CORDEIRO, Rafaela Carneiro. Envolvimento de mecanismos dopaminérgicos na atividade antidepressiva da leptina no comportamento tipo-depressão induzido por LPS em camundongos. 2014. 74 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-03-03T16:27:23Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_rccordeiro.pdf: 1351724 bytes, checksum: 9750c2606bf3ef32d46a6d20e3d99ef4 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-03-03T16:28:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_rccordeiro.pdf: 1351724 bytes, checksum: 9750c2606bf3ef32d46a6d20e3d99ef4 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T16:28:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_rccordeiro.pdf: 1351724 bytes, checksum: 9750c2606bf3ef32d46a6d20e3d99ef4 (MD5) Previous issue date: 2014 / Depression is a chronic and recurrent disorder, whose prevalence in the general population is between 3-11%, being highly disabling and associated with increased morbidity due to medical reasons and risk of suicide. The discovery of new antidepressants with different action mechanisms is expected, with the hope that there is an increase in remission rates associated with the pharmacological treatment of depression. Leptin was first described as an anti-obesity hormone and later the expression of the long form of the leptin receptor in limbic structures related to mood regulation was discovered. Studies in humans suggest its involvement in the pathophysiology of depression. The action of leptin in the forced swimming test resembles those described for antidepressants, so it is possible that the cognate receptors of dopamine (DA) involved in the pathophysiology of depression are involved in the antidepressant activity of leptin. Thus, the present study investigated the involvement of DA and its receptors (D1 and D2-like) in animals subjected to immune challenge by systemic administration of LPS (0.5 mg / kg, ip). To do so we evaluated the behaviors related to depression: forced swimming, locomotor activity and preference for sucrose, 24 h after administration of endotoxin, respectively, key time-point for the development of depressive-like behaviors. Neurochemical analyzes were also done by evaluating the levels of lipid peroxidation (TBARS), reduced glutathione (GSH), IL-1 β and BDNF in brain areas: prefrontal cortex, hippocampus and striatum. The results showed that 24 hours after the administration of LPS there was an increase of immobility in the forced swimming test, reduction of sucrose preference and no change in open field when compared to control animals, featuring a depression-like behavior induced by this endotoxin. Leptin was able to restore the behaviors altered by LPS similar to the control levels. In neurochemical changes there was a decrease of GSH levels in all brain areas studied in animals treated with LPS, increased lipid peroxidation and IL-1β, which is related to oxidative and inflammatory hypothesis of depression. Leptin treatment was able to prevent the LPS-induced changes in IL-1β levels in the prefrontal cortex and striatum and increase BDNF levels in hippocampus, similar to Imipramine. These findings show that in this model, the antidepressant mechanism of leptin involves a possible anti-inflammatory effect of this hormone. / A depressão é um transtorno crônico e recorrente, cuja prevalência na população em geral situa-se entre 3-11%, sendo altamente incapacitante e associada a aumento da morbidade por causas médicas e do risco de suicídio. A descoberta de novos antidepressivos com mecanismos de ação diversos é esperada, na perspectiva de que haja um aumento nas taxas de remissão associados ao tratamento farmacológico da depressão. A leptina foi inicialmente descrita como um hormônio anti-obesidade e posteriormente, descobriu-se a expressão das formas longas do receptor da leptina em estruturas límbicas relacionadas à regulação do humor. Estudos em humanos sugerem seu envolvimento na fisiopatologia da depressão. A ação da leptina no teste do nado forçado assemelha-se àqueles descritos para os antidepressivos, logo é possível que os receptores cognatos de dopamina (DA) envolvidos na fisiopatologia da depressão estejam envolvidos na atividade antidepressiva da leptina. Assim, o presente trabalho investigou o envolvimento da DA e seus receptores (D1- e D2-símile) em animais submetidos ao desafio imune pela administração sistêmica de LPS (0,5 mg/kg, ip). Para tanto foram avaliados os comportamentos relacionados à depressão: nado forçado, atividade locomotora e preferencia por sacarose, 24 h após a administração da endotoxina, respectivamente, ponto de tempo chave para o desenvolvimento de comportamentos tipo depressivo. Também foram feitas análises neuroquímicas através da avaliação dos níveis de peroxidação lipídica (TBARS), glutationa reduzida (GSH), IL-1 β e BDNF nas áreas cerebrais: córtex pré-frontal, hipocampo e corpo estriado. Os resultados mostraram que 24 horas pós a administração de LPS ocorreu aumento da imobilidade no teste do nado forçado, redução da preferência por sacarose e nenhuma alteração no campo aberto quando comparado aos animais controle caracterizando um comportamento tipo-depressão induzido por esta endotoxina. A Leptina foi capaz de restaurar os comportamentos alterados pelo LPS aos níveis semelhantes ao controle. Nas alterações neuroquímicas ocorreu queda dos níveis de GSH em todas as áreas cerebrais estudadas de animais tratados com LPS, aumento da peroxidação lipídica e da IL-1β, o que está relacionado à hipótese oxidativa e inflamatória da depressão. O tratamento com leptina foi capaz de prevenir as alterações induzidas por LPS nos níveis de IL-1β no córtex pré-frontal e corpo estriado e aumentar os níveis de BDNF no hipocampo, semelhante à Imipramina. Estes achados mostram que neste modelo o mecanismo antidepressivo da leptina envolve um possível efeito antiinflamatório deste hormônio.

