CORDEIRO, Rafaela Carneiro. Envolvimento de mecanismos dopaminérgicos na atividade antidepressiva da leptina no comportamento tipo-depressão induzido por LPS em camundongos. 2014. 74 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-03-03T16:27:23Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_rccordeiro.pdf: 1351724 bytes, checksum: 9750c2606bf3ef32d46a6d20e3d99ef4 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-03-03T16:28:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_rccordeiro.pdf: 1351724 bytes, checksum: 9750c2606bf3ef32d46a6d20e3d99ef4 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T16:28:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_rccordeiro.pdf: 1351724 bytes, checksum: 9750c2606bf3ef32d46a6d20e3d99ef4 (MD5) Previous issue date: 2014 / Depression is a chronic and recurrent disorder, whose prevalence in the general population is between 3-11%, being highly disabling and associated with increased morbidity due to medical reasons and risk of suicide. The discovery of new antidepressants with different action mechanisms is expected, with the hope that there is an increase in remission rates associated with the pharmacological treatment of depression. Leptin was first described as an anti-obesity hormone and later the expression of the long form of the leptin receptor in limbic structures related to mood regulation was discovered. Studies in humans suggest its involvement in the pathophysiology of depression. The action of leptin in the forced swimming test resembles those described for antidepressants, so it is possible that the cognate receptors of dopamine (DA) involved in the pathophysiology of depression are involved in the antidepressant activity of leptin. Thus, the present study investigated the involvement of DA and its receptors (D1 and D2-like) in animals subjected to immune challenge by systemic administration of LPS (0.5 mg / kg, ip). To do so we evaluated the behaviors related to depression: forced swimming, locomotor activity and preference for sucrose, 24 h after administration of endotoxin, respectively, key time-point for the development of depressive-like behaviors. Neurochemical analyzes were also done by evaluating the levels of lipid peroxidation (TBARS), reduced glutathione (GSH), IL-1 β and BDNF in brain areas: prefrontal cortex, hippocampus and striatum. The results showed that 24 hours after the administration of LPS there was an increase of immobility in the forced swimming test, reduction of sucrose preference and no change in open field when compared to control animals, featuring a depression-like behavior induced by this endotoxin. Leptin was able to restore the behaviors altered by LPS similar to the control levels. In neurochemical changes there was a decrease of GSH levels in all brain areas studied in animals treated with LPS, increased lipid peroxidation and IL-1β, which is related to oxidative and inflammatory hypothesis of depression. Leptin treatment was able to prevent the LPS-induced changes in IL-1β levels in the prefrontal cortex and striatum and increase BDNF levels in hippocampus, similar to Imipramine. These findings show that in this model, the antidepressant mechanism of leptin involves a possible anti-inflammatory effect of this hormone. / A depressão é um transtorno crônico e recorrente, cuja prevalência na população em geral situa-se entre 3-11%, sendo altamente incapacitante e associada a aumento da morbidade por causas médicas e do risco de suicídio. A descoberta de novos antidepressivos com mecanismos de ação diversos é esperada, na perspectiva de que haja um aumento nas taxas de remissão associados ao tratamento farmacológico da depressão. A leptina foi inicialmente descrita como um hormônio anti-obesidade e posteriormente, descobriu-se a expressão das formas longas do receptor da leptina em estruturas límbicas relacionadas à regulação do humor. Estudos em humanos sugerem seu envolvimento na fisiopatologia da depressão. A ação da leptina no teste do nado forçado assemelha-se àqueles descritos para os antidepressivos, logo é possível que os receptores cognatos de dopamina (DA) envolvidos na fisiopatologia da depressão estejam envolvidos na atividade antidepressiva da leptina. Assim, o presente trabalho investigou o envolvimento da DA e seus receptores (D1- e D2-símile) em animais submetidos ao desafio imune pela administração sistêmica de LPS (0,5 mg/kg, ip). Para tanto foram avaliados os comportamentos relacionados à depressão: nado forçado, atividade locomotora e preferencia por sacarose, 24 h após a administração da endotoxina, respectivamente, ponto de tempo chave para o desenvolvimento de comportamentos tipo depressivo. Também foram feitas análises neuroquímicas através da avaliação dos níveis de peroxidação lipídica (TBARS), glutationa reduzida (GSH), IL-1 β e BDNF nas áreas cerebrais: córtex pré-frontal, hipocampo e corpo estriado. Os resultados mostraram que 24 horas pós a administração de LPS ocorreu aumento da imobilidade no teste do nado forçado, redução da preferência por sacarose e nenhuma alteração no campo aberto quando comparado aos animais controle caracterizando um comportamento tipo-depressão induzido por esta endotoxina. A Leptina foi capaz de restaurar os comportamentos alterados pelo LPS aos níveis semelhantes ao controle. Nas alterações neuroquímicas ocorreu queda dos níveis de GSH em todas as áreas cerebrais estudadas de animais tratados com LPS, aumento da peroxidação lipídica e da IL-1β, o que está relacionado à hipótese oxidativa e inflamatória da depressão. O tratamento com leptina foi capaz de prevenir as alterações induzidas por LPS nos níveis de IL-1β no córtex pré-frontal e corpo estriado e aumentar os níveis de BDNF no hipocampo, semelhante à Imipramina. Estes achados mostram que neste modelo o mecanismo antidepressivo da leptina envolve um possível efeito antiinflamatório deste hormônio.