercial exchanges or by joining the army, have played a major role in the interactions with Italia, from the diffusion of these objects to the integration of the new italic models.

L'estimation de l'âge au décès est une étape fondamentale de l'identification reconstructive en anthropologie médico-légale. La méthode de Brooks et Suchey est couramment utilisée et elle est basée sur l'observation des processus de maturation et de dégénérescence de la symphyse pubienne. Cependant, l'échantillon de référence peut avoir un effet sur l'estimation de l'âge. La méthode de Brooks et Suchey a été testée sur de nombreuses collections et les auteurs notent que l'estimation de l'âge est affectée par la variabilité interpopulationnelle. En outre, dans le domaine de la paléodémographie, les chercheurs ont mis en évidence que la structure par âge de l'échantillon cible avait tendance à ressembler à celle de l'échantillon de référence. Ainsi, les auteurs soulignent l'importance de disposer d'échantillons spécifiques à chaque population avec une répartition uniforme de l'âge. Ainsi pour l'estimation de l'âge au décès, ces critiques soulignent la nécessité de disposer de données spécifiques à la population française avec une structure par âge uniforme de l'échantillon de référence. Les techniques d'imagerie médicale, en particulier la tomodensitométrie, fournissent un moyen adapté pour développer une telle base de données. L'objectif de notre première étude était d'évaluer la fiabilité de la méthode de Brooks et Suchey sur un échantillon virtuel d'individus masculins français contemporains. Nous avons réalisé une étude rétrospective à partir de 680 symphyses pubiennes d'individus masculins adultes ayant bénéficié d'un examen tomodensitométrique dans deux hôpitaux (Toulouse et Tours, France) entre janvier 2013 et juillet 2014. Les résultats mettaient en évidence une surestimation de l'âge réel pour les stades I et II et une sous-estimation de l'âge réel pour les stades IV, V et VI. En outre, les stades moyens de l'échantillon de référence étaient significativement plus faibles pour le groupe d'âge de 14 à 25 ans et étaient significativement plus élevés pour les individus de plus de 35 ans. L'objectif de notre deuxième étude était de tester un échantillon de référence virtuel avec une structure par âge uniforme afin d'améliorer la précision de l'estimation de l'âge chez les individus de plus de 40 ans. Nous avons construit, de façon rétrospective, un échantillon de référence virtuel composé de 1100 symphyses pubiennes à partir d'examens tomodensitométriques réalisés dans deux hôpitaux entre janvier 2013 et juillet 2015. Un échantillon test composé de 75 symphyses pubiennes a été construit à partir d'examens tomodensitométriques post-mortem réalisés à l'Institut Médico-Légal de Montpellier (France).Comparativement à l'échantillon de référence de Brooks et Suchey, l'utilisation de notre échantillon a amélioré la précision pour les individus masculins de plus de 55 ans et une moindre sous-estimation pour les individus masculins de 56 à 70 ans. De la même façon, on notait une amélioration de la précision pour les individus féminins de plus de 70 ans et une moindre sous-estimation pour les individus féminins de plus de 55 ans. Les contributions de notre travail sont les suivantes : la méthode de Suchey-Brooks devrait être utilisée avec prudence en France, car l'estimation de l'âge est limitée par un manque de fiabilité liée à la variabilité interpopulationnelle. Nos résultats sont concordants avec les résultats précédents et les confirment pour la population française. À l'avenir, la méthode Suchey-Brooks pourrait bénéficier d'une actualisation de l'échantillon de références par la création de nouveaux échantillons spécifique à chaque population. Par ailleurs, notre travail a permis de présenter une large base de données de symphyses pubiennes pouvant constituer un échantillon de référence virtuel français qui pourrait permettre d'améliorer la fiabilité et la précision de l'estimation de l'âge au décès, en particulier chez les individus de plus de 40 ans. / Age at death estimation is a major step in forensic identification. The Suchey-Brooks' method is commonly used and based on observation of the maturation and degeneration processes of pubic symphysis. However, the reference sample may have an effect on the estimated age. The Suchey-Brooks' sample has been tested on numerous collections and the authors note that the estimated age is affected by the interpopulation variability. In addition, in the area of ??paleodemography, researchers found the age structure of the target sample tended to be similar to the reference sample. Thus, the authors highlight the importance of having samples "population specific" with a uniform distribution of age, especially for contemporary French individuals. Medical imaging techniques, particularly computed tomography, provide a suitable means for developing such a database. The aim of our first study was to test the reliability of the Suchey-Brooks' method on a virtual sample of contemporary French male individuals. We carried out a retrospective study of 680 pubic symphyses of adult male individuals who underwent a computed tomography examination in two