MELO, Carla Thiciane Vasconcelos de. Estudo dos efeitos farmacológicos de (O-METIL)-N-2,6-Dihidroxi-benzoil Tiramina (Riparina III) de Aniba Riparia (NEES) mez (Lauraceae) em modelos comportamentais de ansiedade e depressão em camundongos. 2006. 156 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-07T15:45:08Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_ctvmelo.pdf: 2669695 bytes, checksum: e389b33aaf2be965fe0124ecc26e5600 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-08T11:26:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_ctvmelo.pdf: 2669695 bytes, checksum: e389b33aaf2be965fe0124ecc26e5600 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-08T11:26:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_ctvmelo.pdf: 2669695 bytes, checksum: e389b33aaf2be965fe0124ecc26e5600 (MD5) Previous issue date: 2006 / Riparin III, an alkamide isolated from unripe fruit of Aniba riparia, was evaluated in animal classical models for screening of new drugs in anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, open field, rota rod, plus maze, hole board, forced swimming, tail suspension, apomorphine-induced hypothermia, pentobarbital-induced sleeping time and pentilenotetrazole-induced seizures tests. Riparin III was administered acutely in all tests, at doses of 25 e 50 mg/kg, through oral and intraperitoneal routes. The results showed that this alkamide did not alter the locomotor activity, but decreased the number of rearing and grooming, in the open field test, suggesting a possible anxiolytic effect. In the plus maze and hole board tests, riparin III presented anxiolytic effect due to an increase in all parameters analyzed, such as, NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, in the plus maze, and an increase in the number of head dips in the hole board test. This effect is possible related with GABAergic system, since flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, reversed the anxiolytic effect of riparin III, in the plus maze test. The sedative/hypnotic evaluation of riparin III, in pentobarbital-induced sleeping time, showed a sleeping potentiation that seems to be involved with pharmacokinetic processes or sleeping regulation mechanisms, since the sedative effect of riparin III was not corroborated in the open field test. In the pentilenotetrazole-induced seizures test, riparin III partially protected the animals from seizures, increased the death time, and in some cases, even protected the animals from death. This result may suggest an anticonvulsant effect of riparin III, possible related to GABAergic system, since there is an involvement of this substance with GABAA/Benzodiazepinic receptor, seen in plus maze test. Riparin III also presents an antidepressant effect, since in the forced swimming and tail suspension tests, this substance decreased the immobility time of the animals. This antidepressant effect does not seem to be related with noradrenergic system, since in the apomorphine-induced hypothermia test, riparin III potentiated instead of antagonizing, the hypothermia. It is known that the hypothermia-antagonized effect is a characteristic of antidepressant drugs, such as imipramine-like drugs. This way, it can be eliminated the possible involvement of riparin III with noradrenergic system. On the other hand, the antidepressant effect of riparin III seems to be related with dopaminergic system, since the antagonist of D2 dopaminergic receptor, sulpiride, reverted riparin III effect in the forced swimming test. However, the antagonist of D1 dopaminergic receptor, SCH23390, did not revert this effect. This result suggests that the antidepressant effect of this alkamide is involved with dopaminergic system, specifically with D2 dopaminergic receptor. In conclusion, these efects showed that riparin III presents anxiolytic and anticonvulsant effects, probably related with GABAergic system, and presents antidepressant effect, probably related with dopaminergic system. / A riparina III, alcamida isolada do fruto verde de Aniba riparia, foi avaliada em modelos animais clássicos para screening de drogas com atividade em ansiedade, depressão, sedação e convulsão, tais como, campo aberto, rota rod, labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada, nado forçado, suspensão da cauda, hipotermia induzida por apomorfina, tempo de sono induzido por pentobarbital e convulsão induzida por pentilenotetrazol. A riparina III foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, através das vias oral e intraperitoneal. Os resultados mostraram que esta alcamida não alterou a atividade locomotora, mas diminuiu o número de rearing e grooming, no teste do campo aberto, sugerindo um possível efeito ansiolítico. No LCE e no teste da placa perfurada, a riparina III comprovou seu efeito ansiolítico, pois aumentou todos os parâmetros analisados no LCE, como NEBA, PEBA, TPBA e PTBA, assim como o número de head dips na placa perfurada. Este efeito está possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico já que o flumazenil, antagonista dos receptores GABAA/Benzodiazepínico, reverteu o efeito ansiolítico da riparina III no LCE. A avaliação sedativa/hipnótica da riparina III, no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital, mostrou uma potencialização do sono, que parece estar envolvido com processos farmacocinéticos ou com mecanismos de regulação do sono, já que o efeito sedativo não foi corroborado no campo aberto. No teste da convulsão induzida por pentilenotetrazol, a riparina III protegeu parcialmente os animais da convulsão, assim como prolongou o tempo de vida, e, em alguns casos, até impediu a morte dos animais. Esse resultado sugere um efeito anticonvulsivante da riparina III, possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico, visto que há um envolvimento desta substância com os receptores GABAA/Benzodiazepínico mostrado no LCE. A riparina III também parece apresentar um efeito antidepressivo, pois no teste do nado forçado e suspensão da cauda, esta substância diminuiu o tempo de imobilidade dos animais. Este efeito antidepressivo não parece estar relacionado com o sistema noradrenérgico, já que no teste da hipotermia induzida por apomorfina, a riparina III potencializou, ao invés de antagonizar, a hipotermia. O efeito de antagonizar a hipotermia é uma característica de drogas antidepressivas do tipo imipramina, descartando assim, o envolvimento da riparina III com o sistema noradrenérgico. No entanto, o efeito antidepressivo da riparina III parece estar envolvido com o sistema dopaminérgico, pois, o antagonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, sulpirida, reverteu o efeito da riparina III no nado forçado. Por outro lado, o antagonista dopaminérgico do tipo D1, SCH23390, não reverteu este efeito. Esse resultado sugere, então, que o efeito antidepressivo desta alcamida, se dá pelo envolvimento com o sistema dopaminérgico, especificamente com os receptores do tipo D2. Em conclusão, esses efeitos mostraram que a riparina III apresenta efeito ansiolítico e anticonvulsivante, provavelmente relacionado com o sistema gabaérgico e efeito antidepressivo, provavelmente relacionado com o sistema dopaminérgico.

MELO, Francisca Helvira Cavalcante. Investigação da ação central do carvacrol em modelos de ansiedade, depressão e convulsão em camundongos e possíveis mecanismos farmacológicos envolvidos. 2010. 133 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-27T12:25:00Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_fhcmelo.pdf: 1871398 bytes, checksum: 92089f0bc03deace152efadb1cd7a3da (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-27T15:58:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_fhcmelo.pdf: 1871398 bytes, checksum: 92089f0bc03deace152efadb1cd7a3da (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-27T15:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_fhcmelo.pdf: 1871398 bytes, checksum: 92089f0bc03deace152efadb1cd7a3da (MD5) Previous issue date: 2010 / Carvacrol (5-Isopropyl-2-methylphenol) is a monoterpenic phenol present in the essencial oil of many plants. It is the major component of the essential oil fraction of oregano and thyme. This work presents the behavioral effects of carvacrol in animal models of anxiety, depression, sedation and convulsion, such as, elevated plus maze (EPM), open field, rota rod, barbiturate-induced sleeping time, pentilenetetrazole-induced seizures, forced swimming and tail suspension tests. Carvacrol (CVC) was administered orally, to male mice, at single doses of 12.5; 25 and 50 mg/kg. The results showed that CVC had no effect on the spontaneous motor activity in the rota rod test nor in the number of squares crossed in the open field test. However, CVC decreased the number of groomings in the open field test. In the plus maze test, CVC increased all the observed parameters in the EPM test, suggesting a possible anxiolytic effect. Flumazenil, an antagonist of GABAA/Benzodiazepinic receptors, was able to reverse these effects of CVC. Therefore, CVC did not alter the sleep latency and sleeping time in the barbiturate-induced sleeping time test. CVC also presented an antidepressant activity since that the acute treatment of this substance decreased the immobility time in the forced swimming and tail suspension tests without accompanying changes in ambulation in the open-field test. The anti-immobility effect of CVC (25 mg/kg) was not prevented by pre-treatment of mice with p-chlorophenylalanine (PCPA, an inhibitor of serotonin synthesis), prazosin (an α1-adrenoceptor antagonist) and yohimbine (α2-adrenoceptor antagonist). On the other hand, the pre-treatment of mice with SCH23390 (a dopamine D1 receptor antagonist) or sulpiride (a dopamine D2 receptor antagonist) completely blocked the antidepressant-like effect of CVC (25 mg/kg) in the forced swimming test. In the pentilenetetrazole induced seizures test CVC was not able to protect the animals from seizures nor increase the death time. The data suggest that CVC presents anxiolytic effects, probably related with GABAergic system and antidepressant effects that seems to be dependent on its interaction with the dopaminergic system, but not with the serotonergic and noradrenergic systems. / Carvacrol (5-Isopropil-2-metilfenol) é um monoterpeno fenólico presente nos óleos essenciais de diversas plantas. É o principal constituinte dos óleos essenciais de orégano e thyme. Este trabalho apresenta as ações comportamentais do carvacrol em modelos animais de ansiedade, depressão, sedação e convulsão, tais como labirinto em cruz elevado (LCE), campo aberto, rota rod, tempo de sono induzido por pentobarbital, convulsão induzida por pentilenotetrazol, nado forçado e suspensão da cauda. Carvacrol (CVC) foi administrado oralmente, em camundongos machos, em doses únicas de 12,5; 25 e 50 mg/kg. Os resultados mostraram que o CVC, nas três doses estudadas, não alterou a atividade motora no teste do rota rod nem o número de cruzamentos no teste do campo aberto. Entretanto, CVC diminuiu o número de grooming no teste do campo aberto. No LCE, CVC nas doses estudadas aumentou todos os parâmetros observados, sugerindo um possível efeito ansiolítico. O flumazenil, um antagonista dos receptores GABAA/Benzodiazepínico, foi capaz de reverter esse efeito. CVC não alterou a latência de sono e a duração do sono no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital. CVC também apresenta um efeito antidepressivo, pois o tratamento agudo desta substância diminuiu o tempo de imobilidade nos testes do nado forçado e da suspensão da cauda, sem apresentar mudanças da ambulação no teste do campo aberto. Este efeito do CVC (25 mg/kg) não foi revertido pelo pré-tratamento dos animais com p-clorofenilalanina (PCPA, um inibidor da síntese de serotonina), prasozina (um antagonista dos receptores α1-adrenérgicos) e ioimbina (um antagonista dos receptores α2-adrenérgicos). Em contrapartida, o pré-tratamento dos animais com SCH23390 (um antagonista dos receptors D1-dopaminérgicos) ou sulpirida (um antagonista dos receptors D2-dopaminérgicos) reverteu completamente o efeito antidepressivo do CVC (25 mg/kg) no teste do nado forçado. No teste da convulsão induzida por pentilenotetrazol, CVC não foi capaz de proteger os animais das convulsões ou diminuir a latência de morte. Os dados obtidos sugerem que o CVC apresenta efeitos ansiolíticos, provavelmente relacionados com o sistema GABAérgico e efeitos antidepressivos, que parecem depender da sua interação com o sistema dopaminérgico, mas não com os sistemas serotonérgico e noradrenérgico.