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011 / Estudos mostrando que o sono intervém no processamento da memória levaram ao surgimento de várias teorias. Inicialmente atribuiu-se ao sono REM (ou sono paradoxal) grande importância na consolidação de memórias dependentes do hipocampo. Posteriormente foi visto que outros estágios do sono também sofriam modificações após a realização de tarefas de aprendizagem. Assim outra teoria (chamada de dual-process) ganhou espaço na tentativa de se inferir a importância de cada estágio do sono em diferentes tipos de memória. No entanto os trabalhos realizados com ambas as abordagens não forneceram resultados consistentes para que essas teorias fossem consolidadas. Outra teoria, chamada de Hipótese Seqüencial, propõe que não apenas cada estágio do sono isoladamente seria importante para memória, mas a sucessão cíclica e ordenada dos estágios, não descartando o papel de cada um nesse processo. Os objetivos do presente estudo foram avaliar os efeitos da privação e do rebote de sono paradoxal na aquisição e retenção da resposta de esquiva inibitória em ratos, avaliados pelo desempenho na tarefa de Esquiva Inibitória por Múltiplas Tentativas (EIMT), a qual permite avaliar separadamente as fases de aquisição e retenção da resposta de esquiva, levando em consideração os elementos gerais e seqüenciais do ciclo sono/vigília. Na primeira etapa foi feita a caracterização da arquitetura e dos elementos seqüenciais do ciclo sono/vigília após o treino na tarefa de EIMT, em animais privados de sono e não privados. O objetivo da segunda etapa foi interferir no padrão seqüencial do ciclo sono/vigília após o treino e assim impedir o prejuízo de memória na tarefa em animais previamente privados de sono. Os resultados da primeira etapa mostraram prejuízo de desempenho nas sessões de aquisição e retenção da resposta de esquiva inibitória nos animais privados de sono e alterações nos padrões geral e seqüencial do ciclo sono/vigília após o treino em ambos os grupos. Nos animais controles essas alterações foram atribuídas às conseqüências do próprio treino da tarefa e nos animais privados de sono à combinação entre os fatores treino e o rebote de sono paradoxal nesse período, sugerindo que as alterações no padrão sono/vigília, causadas pelo rebote após o treino estejam relacionadas com o prejuízo na retenção/consolidação da resposta de esquiva inibitória. Na segunda etapa os resultados mostraram que o rebote se sono paradoxal no período pré-treino previne os prejuízos de desempenho na tarefa de EIMT, tanto na aquisição quanto na retenção da resposta de esquiva. Também mostraram que a administração de modafinil ou haloperidol (agentes dopaminérgicos que inibem o rebote se sono paradoxal) antes do treino previne os prejuízos na tarefa induzidos pela privação de sono prévia, sugerindo que possíveis alterações no padrão sono/vigília tenham ocorrido nesses animais no período pós-treino. Em animais não privados de sono foi visto que administração de modafinil facilita seletivamente a aquisição da resposta de esquiva inibitória. A partir dos dados obtidos no presente estudo conclui-se que: 1) o protocolo de EIMT utilizado é uma importante ferramenta para se estudar separadamente aquisição e retenção da resposta de esquiva inibitória; 2) aumento de sono paradoxal após o treino prejudica a consolidação/retenção da resposta de esquiva inibitória; 3) as modificações no padrão sono/vigília após o treino associadas com o desempenho não podem ser explicadas baseando-se em uma única teoria tendo em vista que foram observadas: modificações no padrão seqüencial; modificações em parâmetros gerais do sono/vigília; aumento de sono de ondas lentas em animais controles e diminuição em animais privados; e aumnto de sono paradoxal associado a prejuízo de memória e não à melhora. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Diversos estudos epidemiologicos sugerem relacao inversa entre o consumo regular de cafe e a ocorrencia de algumas desordens neurodegenerativas como a doenca de Parkinson e a doenca de Alzheimer. Dados experimentais da literatura principalmente relacionados as acoes farmacologicas da cafeina corroboram esta hipotese. Assim, foram avaliados extratos de cafe com diferentes conteudos de cafeina em testes in vitro e in vivo. A diferenca encontrada nas concentracoes de cafeina nao interferiu na capacidade antioxidante dos extratos avaliada pelo teste de sequestro de radicais DPPH e pelo teste de inibicao da lipoperoxidacao. Na avaliacao da inibicao da enzima anticolinesterase, no entanto, os cafes cafeinados inibiram a enzima em concentracoes muito menores quando comparados ao cafe descafeinado. Da mesma forma, foi observada atividade pro-dopaminergica para os cafes cafeinados mas nao para o descafeinado no teste da catatonia induzida por haloperidol apos com tratamento agudo com cafe (50, 150 e 500 mg/kg, v.o.) e cafeina (98,6 mg/kg, v.o.). A cafeina e as doses de 150 e 500 mg/kg dos cafes forte e extra-forte foram capazes de bloquear significativamente o estado catatonico induzido pelo haloperidol. Apos tratamento continuado por 45 dias com as doses acima descritas, foi observada reducao no numero de rotacoes de animais com lesao unilateral do feixe prosencefalico medial por 6-OHDA tratados com a dose de 500 mg/kg de cafe forte apenas, apos a administracao de