hospitals (Toulouse and Tours, France) between January 2013 and July 2014. The results showed an overestimation of the actual age for phases I and II and an underestimation of the actual age for stages IV, V and VI. In addition, the mean stages of the reference sample were significantly lower for the 14 to 25 age group and were significantly higher for individuals over 35 years of age. The aim of our second study was to test a virtual reference sample with a uniform age structure in order to improve the accuracy of the age estimation in individuals over 40 years of age. We retrospectively built a virtual reference sample of 1100 pubic symphyses from CT scans carried out in two hospitals between January 2013 and July 2015. A test sample composed of 75 pubic symphyses was built from post-mortem computed tomography examinations performed at the forensic department of Montpellier (France). Compared to the Suchey-Brooks' reference sample, using our sample improved precision for male individuals over 55 years of age and a smaller underestimation for male individuals aged 56 to 70 years. Similarly, there was an improvement in accuracy for females over 70 and a smaller underestimation for females over 55 years of age. Contributions of our work are as follows: the Suchey-Brooks' method should be used with caution in France, as the age estimate is limited by a lack of reliability related to interpopulation variability. Our results are consistent with the previous results and confirm them for the French population. In the future, the Suchey-Brooks method could benefit from an update of the sample of references by creating new samples specific to each population. In addition, our work allowed us to present a large database of pubic symphyses that could constitute a virtual French reference sample that could improve the reliability and accuracy of the age at death estimation.

La Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) est la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés chez les personnes âgées. L’atrophie géographique – l’une des formes tardives de la DMLA - est caractérisée par la perte de l’épithélium pigmentaire et la dégénérescence des photorécepteurs. Nous groupe a montré précédemment que dans l’atrophie géographique, les phagocytes mononucléés (PMs) s’accumulent dans l’espace sous-rétinien, et induisent la dégénérescence rétinienne via la production d’IL-1β. Dans un premier temps, nous montrons que la présence de PMs sous-rétiniens est associée à la perte des bâtonnets et la dégénérescence des segments de cônes dans la zone de transition de patients atrophiques. Nous montrons ensuite dans différents modèles in vivo et ex vivo que les macrophages récapitulent ces effets, et qu’IL-1β est nécessaire à la perte des segments externes des cônes induite par les PMs. Dans un deuxième temps, nos résultats montrent qu’IL-1β induit indirectement la mort des bâtonnets, en perturbant l’homéostasie rétinienne du glutamate. L’inhibition des récepteurs glutamatergiques pour prévenir l’excitotoxicité du glutamate, ou la supplémentation en cystine favorisant la restauration de la machinerie neuronale antioxydante, permettent de protéger les bâtonnets de la toxicité induite par IL-1β. L’ensemble de nos résultats démontre le rôle joué par IL-1β dans la dégénérescence des segments de cônes et la perte des bâtonnets dans l’inflammation sous-rétinienne. Cette étude permettra la mise au point de thérapies innovantes, afin de lutter contre la forme atrophique de la DMLA, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement. / In geographic atrophy (GA), one of the late forms of Age-related Macular Degeneration (AMD), an extending atrophic zone forms, characterized by the loss of retinal pigment epithelium and photoreceptor degeneration. Subretinal mononuclear phagocytes (MPs) accumulate in GA, and are associated with IL-1β-dependent retinal degeneration. First, we confirmed that subretinal accumulation of MPs is associated with rod degeneration and cone segment loss in the transitional zone in GA human samples. Using ex vivo and in vivo models, we then demonstrated that MPs-derived IL-1β leads to severe cone segment degeneration. Therefore, inhibiting subretinal MP accumulation or IL-1β might protect the cone segment, and help preserve high acuity daytime vision in conditions characterized by subretinal inflammation. Second, we showed that IL-1β effect on rod degeneration is indirect, and mediated by glutamate. Our results indicate that IL-1β impairs Müller glial cells glutamate recycling, and subsequently leads to the extracellular increase in glutamate content. Inhibiting glutamate receptors to prevent excitotoxicity, or exogenous cystine supplementation to supply antioxidant metabolism, are sufficient to protect rods from IL-1β-induced neurotoxicity. Our results provide new perspectives to treat pathologies associated with subretinal inflammation such as late AMD. Our results collectively demonstrated that MP-derived IL-1β induces cone segment loss, and glutamate homeostasis disruption associated with rod degeneration. This study will help with the development of new therapeutic strategies in dealing with inflammatory retinal pathologies as geographic atrophy.