CITÓ, Maria do Carmo de Oliveira. Alterações comportamentais e neuroquímicas provocadas por diferentes períodos de retirada após tratamento subcrônico com cocaína em ratos : envolvimento dos sistemas dopaminérgico, serotonérgico e noradrenérgico. 2009. 141 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-03T13:05:05Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_mcocitó.pdf: 1585432 bytes, checksum: a0108dbcd8607844647d353302afa411 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:55:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_mcocitó.pdf: 1585432 bytes, checksum: a0108dbcd8607844647d353302afa411 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-03T15:55:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_dis_mcocitó.pdf: 1585432 bytes, checksum: a0108dbcd8607844647d353302afa411 (MD5) Previous issue date: 2009 / Cocaine is world used and considered as a public health problem, being the relapse one of the hardly difficulties faced by cocaine users, that in the most cases, is related to abstinence symptoms, like anxiety, depression, irritability, fatigue and sleeplessness. To evaluate the behavioral alterations (anxiety and depression) and neurochemistry, rats were submitted to 24h, 7 d and 21 d withdrawal, after the subcronic treatment, for 7 days with cocaine (20mg/kg), being realized the experimental models of Elevated Plus Maze (EPM), Open Field (OF) and Forced Swimming (FS). Moreover, in the 24h abstinence, propranolol (10mg/kg, i.p.), ondansetrom (4mg/kg, i.p) and buspirone (5 mg/kg, i.p.) had been tested, in the EPM and OF, as wel as in the 21 d of abstinence bupropione (30mg/kg, i.p.) and paroxetine (10 mg/kg, i.p.) had been tested in the FS, aiming to revert the alterations caused by the abstinence of cocaine subcronic administration. For the neurochemistry study (neuroadaptation) was used striatum (ST) of rats, evaluating the following parameters: level of monoamines (NE, DA and 5HT) and its metabolites (DOPAC, HVA and 5HIAA), using the electrochemistry detection HPLC and the activity of the catalase enzyme. In the anxiety evaluation, results showed that in the EPM there was a reduction on NEOA, PEOA, TPOA and PTOA in the abstinence of 24h, 7 d and 21 d. In the OF, the withdrawal of 24 and 7 d promoted an increasing in the locomotor activity of animals, while the withdrawal of 21 d a decreasing in the locomotor activity was observed. In the 24h abstinence were administered propranolol, ondansetrom and buspirone. In the EPM, propranolol increased NEOA and reduced PTOA, while ondansetrom increased NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, as compared to cocaine group. In addition buspirone as compared to cocaine group increased PTOA, TPOA, and PEOA, however NEOA was reduced. While in the OF, propranolol, ondansetron and buspirone reduced the locomotor activity as related to cocaine group. To evaluate the antidepressive effect the FS was performed, where the withdrawal of 24h and 7 d reduced the immobility time, although in the 21 d abstinence an increase of this parameter was observed. In the 21 d abstinence had been administered paroxetine and buproprione, verifying a reduction of the immobility time as related to cocaine group. To the performance of neurochemistry studies, animals were dissected to take off the ST. In the ST was observed an increasing of dopamine (DA) and a reduction of its metabolites (DOPAC and HVA) in the three withdrawals. The serotonine levels increased the three withdrawals, however its metabolite (5HIAA) increased only in the 24h and 7 d withdrawals. In addition norepinephrine reduced after the 24h, 7 d and 21 d withdrawal. In relation to the receptors, in the ST D2 24h and 7d met high in, already 5HT2 after 7d and D1 was not alteration. Were evaluated too in the ST the activity of catalase, antioxidant enzyme, that showed a reduction of your activity in the three withdrawal. Results suggests that different times of withdrawal after subcronic treatment with cocaine cause anxyogenic and depressive effects on the CNS and this effects were reverted by the administration of drugs (propranolol, ondansetrom, buspirone, bupropione and paroxetine). The neurochemistry study showed that the abstinence of cocaine were events multimediated and the brain area study ST has an important role, being the catalase activity involved in this process. These findings are important to the investigation of new treatments to the cocaine abstinence syndrome. / A cocaína é uma droga consumida mundialmente e considerada hoje como um problema de saúde pública. Uma das principais dificuldades enfrentadas no combate ao vício da cocaína, na maioria dos casos, está relacionada aos sintomas de abstinência da droga, como ansiedade, depressão, irritabilidade, fadiga e insônia, fazendo com que o indivíduo volte a procurá-la. Para avaliar as alterações comportamentais (ansiedade e depressão) e neuroquímicas, os ratos foram submetidos às retiradas de 24 h, 7 d e 21 d após o tratamento subcrônico por 7 dias com cocaína (20mg/kg), sendo realizados os modelos experimentais de Labirinto de Cruz Elevado (LCE), Campo Aberto (CA) e Nado Forçado (NF). Além disso, na abstinência de 24h foram testados o propranolol (10mg/kg, i.p.), o ondansetrom (4mg/kg, i.p) e a buspirona (5 mg/kg, i.p.), no LCE e CA, bem como na abstinência de 21 d foram testados a bupropiona (30mg/kg, i.p.) e paroxetina (10 mg/kg, i.p.) no NF, com o intuito de reverter tais alterações comportamentais provocadas pela retirada forçada do tratamento subcrônico com cocaína. Para o estudo neuroquímico (neuroadaptação) foi utlizado o corpo estriado (CE) de ratos, avaliando-se os seguintes parâmetros: níveis de monoaminas (NA, DA, 5-HT) e seus metabólitos (DOPAC, HVA e 5-HIAA) através do HPLC com detecção eletroquímica e a atividade da enzima catalase. Na avaliação da ansiedade, os resultados mostraram que no LCE houve uma redução do NEBA, PEBA, TPBA e PTBA na abstinência de 24h e 7 d, após 21d não houve alteração. No CA, as retiradas de 24h e 7 d promoveram um aumento da atividade locomotora do animal, no entanto na retirada de 21 d ocorreu uma diminuição da atividade locomotora. Na abstinência de 24h foram administrados propranolol, ondansetrom e buspirona. No LCE, o propranolol aumentou o NEBA e reduziu o PTBA, enquanto que o ondansetrom aumentou o NEBA, PEBA, TPBA e o PTBA em relação ao grupo da cocaína. Já a buspirona em relação à cocaína aumentou o PTBA, TPBA e o PEBA, porém o NEBA foi reduzido. Enquanto que no CA, o propranolol, o ondansetrom e a buspirona reduziram a atividade locomotora em relação ao grupo da cocaína. Para avaliar a atividade antidepressiva foi realizado o teste do nado forçado, no qual as retiradas de 24h e 7 d reduziram o tempo de imobilidade, contudo na abstinência de 21 d houve um aumento do parâmetro avaliado. Na abstinência de 21 d foram administrados paroxetina e bupropiona, verificando uma redução do tempo de imobilidade em relação ao grupo da cocaína. Para a realização dos estudos neuroquímicos, os animais foram dissecados para retirada do CE. No corpo estriado observou-se um aumento de dopamina (DA) e uma redução de seus metabólitos (DOPAC e HVA) nas três retiradas. A concentração de serotonina aumentou nas três retiradas, entretanto o seu metabólito (5HIAA) aumentou somente nas retiradas de 24h e 7d. Já a noradrenalina reduziu após as três retiradas. Em relação aos receptores, no corpo estriado D2 encontrava-se elevado em 24h e 7d, já 5HT2 após 7d e D1 não foi alterado. Foi também avaliado no CE a atividade da catalase, enzima antioxidante, que mostrou uma redução de sua atividade nas três retiradas. Os resultados sugerem que diferentes períodos de retirada após tratamento subcrônico com cocaína causam efeitos ansiogênicos e depressores sobre o SNC e tais efeitos foram revertidos por propranolol, ondansetrom, buspirona, bupropiona e paroxetina. O estudo neuroquímico mostrou que a abstinência de cocaína são eventos multimediados e que CE tem uma importante participação, estando também a atividade da catalase envolvida neste processo. Estes achados são importantes para a investigação de novos tratamentos para a síndrome de abstinência de cocaína.