metanfetamina. Esse resultado e correlacionavel com um efeito neuroprotetor no modelo utilizado. O conjunto destes resultados sugere que o cafe pode agir como neuroprotetor contra a doenca de Parkinson, com importante contribuicao da cafeina / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Os primeiros dias de vida de um animal caracterizam uma fase crucial para seu desenvolvimento neuroanatômico e neurofisiológico, e intervenções nesse período podem gerar modificações neurais persistentes nos animais adultos. O procedimento de manipulação neonatal, que envolve uma breve separação dos filhotes da companhia de sua mãe nos primeiros dias de vida, gera alterações comportamentais características, como uma resposta de medo atenuada a ambientes novos, alterações no comportamento sexual e menor resposta a estresse. Adicionalmente, alguns estudos observaram maior consumo de alimento palatável nos animais manipulados, sem encontrar alteração no consumo da ração padrão. Este comportamento poderia ser resultado de alterações nos mecanismos hedônicos destes animais. Poucos estudos sobre manipulação neonatal e respostas hedônicas utilizam ratos fêmeas. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da manipulação neonatal sobre a reação facial afetiva à administração de soluções de sacarose em ratos fêmeas pré-púberes e adultas, manipuladas no período neonatal, comparadas com ratas não manipuladas, avaliando-se também o imunoconteúdo de tirosina hidroxilase e do receptor D2 da dopamina no núcleo accumbens. O protocolo de manipulação neonatal foi realizado dos dias 1 a 10 de vida, sendo o dia do nascimento considerado dia 0. Os animais foram colocados em um recipiente dentro de uma incubadora a 32°C por 10 min/dia, sem contato físico com a genitora. Somente fêmeas foram utilizadas para este trabalho. Foi realizado um teste de reatividade ao sabor, que consiste de filmagens das expressões faciais do animal em resposta à administração oral de solução, tendo sido utilizadas quatro concentrações de sacarose (0,03M; 0,1M; 0,3M; 1M) para os animais jovens e duas concentrações de sacarose (0,1M e 0,3M) para os animais adultos. Nos animais adultos o ciclo estral foi avaliado para correlacionar com os resultados dos testes comportamentais. Os resultados do presente estudo demonstraram uma maior reatividade ao sabor doce nos animais manipulados quando testados na fase pré-púbere. Esta resposta pode estar relacionada a modificações nos mecanismos hedônicos como resultado da manipulação neonatal. Porém, não foi encontrada diferença estatística para a reatividade ao sabor doce entre animais adultos dos grupos controle e manipulado. Adicionalmente, a avaliação do imunoconteúdo de receptor D2 e da enzima tirosina hidroxilase não revelou diferença estatística significativa entre os grupos controle e manipulado, tanto para os animais jovens quanto para os adultos. Estes resultados podem ser indicativos de que o sistema dopaminérgico não está relacionado com as modificações nas respostas hedônicas observadas nas fêmeas jovens. Concluindo, a manipulação neonatal gerou animais mais responsivos à sacarose na idade jovem, porém, estas alterações foram revertidas nos animais adultos. / The neonatal period is a crucial phase for the neuroanatomical and neurophysiological development, and interventions within this period can generate long-lasting neural modifications. Neonatal handling, consisting of a brief maternal separation, can result in behavioral alterations such as diminished neophobia, sexual behavior alterations and reduced stress response. Furthermore, these animals also ingest more palatable food than control animals, without alterations in the regular lab chow consumption. Such behavior could be a result of modifications within brain reward mechanisms. There have been only a few studies about neonatal handling and response to reward using female rats. Therefore, the purpose of the present study was to determine the effects of neonatal handling on affective facial reactions to sucrose solutions in peripubertal and adult female rats. We also examined nucleus accumbens enzyme tyrosine hydroxylase and dopamine D2 receptor immunocontent. Handling procedures were carried out from the 1st day to the 10th day after birth. The pups were placed in a small plastic box inside an incubator at 32°C for 10 min daily. Only female rats were used. Behavioral tests were performed during the peripuberty period and on adults. Orofacial reactions after sucrose solution delivery were recorded on a digital camera for the taste reactivity analysis. The peripubertal animals (~28 days) received four different sucrose concentrations (0,03M; 0,1M; 0,3M; 1M), while the adult animals (>60 days) received two sucrose concentrations (0,1M; 0,3M). Estrous cycle was accessed before tests in adult females for further analysis. The present results show that responsivity to sweet solutions in peripuberty was higher in animals handled during the neonatal period. This higher response could be due to modifications in reward mechanisms as a result of neonatal handling. No statistical difference was found for the adult animals when compared to non-handled. In addition, no statistical difference was found for tyrosine hydroxylase and dopamine D2 receptor immunocontent in both peripubertal and adult animals. Thus, it appears that the dopaminergic system is not related to the handling alterations in peripubertal hedonic responses. In conclusion, neonatal handled female rats show higher reward responses to sucrose solutions during peripuberty. However, this effect seems to be reverted in adult handled animals.