Les données épidémiologiques et les pourcentages de consommation de médicaments ne permettent pas de faire un lien de causalité entre un produit donné et une éventuelle détérioration de la conduite. Des études sont aujourd'hui menées pour tenter d'appréhender les facteurs influençant les variations du niveau d'éveil dans le domaine de la conduite. Nos expériences s'intègrent dans ce cadre et en particulier sur l'influence de sédatifs administrés à dose thérapeutique par une prescription médicale standard. Nous avons mené deux expériences de conduite sur simulateur avec différents groupes de sujets sains (jeunes, âgés), après une nuit complète de sommeil. Nous avons réalisé des mesures subjectives (QCM) et objectives (analyse spectrale de l'EEG) de l'éveil, des mesures de vigilance et d'attention. Dans chaque expérience, les psychotropes étudiés sont administrés seuls ou combinés et comparés à un placebo. Nos résultats sur l'effet dose d'un analgésique ne montrent aucun effet de ce sédatif sur la performance de conduite, sur l'éveil subjectif et la vigilance chez des sujets jeunes et sains. Les résultats sur l'effet combiné d'un analgésique et d'un hypnotique ne suggèrent aucune interaction entre ces deux produits chez des sujets âgés et sains, ils n'indiquent aucun effet sur l'éveil objectif ni subjectif, ni sur la vigilance et l'attention. Cependant, nous observons sur la performance de conduite des effets indépendants de chacun de ces psychotropes.

La rétinopathie diabétique est la cause principale de cécité dans la population en âge de travailler. Une détection précoce et un traitement adapté permettent de réduire considérablement le risque de perte de vue. Les autorités médicales recommandent un examen annuel pour les patients diabétiques. Plusieurs programmes de dépistage de la rétinopathie diabétique ont été déployés pour appliquer cette recommandation. L'objectif du projet TeleOphta était de détecter automatiquement des examens normaux dans un système de dépistage du diabète, afin de réduire le fardeau des lecteurs, et donc servir plus de patients. Cette thèse propose plusieurs méthodes pour extraire des informations liées à des lésions provoquées par la rétinopathie diabétique dans des images en couleurs du fond d'œil.La détection des exsudats, microanévrismes et hémorragies est discutée en détail. L'un des principaux défis de ce travail est de traiter des images cliniques, acquises avec différents types de caméras de fond d'œil, par des personnes différentes. Par conséquent, l'hétérogénéité de la base de données est élevé. Des nouvelles méthodes de pré-traitement, qui effectuent non seulement des tâches de normalisation et de débruitage, mais aussi de détection de réflexions et d'artefacts optiques, sont proposées. Des méthodes de segmentation des candidats basées sur la morphologie mathématique, et de nouveaux descripteurs de texture et de contexte sont proposées pour la caractérisation des lésions. Un algorithme de forêts aléatoires est utilisé pour choisir les lésions parmi les candidats. Les méthodes proposées utilisent largement des nouvelles méthodes d'analyse des résidus.En outre, trois nouvelles bases de données publiques d'images de la rétine, e-ophtha EX, e-ophtha MA et e-ophtha HM, respectivement conçues pour développer et évaluer les méthodes de détection d' exsudats,de microanévrismes et d'hémorragies, sont proposées dans ce travail. Les images ont été extraites du réseau de télémédecine OPHDIAT pour le dépistage de la rétinopathie diabétique. Des annotations manuelles détaillées des lésions sont fournies avec ces bases de données. Les algorithmes proposés sont évalués sur ces bases.Les méthodes proposées ont été intégrées dans le système TeleOphta , qui est présentée et évaluée sur deux grandes bases de données. Chaque dossier du patient est classé en deux catégories: “Pour avis” ou “Normal". La classification est basée non seulement sur les résultats des méthodes présentées, mais aussi sur les signatures d'image fournies par d'autres partenaires, ainsi que sur l'information médicale du patient, et les données liées à l'acquisition. L'évaluation montre que le système TeleOphta permet de traiter deux fois plus de patients dans un réseau de dépistage, à moyens constants. / Diabetic retinopathy is the main cause of blindness among the middle-aged population. An early detection and adapted treatment considerably reduce the risk of sight loss. Medical authorities recommend an annual examination to diabetic patients. Several diabetic retinopathy screening programs have been deployed to enforce this recommendation. The aim of the TeleOphta project was to automatically detect normal examinations in a diabetic screening system, in order to reduce the burden on readers, and therefore serve more patients. This thesis proposes several methods to extract information linked to diabetic retinopathy lesions from color eye fundus