VASCONCELOS, Patrícia Freire de. Avaliação dos efeitos farmacológicos de (-)- mentol em modelos comportamentais e de gastroproteção em camundongos. 2009. 140 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-09T11:53:17Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_pfvasconcelos.pdf: 2553316 bytes, checksum: 1658ff17b26778a96097ea45d3a95ff3 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-14T16:00:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_pfvasconcelos.pdf: 2553316 bytes, checksum: 1658ff17b26778a96097ea45d3a95ff3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-14T16:00:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_dis_pfvasconcelos.pdf: 2553316 bytes, checksum: 1658ff17b26778a96097ea45d3a95ff3 (MD5) Previous issue date: 2009 / Menthol, major constituent of peppermint, has been evaluated in animal models to investigate their activity in the central nervous system through experimental animal models for depression, anxiety, sedation and convulsion, such as forced swimming (FS), tail suspension (TS), open field, elevated plus maze (EPM), rota rod, sleeping time induced by pentobarbital and pentylenetetrazol-induced convulsion. Behavioral effects was also evaluated the role of gastroprotective, seeking to investigate the mechanisms involved, since there is evidence, but few studies on this effect. (-) - Menthol was administered acutely in all tests intraperitoneally at doses of 25 and 50 mg / kg, and in the case of NF, it was also used at a dose of 10 mg / kg. To study the gastroprotective activity, (-)-menthol was administered orally at doses of 100 and 200 mg / kg. The gastric ulcer was induced by administration of 0.2 ml of absolute ethanol or indomethacin (20mg/kg). The results showed that the FS and TS, (-)-menthol showed antidepressant effect at all doses. In the open field test, (-)-menthol increased the number of crossings in doses of 25 and 50 mg / kg, with no significant effect on the dose of 10 mg / kg was not significant. There was increased rearing and decreased grooming. The mechanism of action of anti-immobility menthol seems to be involved with the dopaminergic and noradrenergic systems, perhaps with a possible activation of the dopamine D2 and noradrenergic, likely by activation of adrenergic receptors of type α1. The route rod, at all doses, the motor coordination of animals was not changed. In EPM, (-)-menthol did not change in any parameter. In the sleep time induced by pentobarbital, (-) - menthol reduced the sedative / hypnotic of pentobarbital sodium. Convulsion induced by pentylenetetrazol increased the latency of death. Oral administration of (-)-menthol 100 and 200 mg / kg were able to protect the damage to gastric mucosa by pre-treatment with ethanol and indomethacin. Prior administration of glibenclamide (10 mg / kg, ip) was able to reverse the gastroproteção promoted by (-)-menthol 200 mg / kg in ethanol-induced ulcers. However, pretreatment with L-NAME (10 mg / kg, ip) was not able to reverse gastroprotective effect of (-)-menthol. Measurement of gastric GSH showed that GSH levels increased with the administration of (-)-menthol. In conclusion, this study provides evidence indicating that there is a psychoactive effects of menthol in NC and this seems to be dependent on their interaction with the noradrenergic (α1) and dopamine (D2). Together, these results suggest that menthol has probably stimulating action in the CNS is devoid of anxiolytic and anticonvulsant action is likely. The gastroprotective action promoted by (-)-menthol can be associated with the opening of ATP-dependent K + channels and the increased amount of GSH. / O mentol, constituinte majoritário da hortelã-pimenta, foi avaliado em modelos animais para investigar sua atividade no sistema nervoso central através de modelos experimentais animais para depressão, ansiedade, sedação e convulsão, tais como, nado forçado (NF), suspensão da cauda (SC), campo aberto, labirinto em cruz elevado (LCE), rota rod, tempo de sono induzido por pentobarbital e convulsão induzida por pentilenotetrazol. Dos efeitos comportamentais também foi avaliado o papel da gastroproteção, o qual buscou-se investigar os mecanismos de ação envolvidos, já que há indícios, mas poucos estudos referentes a esse efeito. (-)- Mentol foi administrado de forma aguda em todos os testes por via intraperitoneal, nas doses de 25 e 50 mg/kg, e no caso do NF também foi utilizado na dose de 10 mg/kg. Para o estudo da atividade gastroprotetora, (-)-mentol foi administrado por via oral nas doses de 100 e 200 mg/kg. A úlcera gástrica foi induzida pela administração de 0,2 ml de etanol absoluto ou indometacina (20mg/kg). Os resultados mostraram que no NF e SC, (-)-mentol apresentou efeito antiimobilidade em todas as doses. No teste do campo aberto, (-)-mentol aumentou o número de travessias nas doses de 25 e 50 mg/kg, com nenhum efeito significativo na dose de 10 mg/kg. Houve também aumento de rearing e diminuição de grooming. O mecanismo de ação de anti-imobilidade do mentol parece estar envolvido com os sistemas dopaminérgico e noradrenérgico, talvez com uma possível ativação dos receptores dopaminérgicos do tipo D2, e noradrenérgico, provavelmente por ativação dos receptores adrenérgicos do tipo 1. No rota rod, em todas as doses, a coordenação motora dos animais não foi alterada. No LCE, (-)-mentol não houve alteração em nenhum parâmetro. No tempo de sono induzido por pentobarbital, (-)- mentol reduziu o efeito sedativo/hipnótico do pentobarbital sódico. Na convulsão induzida por pentilenotetrazol aumentou a latência de morte. A administração oral de (-)-mentol 100 e 200 mg/kg foi capaz de proteger dos danos na mucosa gástrica pelo pré-tratamento com etanol e indometacina. Administração prévia de glibenclamida (10 mg/kg, i.p.) foi capaz de reverter a gastroproteção promovido por (-)-mentol 200 mg/kg na úlcera induzida por etanol. No entanto, pré-tratamento com L-NAME (10 mg/kg, i.p.) não foi capaz de reverter efeito gastroprotetor do (-)-mentol. A dosagem de GSH gástrico mostrou que os níveis de GSH aumentaram com a administração de (-)-mentol. O presente estudo fornece evidências há uma ação psicoativa de mentol no NF e esta parece ser dependente da sua interação com os sistemas noradrenérgico (α1) e dopaminérgico (D2). Em conjunto, estes resultados sugerem que o mentol apresenta, provavelmente ação estimulante no SNC, e é desprovida de efeito ansiolítico e tem provável ação anticonvulsivante. A gastroproteção promovida por (-)-mentol pode estar associada à abertura dos canais K+ dependentes de ATP e ao aumento da quantidade de GSH.