Os primeiros dias de vida de um animal caracterizam uma fase crucial para seu desenvolvimento neuroanatômico e neurofisiológico, e intervenções nesse período podem gerar modificações neurais persistentes nos animais adultos. O procedimento de manipulação neonatal, que envolve uma breve separação dos filhotes da companhia de sua mãe nos primeiros dias de vida, gera alterações comportamentais características, como uma resposta de medo atenuada a ambientes novos, alterações no comportamento sexual e menor resposta a estresse. Adicionalmente, alguns estudos observaram maior consumo de alimento palatável nos animais manipulados, sem encontrar alteração no consumo da ração padrão. Este comportamento poderia ser resultado de alterações nos mecanismos hedônicos destes animais. Poucos estudos sobre manipulação neonatal e respostas hedônicas utilizam ratos fêmeas. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da manipulação neonatal sobre a reação facial afetiva à administração de soluções de sacarose em ratos fêmeas pré-púberes e adultas, manipuladas no período neonatal, comparadas com ratas não manipuladas, avaliando-se também o imunoconteúdo de tirosina hidroxilase e do receptor D2 da dopamina no núcleo accumbens. O protocolo de manipulação neonatal foi realizado dos dias 1 a 10 de vida, sendo o dia do nascimento considerado dia 0. Os animais foram colocados em um recipiente dentro de uma incubadora a 32°C por 10 min/dia, sem contato físico com a genitora. Somente fêmeas foram utilizadas para este trabalho. Foi realizado um teste de reatividade ao sabor, que consiste de filmagens das expressões faciais do animal em resposta à administração oral de solução, tendo sido utilizadas quatro concentrações de sacarose (0,03M; 0,1M; 0,3M; 1M) para os animais jovens e duas concentrações de sacarose (0,1M e 0,3M) para os animais adultos. Nos animais adultos o ciclo estral foi avaliado para correlacionar com os resultados dos testes comportamentais. Os resultados do presente estudo demonstraram uma maior reatividade ao sabor doce nos animais manipulados quando testados na fase pré-púbere. Esta resposta pode estar relacionada a modificações nos mecanismos hedônicos como resultado da manipulação neonatal. Porém, não foi encontrada diferença estatística para a reatividade ao sabor doce entre animais adultos dos grupos controle e manipulado. Adicionalmente, a avaliação do imunoconteúdo de receptor D2 e da enzima tirosina hidroxilase não revelou diferença estatística significativa entre os grupos controle e manipulado, tanto para os animais jovens quanto para os adultos. Estes resultados podem ser indicativos de que o sistema dopaminérgico não está relacionado com as modificações nas respostas hedônicas observadas nas fêmeas jovens. Concluindo, a manipulação neonatal gerou animais mais responsivos à sacarose na idade jovem, porém, estas alterações foram revertidas nos animais adultos. / The neonatal period is a crucial phase for the neuroanatomical and neurophysiological development, and interventions within this period can generate long-lasting neural modifications. Neonatal handling, consisting of a brief maternal separation, can result in behavioral alterations such as diminished neophobia, sexual behavior alterations and reduced stress response. Furthermore, these animals also ingest more palatable food than control animals, without alterations in the regular lab chow consumption. Such behavior could be a result of modifications within brain reward mechanisms. There have been only a few studies about neonatal handling and response to reward using female rats. Therefore, the purpose of the present study was to determine the effects of neonatal handling on affective facial reactions to sucrose solutions in peripubertal and adult female rats. We also examined nucleus accumbens enzyme tyrosine hydroxylase and dopamine D2 receptor immunocontent. Handling procedures were carried out from the 1st day to the 10th day after birth. The pups were placed in a small plastic box inside an incubator at 32°C for 10 min daily. Only female rats were used. Behavioral tests were performed during the peripuberty period and on adults. Orofacial reactions after sucrose solution delivery were recorded on a digital camera for the taste reactivity analysis. The peripubertal animals (~28 days) received four different sucrose concentrations (0,03M; 0,1M; 0,3M; 1M), while the adult animals (>60 days) received two sucrose concentrations (0,1M; 0,3M). Estrous cycle was accessed before tests in adult females for further analysis. The present results show that responsivity to sweet solutions in peripuberty was higher in animals handled during the neonatal period. This higher response could be due to modifications in reward mechanisms as a result of neonatal handling. No statistical difference was found for the adult animals when compared to non-handled. In addition, no statistical difference was found for tyrosine hydroxylase and dopamine D2 receptor immunocontent in both peripubertal and adult animals. Thus, it appears that the dopaminergic system is not related to the handling alterations in peripubertal hedonic responses. In conclusion, neonatal handled female rats show higher reward responses to sucrose solutions during peripuberty. However, this effect seems to be reverted in adult handled animals.