images.The detection of exudates, microaneurysms and hemorrhages is discussed in detail. One of the main challenges of this work is to deal with clinical images, acquired by different types of eye fundus cameras, by different persons. Therefore the data base heterogeneity is high. New pre-processing methods, which perform not only normalization and denoising tasks, but also detect reflections and artifacts in the images, are proposed. Novel candidate segmentation methods based on mathematical morphology, and new textural and contextual features for lesion characterization, are proposed. A random forest algorithm is used to detect lesions among the candidates. The proposed methods make extensive use of new residue analysis methods.Moreover, three new publicly available retinal image databases, e-ophtha EX, e-ophtha MA and e-ophtha HM, respectively designed to develop and evaluate exudate, microaneurysms and hemorrhages detections methods, are proposed in this work. The images are extracted from the OPHDIAT telemedicine network for diabetic retinopathy screening. Manual annotations of the lesions are given in detail in these databases. The proposed algorithms are evaluated on these databases.The proposed methods have been integrated within the TeleOphta system, which is presented and evaluated on two large databases. Each patient record is classified into two categories: “To be referred” or “Normal”. The classification is based not only on the results of the presented methods, but also on image signatures provided by other partners, as well as on medical and acquisition-related information. The evaluation shows that the TeleOphta system can make about 2 times more patients benefit from the diagnosis service.

Les rétinopathies ischémiques et la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) sont la principale cause de malvoyance respectivement chez les personnes en âge de travailler et les personnes agées. Les néovascularisations choroïdiennes (NVC) et rétiniennes et l’œdème maculaire associés à ces pathologies sont traités à l’aide de biomolécules qui ciblent uniquement la voie de signalisation des VEGF. Le développement de thérapies indépendantes de cette voie permettrait d’offrir aux patients résistants aux anti-VEGF une alternative thérapeutique pour préserver leur vision. Les intégrines αvβ3 et αvβ5, impliquées dans la néovascularisation oculaire, apparaissent ainsi comme une cible alternative intéressante. La Lébécetine (LCT), une lectine de type-C, de 30 kDa et de structure hétérodimèrique issue de venin de serpent Macrovipera lebetina interagit spécifiquement avec les intégrines α5β1 et αvβ3, αvβ5. La LCT a une activité anti-angiogénique in vitro sur des cellules endothéliales microvasculaire du cerveau humain (HBMEC) et in vivo sur le modèle de la membrane chorioallantoïde du poulet (CAM). Afin d’étudier son effet sur la néovascularisation oculaire, nous avons eu recours aux modèles d’angiogenèse ex vivo utilisant des explants aortique ou choroïdien cultivés en présence de LCT, puis son effet a été évalué in vivo dans un modèle de NVC chez la souris et également sur la néovascularisation rétinienne dans le modèle de rétinopathie induite par l’oxygène (RIO). Nos données démontrent qu’une injection unique de LCT est capable de réduire la NVC et rétinienne dans ces modèles sans affecter les vaisseaux quiescents matures indiquant un bon profil d’innocuité. / Ischemic retinopathies and the wet form of age-related macular degeneration (AMD) are characterized by devastating angiogenesis responsible for the majority of irreversible blindness. Current therapies include use of anti-VEGF agents to reduce choroidal neovascularization and edema. These treatments are effective in most cases, but spontaneous or acquired resistance to anti-VEGF highlight a need for additional alternative therapies. In recent years, pharmacological inhibition of αvβ3 and αvβ5, which regulate endothelial cell proliferation and stabilization, have emerged as new therapeutic tools for the treatment of these diseases. Lebecetin (LCT), a 30-kDa heterodimeric C-type lectin that is isolated from Macrovipera lebetina venom, interacts with α5β1 and αv-containing integrins (αvβ3, αvβ5). We previously showed that LCT has an anti-angiogenic effect in vitro on human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) and in vivo in a chick chorioallontoic membrane assay (CAM). To evaluate the inhibitory effect of LCT on ocular angiogenesis, we cultured aortic and choroidal explants in the presence of LCT and analyzed the effect of LCT on choroidal neovascularization in the mouse CNV model and on retinal neovascularization in the oxygen induced retinopathy (OIR) model. Our data demonstrated that a single injection of LCT efficiently reduced choroidal and retinal neovascularization in these models with no significant effect on mature blood vessels predicting a good safety profile.