SILVA, Maria Izabel Gomes. Investigação dos efeitos centrais e gastroprotetores do isopulegol em camundongos. 2009. 243 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-14T16:35:24Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_migsilva.pdf: 7210745 bytes, checksum: ba3ab6a16d459d79dba8068e9c11b328 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-14T16:35:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_migsilva.pdf: 7210745 bytes, checksum: ba3ab6a16d459d79dba8068e9c11b328 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-14T16:35:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_migsilva.pdf: 7210745 bytes, checksum: ba3ab6a16d459d79dba8068e9c11b328 (MD5) Previous issue date: 2009 / Isopulegol is a monoterpene alcohol present in the essential oils of various plants, and has been used in the manufacture of fragrances with blossom compositions. In order to investigate its effects on animal models of CNS actions, isopulegol was administered to male Swiss mice at single doses of 25 and 50 mg/kg 30 (i.p.) or 60 min (p.o.) before the experiments. Control animals received vehicle (saline 0.9% in 0.3% Tween). For investigating the involvement of GABAA/BZP system, flumazenil was utilized 15 min before the treatments. Monoamines and their metabolites concentration were also investigated in striatum of mice after acute administration of isopulegol. The results in EMP and hole board tests suggest possible anxiolytic-like effects from isopulegol, which were reversed by flumazenil pretreatment, indicating probable positive modulation of benzodiazepine-sensitive GABAA receptors. The anxiolytic-like effects were not accompanied by sedation, as reduced locomotion was not observed in open field test. Parameters observed in the forced swimming, tail suspension and pentobarbital sleeping time tests support the idea that isopulegol possibly presents depressant activity on the CNS. The observed central effects were corroborated by DA and NE decreased levels (without changes in 5-HT levels). In order to verify whether isopulegol would be able to exert any protector effect in PTZ-induced convulsions, mice received isopulegol (25, 50, 100 and 200 mg/kg, i.p. or p.o.) or vehicle before PTZ (99 mg/kg, s.c.). The involvement of GABAA/BZP receptors was also investigated by flumazenil pretreatment. Also, it was evaluated whether antioxidant properties from isopulegol would be related to its possible anticonvulsant effect. Results showed that isopulegol (100 and 200 mg/kg) presented anticonvulsant and bioprotective effects against PTZ-induced convulsions. At 100 and 200 mg/kg doses, isopulegol induced marked sedative effect (decreased locomotion in open field test). Flumazenil pretreatment decreased the prolongation of convulsion latency induced by isopulegol, suggesting a possible involvement of direct activation of benzodiazepine site of GABAA. Isopulegol also significantly prevented PTZinduced increase in lipid peroxidation, preserved catalase activity in normal levels, and prevented the PTZ-induced loss of GSH in hippocampus of mice. In order to investigate whether isopulegol would be able to promote gastroprotective effects in ethanol- and indomethacin-induced gastric ulcer models, mice received isopulegol (25, 50, 100 and 200 mg/kg, p.o.) before ethanol (0.2 mL, p.o.) or indomethacin (20 mg/kg, p.o.). A histopathological assessment of stomachs was conducted, as well as possible mechanisms involved in gastroprotective action were also investigated. Isopulegol presented significant gastroprotective effect in both ethanol- and indomethacin-induced ulcer models. This effect was corroborated by the histopathological assay, which showed that pretreatment with isopulegol was able to inhibit the ethanol-induced microscopically alterations. The pretreatment with indomethacin and glibenclamide was able to reverse the gastroprotection induced by isopulegol. The PTZ-induced loss of GSH in stomachs and liver was also preserved by pretreatment with isopulegol. These results suggest that the gastroprotective effects induced by isopulegol appear to be mediated, at least in part, by endogenous prostaglandins, K+ATP channel opening and antioxidant proprieties related to GSH increased. / O isopulegol é um monoterpeno álcool presente no óleo essencial de diversas plantas aromáticas, e tem sido utilizado na manufatura de perfumes com composições florais. No presente estudo, inicialmente, foi realizado um screenig farmacológico de ação central para a investigação de possíveis alterações comportamentais induzidas pelo isopulegol. Camundongos Swiss machos foram tratados com isopulegol (25 e 50 mg/kg) ou veículo (salina a 0,9% em Tween 0,3%) 30 (i.p.) ou 60 min (v.o.) antes dos experimentos. Flumazenil foi utilizado 15 min antes dos tratamentos com o intuito de investigar a participação dos receptores GABAA/BZD nas ações do isopulegol. A concentração de monoaminas e seus metabólitos foi também verificada em corpo estriado após a administração aguda de isopulegol. Os resultados dos testes do LCE e hole board sugerem que o isopulegol apresenta provável efeito ansiolítico, o qual está relacionado, pelo menos em parte, à modulação positiva dos receptores GABAA/BZP. Esse efeito não foi acompanhado de ação sedativa em baixas doses, o que foi evidenciado pela ausência de diminuição de ALE no teste do campo aberto. Os parâmetros observados no teste do nado forçado, suspensão da cauda e tempo de sono induzido por pentobarbital sugerem que o isopulegol apresenta possível efeito depressor do SNC. Os efeitos centrais observados foram corroborados por uma redução na concentração de DA e NA, mas não de 5-HT. Com o objetivo de investigar o potencial anticonvulsivante do isopulegol, camundongos foram pré-tratados com isopulegol (25, 50, 100 e 200 mg/kg, i.p. ou v.o.) ou veículo antes de serem expostos ao modelo de convulsão induzida por PTZ (99 mg/kg, s.c.). A participação dos receptores GABAA/BZD (utilizando a administração prévia de flumazenil), bem como se uma possível atividade antioxidante estaria envolvida nas ações anticonvulsivantes do isopulegol, foram também investigadas. O isopulegol (100 e 200 mg/kg) apresentou significante atividade anticonvulsivante e bioprotetora contra convulsões induzidas pelo PTZ. Nessas doses, a administração de isopulegol induziu acentuado efeito sedativo (diminuição da ALE em campo aberto). A ação anticonvulsivante observada foi, possivelmente, relacionada à modulação dos receptores GABAA/BZP, uma vez que o prétratamento com flumazenil reverteu o prolongamento da latência para as convulsões induzidas pelo isopulegol. Propriedades antioxidantes também foram relacionadas ao efeito anticonvulsivante, desde que o isopulegol preveniu a peroxidação lipídica, preservou a atividade da catalase e reverteu a redução do conteúdo de GSH induzida pelo PTZ. Com o objetivo de investigar o potencial gastroprotetor do isopulegol em modelo de úlcera gástrica induzida por etanol e indometacina, os animais receberam isopulegol (25, 50, 100 e 200 mg/kg, v.o.) antes do etanol (0,2 mL, v.o.) ou indometacina (20 mg/kg, v.o.). Uma análise histopatológica de amostras dos estômagos foi realizada, bem como possíveis mecanismos de ação foram também investigados. O isopulegol (100 e 200 mg/kg) apresentou significante efeito gastroprotetor em ambos os modelos de úlcera induzida por etanol e indometacina, ação esta corroborada pelo estudo histopatológico. Observou-se que o pré-tratamento dos animais com indometacina e glibenclamida reverteu a gastroproteção induzida pelo isopulegol. O conteúdo de GSH também foi preservado pela administração prévia do isopulegol. Esses resultados sugerem que o efeito gastroprotetor do isopulegol parece ser mediado, pelo menos em parte, pelas prostaglandinas endógenas, pela abertura dos canais de KATP e por propriedades antioxidantes referentes ao aumento do conteúdo de GSH.