Os primeiros dias de vida de um animal caracterizam uma fase crucial para seu desenvolvimento neuroanatômico e neurofisiológico, e intervenções nesse período podem gerar modificações neurais persistentes nos animais adultos. O procedimento de manipulação neonatal, que envolve uma breve separação dos filhotes da companhia de sua mãe nos primeiros dias de vida, gera alterações comportamentais características, como uma resposta de medo atenuada a ambientes novos, alterações no comportamento sexual e menor resposta a estresse. Adicionalmente, alguns estudos observaram maior consumo de alimento palatável nos animais manipulados, sem encontrar alteração no consumo da ração padrão. Este comportamento poderia ser resultado de alterações nos mecanismos hedônicos destes animais. Poucos estudos sobre manipulação neonatal e respostas hedônicas utilizam ratos fêmeas. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da manipulação neonatal sobre a reação facial afetiva à administração de soluções de sacarose em ratos fêmeas pré-púberes e adultas, manipuladas no período neonatal, comparadas com ratas não manipuladas, avaliando-se também o imunoconteúdo de tirosina hidroxilase e do receptor D2 da dopamina no núcleo accumbens. O protocolo de manipulação neonatal foi realizado dos dias 1 a 10 de vida, sendo o dia do nascimento considerado dia 0. Os animais foram colocados em um recipiente dentro de uma incubadora a 32°C por 10 min/dia, sem contato físico com a genitora. Somente fêmeas foram utilizadas para este trabalho. Foi realizado um teste de reatividade ao sabor, que consiste de filmagens das expressões faciais do animal em resposta à administração oral de solução, tendo sido utilizadas quatro concentrações de sacarose (0,03M; 0,1M; 0,3M; 1M) para os animais jovens e duas concentrações de sacarose (0,1M e 0,3M) para os animais adultos. Nos animais adultos o ciclo estral foi avaliado para correlacionar com os resultados dos testes comportamentais. Os resultados do presente estudo demonstraram uma maior reatividade ao sabor doce nos animais manipulados quando testados na fase pré-púbere. Esta resposta pode estar relacionada a modificações nos mecanismos hedônicos como resultado da manipulação neonatal. Porém, não foi encontrada diferença estatística para a reatividade ao sabor doce entre animais adultos dos grupos controle e manipulado. Adicionalmente, a avaliação do imunoconteúdo de receptor D2 e da enzima tirosina hidroxilase não revelou diferença estatística significativa entre os grupos controle e manipulado, tanto para os animais jovens quanto para os adultos. Estes resultados podem ser indicativos de que o sistema dopaminérgico não está relacionado com as modificações nas respostas hedônicas observadas nas fêmeas jovens. Concluindo, a manipulação neonatal gerou animais mais responsivos à sacarose na idade jovem, porém, estas alterações foram revertidas nos animais adultos. / The neonatal period is a crucial phase for the neuroanatomical and neurophysiological development, and interventions within this period can generate long-lasting neural modifications. Neonatal handling, consisting of a brief maternal separation, can result in behavioral alterations such as diminished neophobia, sexual behavior alterations and reduced stress response. Furthermore, these animals also ingest more palatable food than control animals, without alterations in the regular lab chow consumption. Such behavior could be a result of modifications within brain reward mechanisms. There have been only a few studies about neonatal handling and response to reward using female rats. Therefore, the purpose of the present study was to determine the effects of neonatal handling on affective facial reactions to sucrose solutions in peripubertal and adult female rats. We also examined nucleus accumbens enzyme tyrosine hydroxylase and dopamine D2 receptor immunocontent. Handling procedures were carried out from the 1st day to the 10th day after birth. The pups were placed in a small plastic box inside an incubator at 32°C for 10 min daily. Only female rats were used. Behavioral tests were performed during the peripuberty period and on adults. Orofacial reactions after sucrose solution delivery were recorded on a digital camera for the taste reactivity analysis. The peripubertal animals (~28 days) received four different sucrose concentrations (0,03M; 0,1M; 0,3M; 1M), while the adult animals (>60 days) received two sucrose concentrations (0,1M; 0,3M). Estrous cycle was accessed before tests in adult females for further analysis. The present results show that responsivity to sweet solutions in peripuberty was higher in animals handled during the neonatal period. This higher response could be due to modifications in reward mechanisms as a result of neonatal handling. No statistical difference was found for the adult animals when compared to non-handled. In addition, no statistical difference was found for tyrosine hydroxylase and dopamine D2 receptor immunocontent in both peripubertal and adult animals. Thus, it appears that the dopaminergic system is not related to the handling alterations in peripubertal hedonic responses. In conclusion, neonatal handled female rats show higher reward responses to sucrose solutions during peripuberty. However, this effect seems to be reverted in adult handled animals.

Uma das principais dificuldades enfrentadas na dependência à cocaína está relacionada aos sintomas de abstinência, como ansiedade, desejo e irritabilidade. Estes efeitos podem durar meses ou anos após a interrupção do consumo prolongado, fazendo com que o indivíduo volte a procurá-la. Os efeitos recompensadores da cocaína levam a alterações neurobiológicas do sistema mesocorticolímbico dopaminérgico, que se origina na área tegmental ventral e se projeta para o núcleo accumbens, e córtex pré-frontal, áreas intimamente ligadas ao desenvolvimento da dependência. Esses neurônios dopaminérgicos recebem estímulos dos neurônios colinérgicos que contribuem para os aspectos cognitivos da dependência. Devido à complexidade neurobilógica envolvida durante a abstinência, pouco se sabe sobre as alterações no sistema colinérgico muscarínico durante este período no encéfalo, objetivo deste estudo. Para tal, camundongos machos adultos Swiss-Webster foram submetidos à cocaína em padrão agudo em binge (3×30 mg/kg/dia) e cronicamente por escalonamento de dose em binge por 14 dias (3×15 mg/kg/dia nos dias 1-4; 3×20 mg/kg/dia nos dias 5-8; 3×25 mg/kg/dia nos dias 9-12; e 3×30 mg/kg/dia nos dias 13 e 14). A atividade locomotora de cada animal foi avaliada em campo aberto (CA), onde permaneceram no aparato por 60 minutos entre cada administração. Após o período de exposição os animais permaneceram 14 dias em abstinência, a fim de avaliar a ansiedade no labirinto em cruz elevado (LCE). Em seguida os animais foram eutaniasiados, sendo o córtex pré-frontal (CPF), o estriado e o hipocampo dissecados e armazenados a -80ºC para a análise dos receptores dopaminérgicos D1 e D2, receptores colinérgicos muscarínicos M1, M2, M3, M4 e M5 (mAChRs) e moléculas colinérgicas (acetilcolinesterase, AChE; colina acetiltransferase, ChAT e transportador vesicular de acetilcolina, VAChT) por Western Blotting (n=6). Os resultados comportamentais mostraram maior atividade locomotora nos animais tratados com cocaína no tratamento agudo ou crônico, quando comparado ao basal. Mais ainda, a sensibilização comportamental foi detectada a partir do segundo dia de administração de cocaína. No teste de LCE, realizado 14 dias após a interrupção da administração de cocaína, não foi observada diferença estatística entre os animais previamente expostos à cocaína e grupo controle. No CPF observou-se diminuição de D2R, M1 mAChRs e aumento M2 e M4 mAChRs no tratamento agudo; no tratamento crônico houve diminuição de M1 e M5 mAChRs e ChAT. No estriado observou-se aumento de D1R, M1 e M2 mAChRs, ChAT no tratamento agudo; e aumento D1R, VAChT, ChAT e diminuição D2R, M1 e M2 mAChRs no tratamento crônico. Já no hipocampo observou-se aumento de D1R, D2R, M2 mAChRs, VAChT e diminuição M1 mAChRs no tratamento agudo; e aumento de D1R, VAChT e diminuição D2R, M1 mAChRs no tratamento crônico. Nossos resultados mostram envolvimento de processo de neuroplasticidade, tanto no sistema dopaminérgico quanto no colinérgico muscarínico, em ambos os protocolos utilizados, mesmo após 14 dias de abstinência. / Una de las dificultades enfrentadas en la dependencia de cocaína son los síntomas de abstinencia, como ansiedad, deseo y irritabilidad. Estos efectos pueden durar meses o años después de la interrupción del consumo prolongado, haciendo que el individuo vuelva a consumirlo. Los efectos recompensadores de la cocaína causa alteraciones neurobiológicas del sistema mesocorticolímbico dopaminérgico, que se origina en el área tegmental ventral y se proyecta hacia el núcleo accumbens y córtex pré-frontal, áreas íntimamente ligadas al desenvolvimiento de la dependencia. Esas neuronas dopaminérgicas reciben estímulos de neuronas colinérgicas la cual contribuyen para los aspectos cognitivos de la dependencia. Debido a la complejidad neurobiológica involucrada durante la abstinencia, poco se sabe sobre las alteraciones del sistema colinérgico muscarínico durante este periodo en el encéfalo, objetivo de este estudio. Por tanto, ratones adultos macho Swiss-Webster fueron sometidos a cocaína en dosis padrón agudo en binge (3×30 mg/kg/día) y crónicamente por escalonamiento de dosis en binge por 14 días (3×15 mg/kg/día en los días 1-4; 3×20 mg/kg/día en los días 5-8; 3×25 mg/kg/día en los días 9-12; y 3×30 mg/kg/día en los días 13 e 14). La actividad locomotora de cada animal fue evaluada en el test de campo abierto (CA), donde permanecieron por 60 minutos entre cada administración. Después del periodo de exposición los animales permanecieron 14 días de abstinencia, a fin de evaluar la ansiedad en el labirinto de cruz elevado (LCE). En seguida los animales fueron eutanasiados, donde el córtex pré-frontal (CPF), estriado y hipocampo fueron disecados y almacenados a -80ºC para analizar los receptores dopaminérgicos D1 e D2, receptores colinérgicos muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5 (mAChRs) y moléculas colinérgicas (acetilcolinesterasa, AChE; colina acetiltransferasa, ChAT y transportador vesicular de acetilcolina, VAChT) por Western Blotting (n=6). Los resultados comportamentales mostraron mayor actividad locomotora en los animales tratados con cocaína en tratamiento agudo y crónico, comparado al control. Por otra parte, la sensibilización comportamental fue detectado a partir de segundo día de administración de cocaína. En la prueba de LCE, realizado después de 14 días de interrupción de la administración de cocaína, no fue observado diferencia estadística entre los animales previamente expuestos a la cocaína y el grupo control. En CPF se observó disminución de D2R, M1 mAChRs y aumento de M2 y M4 mAChRs en tratamiento agudo; en el tratamiento crónico mostro disminución de M1 y M5 mAChRs y ChAT. En el estriado se observó aumento de D1R, M1 y M2 mAChRs, ChAT en el tratamiento agudo; aumento D1R, VAChT, ChAT y disminución de D2R, M1 y M2 mAChRs en el tratamiento crónico. Por último, en el hipocampo se observó aumento de D1R, D2R, M2 mAChRs, VAChT y disminución M1 mAChRs en el tratamiento agudo; aumento de D1R, VAChT y disminución D2R, M1 mAChRs en el tratamiento crónico. Nuestros resultados muestran envolvimiento de procesos de neuroplasticidad, tanto en el sistema dopaminérgico como el sistema colinérgico muscarínico, en ambos protocolos utilizados, después de 14 días de abstinencia.