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-26T10:09:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 302180.pdf: 1163549 bytes, checksum: d3a1cea4879388c37c77a5f6ce7abd3b (MD5) / Eugenia é um gênero de plantas com flores pertencente a família Myrtaceae. Muitas espécies são usadas na medicina popular, como por exemplo, Eugenia uniflora, utilizada como tônico estimulante, sedativo e ansiolítico. No entanto, não existem estudos sobre o potencial antidepressivo de plantas deste gênero. Este trabalho investigou o efeito tipo-antidepressivo do extrato hidroalcoólico de E. beaurepaireana, E. brasiliensis, E. catharinae, E. umbelliflora e E. uniflora no teste de suspensão pela cauda (TSC). Camundongos foram administrados com os extratos por via oral (p.o.), e após 60 minutos submetidos ao TSC. Nesse teste, o tempo de imobilidade foi registrado por um período total de 6 minutos. Uma redução no tempo de imobilidade foi considerada como efeito tipo-antidepressivo. Para descartar um possível efeito dos extratos na atividade locomotora, os camundongos foram avaliados no teste do campo aberto (TCA). A administração aguda dos extratos de E. beaurepaireana (10 and 100 mg/kg), E. brasiliensis e E. catharinae (1, 10 e 100 mg/kg) produziu efeito tipo-antidepressivo, demonstrando uma significativa redução do tempo de imobilidade no TSC quando comparados ao grupo controle, sem apresentar alterações no parâmetros de locomoção no TCA. O pré-tratamento com cetanserina (5 mg/kg, i.p., antagonista de receptores 5 HT2A/2C), prazosina (1 mg/kg, i.p., antagonista de receptores ?1-adrenérgicos), ioimbina (1 mg/kg, i.p., antagonista de receptores ?2-adrenérgicos), haloperidol (0,2 mg/kg, i.p., antagonista não seletivo de receptores dopaminérgicos), SCH23390 (0,05 mg/kg, s.c., antagonista de receptores dopaminérgicos D1) ou sulpirida (50 mg/kg, i.p., antagonista de receptores dopaminérgicos D2), preveniram a redução do tempo de imobilidade dos camundongos tratados com uma dose ativa de E. brasiliensis (1 mg/kg). O tratamento com WAY100635 (0,1 mg/kg, s.c., antagonista seletivo de receptores 5-HT1A), fenilefrina (5 mg/kg, s.c, agonista de ?1-adrenoceptores), SKF38393 (0,1 mg/kg, s.c., agonista de receptores dopaminérgicos D1) ou apomorfina (0.5 µg/kg, i.p., agonista de receptores dopaminérgicos D2) em conjunto com uma dose sub-ativa de E. brasiliensis (0,1 mg/kg) foi efetivo em reduzir o tempo de imobilidade dos camundongos no TSC. A co-administração em doses sub-efetivas do extrato de E. brasiliensis com os antidepressivos fluoxetina (5 mg/kg), imipramina (1 mg/kg) e bupropiona (0,1 mg/kg) apresentou efeito tipo-antidepressivo no TST. Os resultados indicam que os extratos hidroalcoólicos de E. beaurepaireana, E. brasiliensis e E. catharinae possuem efeito tipo-antidepressivo, demonstrando pela primeira vez que espécies do gênero Eugenia possuem potencial tipo-antidepressivo no TSC. O efeito tipo-antidepressivo da espécie E. brasiliensis parece ser mediado pelos sistemas serotoninérgico, noradrenérgico e dopaminérgico. / Eugenia is a genus of flowering plants belonging to the family Myrtaceae. Many species are used in folk medicine, for example, Eugenia uniflora is used as a tonic stimulant, sedative and anxiolytic. However, there are no studies about the antidepressant effect of plants of this genus. This study investigated the antidepressant-like effect of the hydroalcoholic extract of E. beaurepaireana, E. brasiliensis, E. catharinae, E. umbelliflora and E. uniflora in the tail suspension test (TST). Mice were administered with the extracts orally (p.o.), and after 60 minutes were submitted to TSC. In this test, the immobility time was recorded by a total of 6 minutes. A reduction in immobility time was considered as antidepressant-like effect. To rule out a possible effect of extracts on locomotor activity, mice were evaluated in open-field test. Acute administration of extracts of E. beaurepaireana (10 and 100 mg/kg), E. brasiliensis and E. catharinae (1, 10 and 100 mg/kg) produced antidepressant-like effect, showing a significant reduction in immobility time when compared to the control group, without causing changes in locomotion in the open-field test. The pre-treatment of mice with ketanserin (5 mg/kg, i.p., a preferential 5-HT2A receptor antagonist), prazosin (1 mg/kg, i.p., an á1-adrenoceptor antagonist), yohimbine (1 mg/kg, i.p., an á2-adrenoceptor antagonist), haloperidol (0.2 mg/kg, i.p., a nonselective dopaminergic receptor antagonist), SCH23390 (0.05 mg/kg, s.c., a dopamine D1 receptor antagonist) or sulpiride (50 mg/kg, i.p., a dopamine D2 receptor antagonist), prevented the reduction of immobility time of mice treated with an active dose of E. brasiliensis (1 mg/kg). The treatment with WAY100635 (0.1 mg/kg, s.c., a selective 5-HT1A receptor antagonist), phenylephrine (5 mg/kg, s.c. an á1-adrenoceptor agonist), SKF38393 (0.1 mg/kg, s.c. a dopamine D1 receptor agonist) or apomorphine (0.5 ìg/kg, i.p. a dopamine D2 receptor agonist) with a sub-active dose of E. brasiliensis (0.1 mg/kg) was effective in reducing the immobility time of mice in the TST. The combined administration of sub-effective doses of E. brasiliensis with fluoxetine (5 mg/kg), imipramine (0.1 mg/kg) and bupropion (1 mg/kg) decreased the immobility time time in the TST. The results indicate that hydroalcoholic extracts of E. beaurepaireana, E. brasiliensis and E. catharinae have antidepressant-like effect, demonstrating for the first time that species of Eugenia have antidepressant-like effect in TST. The antidepressant-like effect of E. brasiliensis is likely mediated by serotonergic, noradrenergic and dopaminergic systems.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-26T10:14:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 302703.pdf: 1404465 bytes, checksum: 107a15790d3a995e2b5c508c8561340f (MD5) / A guanosina é um nucleosídeo endógeno que modula a captação de glutamato pelos astrócitos, controlando os níveis desse neurotransmissor na fenda sináptica. Além disso, exerce uma série de efeitos tróficos sobre os neurônios e estimula a proliferação dos astrócitos. O envolvimento do sistema glutamatérgico na patofisiologia da depressão tem sido alvo de diversos estudos nos últimos anos. Os dados encontrados na investigação desse sistema sugerem que o efeito tardio dos antidepressivos convencionais está relacionado com a ocorrência de uma série de alterações neuroquímicas e estruturais durante o período em que os fármacos ainda não apresentam efeito terapêutico. Entre essas alterações está a redução na atividade dos receptores NMDA e uma consequente ativação de vias de sinalização intracelular relacionadas à inibição desses receptores. A administração de certos antagonistas desses receptores exerce uma ação antidepressiva rápida e duradoura com dose única, confirmando