Uma das principais dificuldades enfrentadas na dependência à cocaína está relacionada aos sintomas de abstinência, como ansiedade, desejo e irritabilidade. Estes efeitos podem durar meses ou anos após a interrupção do consumo prolongado, fazendo com que o indivíduo volte a procurá-la. Os efeitos recompensadores da cocaína levam a alterações neurobiológicas do sistema mesocorticolímbico dopaminérgico, que se origina na área tegmental ventral e se projeta para o núcleo accumbens, e córtex pré-frontal, áreas intimamente ligadas ao desenvolvimento da dependência. Esses neurônios dopaminérgicos recebem estímulos dos neurônios colinérgicos que contribuem para os aspectos cognitivos da dependência. Devido à complexidade neurobilógica envolvida durante a abstinência, pouco se sabe sobre as alterações no sistema colinérgico muscarínico durante este período no encéfalo, objetivo deste estudo. Para tal, camundongos machos adultos Swiss-Webster foram submetidos à cocaína em padrão agudo em binge (3×30 mg/kg/dia) e cronicamente por escalonamento de dose em binge por 14 dias (3×15 mg/kg/dia nos dias 1-4; 3×20 mg/kg/dia nos dias 5-8; 3×25 mg/kg/dia nos dias 9-12; e 3×30 mg/kg/dia nos dias 13 e 14). A atividade locomotora de cada animal foi avaliada em campo aberto (CA), onde permaneceram no aparato por 60 minutos entre cada administração. Após o período de exposição os animais permaneceram 14 dias em abstinência, a fim de avaliar a ansiedade no labirinto em cruz elevado (LCE). Em seguida os animais foram eutaniasiados, sendo o córtex pré-frontal (CPF), o estriado e o hipocampo dissecados e armazenados a -80ºC para a análise dos receptores dopaminérgicos D1 e D2, receptores colinérgicos muscarínicos M1, M2, M3, M4 e M5 (mAChRs) e moléculas colinérgicas (acetilcolinesterase, AChE; colina acetiltransferase, ChAT e transportador vesicular de acetilcolina, VAChT) por Western Blotting (n=6). Os resultados comportamentais mostraram maior atividade locomotora nos animais tratados com cocaína no tratamento agudo ou crônico, quando comparado ao basal. Mais ainda, a sensibilização comportamental foi detectada a partir do segundo dia de administração de cocaína. No teste de LCE, realizado 14 dias após a interrupção da administração de cocaína, não foi observada diferença estatística entre os animais previamente expostos à cocaína e grupo controle. No CPF observou-se diminuição de D2R, M1 mAChRs e aumento M2 e M4 mAChRs no tratamento agudo; no tratamento crônico houve diminuição de M1 e M5 mAChRs e ChAT. No estriado observou-se aumento de D1R, M1 e M2 mAChRs, ChAT no tratamento agudo; e aumento D1R, VAChT, ChAT e diminuição D2R, M1 e M2 mAChRs no tratamento crônico. Já no hipocampo observou-se aumento de D1R, D2R, M2 mAChRs, VAChT e diminuição M1 mAChRs no tratamento agudo; e aumento de D1R, VAChT e diminuição D2R, M1 mAChRs no tratamento crônico. Nossos resultados mostram envolvimento de processo de neuroplasticidade, tanto no sistema dopaminérgico quanto no colinérgico muscarínico, em ambos os protocolos utilizados, mesmo após 14 dias de abstinência. / Una de las dificultades enfrentadas en la dependencia de cocaína son los síntomas de abstinencia, como ansiedad, deseo y irritabilidad. Estos efectos pueden durar meses o años después de la interrupción del consumo prolongado, haciendo que el individuo vuelva a consumirlo. Los efectos recompensadores de la cocaína causa alteraciones neurobiológicas del sistema mesocorticolímbico dopaminérgico, que se origina en el área tegmental ventral y se proyecta hacia el núcleo accumbens y córtex pré-frontal, áreas íntimamente ligadas al desenvolvimiento de la dependencia. Esas neuronas dopaminérgicas reciben estímulos de neuronas colinérgicas la cual contribuyen para los aspectos cognitivos de la dependencia. Debido a la complejidad neurobiológica involucrada durante la abstinencia, poco se sabe sobre las alteraciones del sistema colinérgico muscarínico durante este periodo en el encéfalo, objetivo de este estudio. Por tanto, ratones adultos macho Swiss-Webster fueron sometidos a cocaína en dosis padrón agudo en binge (3×30 mg/kg/día) y crónicamente por escalonamiento de dosis en binge por 14 días (3×15 mg/kg/día en los días 1-4; 3×20 mg/kg/día en los días 5-8; 3×25 mg/kg/día en los días 9-12; y 3×30 mg/kg/día en los días 13 e 14). La actividad locomotora de cada animal fue evaluada en el test de campo abierto (CA), donde permanecieron por 60 minutos entre cada administración. Después del periodo de exposición los animales permanecieron 14 días de abstinencia, a fin de evaluar la ansiedad en el labirinto de cruz elevado (LCE). En seguida los animales fueron eutanasiados, donde el córtex pré-frontal (CPF), estriado y hipocampo fueron disecados y almacenados a -80ºC para analizar los receptores dopaminérgicos D1 e D2, receptores colinérgicos muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5 (mAChRs) y moléculas colinérgicas (acetilcolinesterasa, AChE; colina acetiltransferasa, ChAT y transportador vesicular de acetilcolina, VAChT) por Western Blotting (n=6). Los resultados comportamentales mostraron mayor actividad locomotora en los animales tratados con cocaína en tratamiento agudo y crónico, comparado al control. Por otra parte, la sensibilización comportamental fue detectado a partir de segundo día de administración de cocaína. En la prueba de LCE, realizado después de 14 días de interrupción de la administración de cocaína, no fue observado diferencia estadística entre los animales previamente expuestos a la cocaína y el grupo control. En CPF se observó disminución de D2R, M1 mAChRs y aumento de M2 y M4 mAChRs en tratamiento agudo; en el tratamiento crónico mostro disminución de M1 y M5 mAChRs y ChAT. En el estriado se observó aumento de D1R, M1 y M2 mAChRs, ChAT en el tratamiento agudo; aumento D1R, VAChT, ChAT y disminución de D2R, M1 y M2 mAChRs en el tratamiento crónico. Por último, en el hipocampo se observó aumento de D1R, D2R, M2 mAChRs, VAChT y disminución M1 mAChRs en el tratamiento agudo; aumento de D1R, VAChT y disminución D2R, M1 mAChRs en el tratamiento crónico. Nuestros resultados muestran envolvimiento de procesos de neuroplasticidad, tanto en el sistema dopaminérgico como el sistema colinérgico muscarínico, en ambos protocolos utilizados, después de 14 días de abstinencia.

Introdução: Poucos estudos sobre a farmacogenética do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) foram conduzidos até o momento, apesar da extensa literatura sobre a participação de genes na etiologia do TDAH. Os estudos farmacogenéticos podem auxiliar na identificação a priori dos indivíduos que se beneficiarão de determinados tratamentos e dos que possivelmente apresentarão intolerância aos agentes farmacológicos. A maior parte dos estudos, até o momento, avaliou genes do sistema dopaminérgico e resultou em achados tanto positivos quanto negativos. Métodos: em um estudo naturalístico avaliamos os efeitos dos polimorfismos dos genes candidatos dopaminérgicos (DRD4, DAT1) e serotoninérgicos (HTR1B, HTR2A e 5-HTT) na resposta ao tratamento em 111 pacientes para os quais foi prescrito metilfenidato. As medidas de desfecho (Swanson, Nolan, and Pelham scale - versão IV – anexo I, Children Global Assessment Scale – anexo II, Barkley’s Stimulants Side Effects Rating Scale – anexo III) foram aplicadas no momento de avaliação e um mês após a intervenção. Resultados: Participaram do estudo 111 famílias de crianças e adolescentes eurobrasileiros de ambos os sexos que apresentavam TDAH segundo o DSM-IV. Estes pacientes foram consecutivamente triados no Programa de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre janeiro de 2003 e maio de 2004. Não foi detectada associação significativa entre os polimorfismos dos genes dopaminérgicos e serotoninérgicos avaliados e a resposta ao metilfenidato ou presença de eventos adversos. Conclusão: Os achados deste estudo quanto aos genes dopaminérgicos são negativos, concordando com três outros estudos disponíveis na literatura. Este foi o primeiro estudo a avaliar o efeito dos genes serotoninérgicos isolados na resposta ao metilfenidato e na presença de eventos adversos. Não foi encontrada nenhuma associação significativa. Os resultados dos estudos existentes são de difícil comparação devido à grande variabilidade metodológica existente entre os estudos. Assim, ensaios controlados multicêntricos prospectivos com maiores tamanhos amostrais são necessários para desvendar o papel dos genes candidatos na resposta ao tratamento para o TDAH.

É importante caracterizar os múltiplos sistemas neurais que compõem a memória de diferentes tarefas comportamentais, visto que eles possuem diversas nuances que podem ser específicas de uma tarefa ou compartilhadas, dependendo do caso. Ressalta-se ainda que dentro da mesma tarefa estes sistemas podem agir de diferentes maneiras, dependendo de qual fase e/ou divisão da memória que estivermos nos referindo. Este trabalho teve como objetivo verificar se as sinapses dopaminérgicas D1 e noradrenérgicas presentes no hipocampo participam da consolidação da memória de dois paradigmas da tarefa labirinto radial de oito braços. Foram usados ratos Wistar machos adultos (2 a 3 meses), com peso médio de 220g, mantidos com água a vontade. Os animais receberam cânulas na região CA1 do hipocampo e foram treinados em um dos tipos de protocolo: com ou sem intervalo, sendo que receberam infusões intrahipocampais de SKF 38393, agonista dopaminérgico D1, ou NE, 0 ou 3h pós-treino no primeiro e segundo dias de treinamento. Como resultados obtivemos que NE obteve um efeito amnésico quando dada 0 h pós-treino no modelo sem intervalo e quando dada 3 h pós-treino no modelo com intervalo. O SKF não teve nenhum efeito independente do modelo ou tempo de administração. Estes achados sugerem que as sinapses noradrenérgicas hipocampais são importantes na consolidação da memória de ambos paradigmas nos primeiros dias de treinamento e que o sistema noradrenérgico atua diferentemente em cada paradigma. / Learning and memory can be studied in a variety of tasks. Tasks that require different structures, and different memory processes.It is important to characterize the neurotransmitter systems are involved time-dependently in memory consolidation of different tasks and depending on the case the systems can act in different ways inside of the same task , depending of which phase and/or division of the memory that we are referring. This work had as aim to determine wheter dopaminergic type 1 (D1) and β- noradrenergic receptors in the hippocampus participate in memory consolidation of two paradigms of the task eight arms radial maze. Male Wistar rats (2 to 3 months) were used, with medium weight of 220g, maintained with water "ad-libitum". The animals received stems in the area CA1 of the hippocampus and they were trained in one of the protocol types: win-stay or win-shift, and they received infusions intrahipocampais of D1 dopaminergic receptor agonist SKF 38393 or NE, 0 or 3 h post-training in the first and second days of training. Results showed NE had an amnestic effect when given 0 h post-training in the model win-stay and when given 3 h post-training in the model win-shift. SKF didn't have any independent effect of the model or time of administration. These discoveries suggest that β- noradrenergic receptors in the hippocampus are important in the consolidation of the memory of both paradigms in the first days of training and that the noradrenergic system acts differently in each paradigm.