o potencial desse sistema para uma nova abordagem no tratamento da depressão. Entretanto, apesar do papel da guanosina na modulação do sistema glutamatérgico e do envolvimento desse sistema na patofisiologia da depressão, ainda não existem estudos investigando o potencial antidepressivo desse nucleosídeo. Sendo assim, o presente trabalho investigou o potencial antidepressivo da guanosina em camundongos, utilizando os dois modelos preditivos mais utilizados para avaliação de atividade antidepressiva, o teste do nado forçado (TNF) e o teste de suspensão pela cauda (TSC). Os animais foram submetidos também ao teste do campo aberto (TCA) para descartar a possibilidade de o efeito encontrado estar relacionado a alterações na atividade locomotora. A administração aguda de guanosina produziu um efeito antidepressivo no TNF (0,5-5 mg/kg, p.o.) e no TSC (0,05-0,5 mg/kg, p.o.) sem alterar a atividade locomotora no TCA. Para avaliar o mecanismo de ação envolvido no efeito encontrado, foram investigadas a participação dos receptores NMDA, da via L-arginina-NO-GMPc e de vias de sinalização intracelular relacionadas à atividade dos receptores NMDA. O efeito antidepressivo da guanosina no TSC foi prevenido pelo tratamento dos animais com NMDA (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), D-serina (30 µg/sítio, i.c.v.), L-arginina (750 mg/kg, i.p.), sildenafil (5 mg/kg, i.p.), LY294002 (10 µg/sítio, i.c.v.), wortmanina (0,1 µg/sítio, i.c.v.) e rapamicina (0,2 nmol/sítio, i.c.v.). Além disso, a administração de dose sub-ativa de guanosina (0,01 mg/kg, p.o.) produziu um efeito antidepressivo no TSC quando combinada com doses sub-ativas de cetamina (0,1 mg/kg, i.p.), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), 7-nitroindazol (50 mg/kg, i.p.) ou ODQ (30 pmol/sítio i.c.v.). Nenhum dos tratamentos afetou significativamente a atividade locomotora dos animais. Os resultados sugerem que a administração aguda de guanosina produz um efeito antidepressivo em camundongos submetidos ao TNF e ao TSC que parece ser mediado por uma inibição dos receptores NMDA e da síntese de NO e GMPc. Também foi constatado o envolvimento das vias de sinalização da PI3K e da mTOR nesse efeito. / Guanosine is an endogenous nucleoside that modulates glutamate uptake by astrocytes, controlling the levels of this neurotransmitter in the synaptic cleft. In addition, it also exerts trophic effects on neurons and stimulates the proliferation of astrocytes. The involvement of the glutamatergic system in the pathophysiology of depression has been extensively investigated in recent years. It has been reported that the late effect of conventional antidepressants is associated with the occurrence of neurochemical and structural changes during the period in which the drugs have not yet produced therapeutic effects. Among these changes a reduction in NMDA receptor activity with the consequent activation of intracellular signaling pathways related to the inhibition of these receptors are reported. The administration of single doses of certain NMDA receptor antagonists exerts a rapid and lasting antidepressant action, suggesting the potential of this approach for the treatment of depression. However, despite the role of guanosine in the modulation of glutamatergic system and the involvement of this system in the pathophysiology of depression, there are no studies investigating the antidepressant activity of this nucleoside. Therefore, this study investigated the antidepressant potential of guanosine in mice using two of the most widely used predictive animal models to evaluate antidepressant activity, the forced swimming test and the tail suspension test (TST). Animals were also submitted to the open-field test to rule out the possibility that the effect found in the TST is related to alterations in locomotor activity. Acute administration of guanosine produced an antidepressant-like effect in the FST (0.5-5 mg/kg, p.o.) and in the TST (0.05-0.5 mg/kg, p.o.), without changing locomotor activity in the open-field test. To evaluate the mechanism of action involved in the effect found, we investigated the involvement of NMDA receptors, the L-arginine-NO-cGMP pathway and intracellular signaling pathways related to the activity of NMDA receptors. The antidepressant-like effect of guanosine in the TST was prevented by the treatment of animals with NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), D-serine (30 µg/sítio, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p.), sildenafil (5 mg/kg, i.p.), LY294002 (10 µg/site, i.c.v.), wortmannin (0.1 µg/site, i.c.v.) and rapamycin (0.2 nmol/site, i.c.v.). Moreover, the administration of sub-active dose of guanosine (0.01 mg/kg, p.o.) elicited an antidepressant-like effect in the TST when combined with sub-active doses of ketamine (0.1 mg/kg, i.p.), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), 7-nitroindazol (50 mg/kg, i.p.) or ODQ (30 pmol/site, i.c.v.). None of the treatments significantly affected the locomotor activity of animals. The results suggest that acute administration of guanosine produces an antidepressant-like effect in mice submitted to the FST and the TST that seems to be mediated by an interaction with NMDA receptors and the inhibition of NO and cGMP synthesis. Our study also found an involvement of PI3K and mTOR signaling pathways in this effect.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016 / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:51:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 340469.pdf: 849677 bytes, checksum: 6cf8a207f8849b5f4a14a7b536084af6 (MD5) Previous issue date: 2016 / Buscando diminuir o número de animais utilizados em pesquisa, surge a necessidade de novos testes para predição de efeitos farmacológicos bem como o refinamento e atualização dos testes já existentes. O teste do nado forçado proposto por Porsolt é um modelo animal utilizado para detecção de efeitos antidepressivos em roedores e tem sofrido mudanças no seu protocolo desde a sua criação. O teste do nado forçado repetido (TNF-r) em camundongos é uma das modificações do teste de Porsolt. O TNF-r consiste em submeter os camundongos a uma sessão de nado forçado de 6 minutos (teste) que é repetida aos 7 (reteste 1) e 14 (reteste 2) dias após o teste. Neste trabalho buscamos avaliar os comportamentos dos animais e como reagem as sessões do TNF-r. O Grupo controle mostrou que a repetição por si só aumenta o tempo de imobilidade e que logo no primeiro minuto do reteste 2 já chega quase no teto. Buscando então a menor dose efetiva usamos as doses de 1, 3, 10 e 30 mg/kg de Fluoxetina (FLX), Bupropiona (BUP), Desipramina (DESI) e Butirato de sódio (BS). Interessantemente nenhuma das drogas em nenhuma das doses foi efetiva para reduzir o tempo de imobilidade na sessão teste e nem a repetição com a administração crônica reverteu este quadro. Por fim buscaremos entender o comportamento animal e quais os possíveis motivos desta falta de efetividade para estes animais no teste. <br> / Abstract : Reduction in the number of animals used in biomedical research is an ethical requirement for the current stage of this science. The updating of existing animal models may contribute to creation of new animal tests with more validity. The forced swimming test (FST) proposed by Porsolt is an animal model used to detect effects of acute treatment with antidepressants in rodents. FST has undergone changes in its protocol since it was proposed. The repeated FST (r-FST) in one Porsolt test modifications validated for rats. The aim in this work is to standardize r-FST for Swiss mice. The protocol of r-FST for Swiss mice consisted in subjecting the mice to a forced swim session of 6 minutes (test) that was repeated at 7 (retest 1) and 14 (retest 2) days after the test. As observed in male rats, untreated male Swiss mice respond with increased immobility to the repetition of forced swimming. To investigate the effects of antidepressants on immobility of Swiss mice in r-FST, mice received oral treatment with fluoxetine (FLX), bupropion (BUP), desipramine (DESI) and sodium butyrate (BS) in the doses of 1, 3, 10 and 30 mg/kg. Interestingly, none of the drugs in any dose reduced the immobility time in the test session as expected according to the literature. In addition, the chronic administration with antidepressants also failed to reduce immobility. When T-test was used to compare experimental group to the control group, BUP (10 mg/kg) reduced immobility significantly in the test and BS (10 mg/kg) did it in the retest 1. When mice were split into low immobility (LI) and high immobility (HI) categories, the anti-immobility effects of BUP (10 mg/kg) and BS (10 mg/kg) appeared in the test of LI groups. Discussion brings bibliography to understand why Swiss mice were more resistant to antidepressant treatment than anticipated by the current literature. Together data indicate that, in our conditions, Swiss mice may represent a new model to detect antidepressants with atypical mechanisms of action in the FST.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-04-04T04:11:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 344573.pdf: 1192073 bytes, checksum: e22f3d3bef1eefc16cfb2ea94ee29b13 (MD5) Previous issue date: 2016 / O metilglioxal (MG) é uma toxina endógena sintetizada em diversas vias metabólicas, sendo a glicólise a principal delas. O aumento nos níveis de MG foi associado a transtornos de humor, como a depressão e a ansiedade, além de ser considerado um dos principais agentes causais do envelhecimento e de doenças neurodegenerativas. Contudo, não se sabe quais são os mecanismos moleculares envolvidos na indução desses efeitos. Assim, no presente trabalho foram avaliados os efeitos comportamentais e neuroquímicos após administração via intraperitoneal (i.p.) aguda e repetida de MG, em camundongos Swiss fêmeas, com 3 meses de idade. Os animais que receberam MG tiveram um aumento de imobilidade no teste da suspensão da cauda (TSC), tanto 15 minutos (25 - 200 mg/kg) ou 4 h após uma única administração de MG (10 e 25 mg/kg). Administrações repetidas de MG (1 injeção diária por 6 dias consecutivos de 10 e 25 mg/kg, seguida do TSC 24 h após a última injeção) também levou a um aumento no tempo de imobilidade no TSC. Este efeito tipo-depressivo não pode ser atribuído a uma alteração na atividade locomotora dos animais, uma vez que esta não foi afetada no teste do campo aberto. O MG 10 mg/kg induziu um efeito ansiolítico no TCA, uma vez que o tempo no centro foi aumentado 4 h após o tratamento com MG, o que já havia sido relatado na literatura. Este efeito ansiolítico também foi observado no teste da caixa claro/escuro, onde os animais tratados com MG (25 mg/kg) permaneceram mais tempo na área clara 4 h após a administração de MG. Este mesmo efeito foi observado no tratamento com doses repetidas de MG. As análises bioquímicas revelaram que o tratamento com MG (10 e 25 mg/kg) não é capaz de alterar os níveis de glutationa, e a expressão das enzimas glutamato-cisteína ligase, glutathiona redutase, glioxalase 1 e tiorredoxina redutase no hipocampo, estriado e cortex cerebral, exceto pelo aumento da atividade TrxR no hipocampo. O comportamento do tipo-depressivo induzido pelo MG não foi encontrado em outros trabalhos com injeção intracerebroventricular e por períodos prolongados, entretanto os testes comportamentais de forma aguda (15 min e 4 h) e administrações repetidas foram bastante consistentes. O conhecido efeito ansiolítico foi confirmado pelos nossos dados experimentais, cujo mecanismo de ação parece envolver os receptores GABAA. O conjunto de dados, juntamente com aqueles apresentados por outros autores, confirmam que o MG está envolvido com a modulação de comportamentos relacionados a depressão e a ansiedade em roedores. Adicionalmente, este trabalho mostrou que o9MG não é capaz de alterar os parâmetros bioquímicos relacionados às defesas antioxidantes 4 h após a sua administração. As buscas por mecanismos de ação do MG ainda precisam ser investigadas em estudos futuros.<br> / Abstract : Methylglyoxal (MG) is an endogenous toxin synthesized in several metabolic pathways, glycolysis is the main one. The increase in MG levels has been associated with mood disorders such as depression and anxiety, besides being one of the main causative agents of aging and neurodegenerative diseases. However, it is not known which are the molecular mechanisms involved in the induction of these effects. In the present study we evaluated the behavioral and neurochemical effects after intraperitoneal (i.p.) acute and repeated MG in Swiss female mice, 3 months old. The animals that received MG had an increased immobility time in the tail suspension test (TST) for both 15 minutes (25-200 mg / kg) or 4 h after a single administration of MG (10 and 25 mg / kg). Repeated administration of MG (1 injection daily for 6 consecutive days of 10 and 25 mg / kg, followed by the TSC 24 h after the last injection) also led to an increase in immobility time in the TST. Such depressant effect can not be attributed to a change in locomotor activity of the animals, since it was not affected in the open field test. The MG 10 mg / kg induced an anxiolytic effect on the OFT, since the time was increased in the center 4 h after MG treatment, which had already been reported in the literature. This anxiolytic effect was also observed in the light /dark box test where the animals treated with MG (25 mg / kg) remained longer in the light area 4 h after MG administration. This same effect was seen in treatment with repeated doses of MG. Biochemical analysis revealed that treatment with MG (10 and 25 mg / kg) is not capable of altering levels of glutathione, and expression of glutamate-cysteine ligase enzyme glutathione reductase, glyoxalase 1 and thioredoxin reductase in the hippocampus, striatum and cerebral cortex, except for increased TrxR activity in the hippocampus. The type-depressant behavior induced by MG has not been found in other studies with intracerebroventricular injection and for prolonged periods, though the behavioral tests acutely (15 min, 4 h) and repeated administration here were quite consistent. The known anxiolytic effect was confirmed by our experimental data, whose mechanism of action appears to involve the GABAA receptor. The data set, along with those presented by other authors, confirm that the MG is involved in the modulation of behaviors related to depression and anxiety in rodents. In addition, this study showed the MG is not able to change the biochemical parameters related to the antioxidant defenses 4 h after administration. The search for MG mechanisms of action still need to be investigated in future studies.