Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:44Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo750_1.pdf: 6128685 bytes, checksum: 2d8409ed6fea3b21f62cd544942da7e2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / O 4-amino-2-fenil, 6(p-fluor-fenil)-5-carbonitrila-pirimidina (APCP) é um novo derivado de pirimidina com baixa solubilidade em água e propriedade antiinflamatória. Neste trabalho, o comportamento interfacial do filme de 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[poli(etileno glicol)2000], i.e., DSPE-PEG2000; 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DPPC) e de um novo derivado pirimidínico (APCP), foi avaliado e posteriormente comparados com o comportamento interfacial dos sistemas binários e ternários da mistura destas moléculas em diferentes frações molares. A isoterma de pressão de superfície-área (-A) mostrou que as moléculas tanto de APCP quanto de DSPE-PEG2000 e DPPC formaram filmes estáveis na interface ar-água. O sistema binário (DPPC/DSPE-PEG2000) e ternário (DPPC/DSPE-PEG2000/APCP) apresentou miscibilidade entre os componentes. A inclusão do APCP na monocamada DPPC/DSPE-PEG2000 tornou o perfil mais expandido à medida que se aumenta a concentração de APCP. Além disso, a transição de mushroom para brush existente nas moléculas de PEG torna-se dificultada na presença do APCP ocorrendo apenas a 9mol% e em pressões de superfície acima de 10mN/m. Filmes de Langmuir-Blodgett contendo o sistema binário e ternário foram transferidos sobre substratos de mica para caracterização morfológica por microscopia de força atômica (AFM). Imagens de AFM demonstraram ausência de defeitos em ambos os sistemas e distribuição heterogênea da monocamada, com a amplitude entre os picos e vales na ordem de ~4 nm para o sistema binário e ~3 nm para o sistema ternário

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de mestre em Ciências da Saúde. / A meningite pneumocócica é uma infecção grave do sistema nervoso central (SNC), com altas taxas de letalidade, que provoca redução do desempenho psicomotor, ligeira lentidão mental, comprometimento das funções executivas de atenção e deficiência de aprendizagem e memória. O estabilizador de humor de lítio é conhecido como um agente neuroprotetor com muitos efeitos no cérebro. O tamoxifeno é a terapia endócrina usual para o câncer de mama. Pesquisas experimentais demonstraram que o tamoxifeno desempenha papéis neuroprotetores na lesão medular, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral e lesão cerebral hipóxico-isquêmica. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do lítio e do tamoxifeno sobre o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator neurotrófico derivado de célula da glia (GDNF) e fator de crescimento neuronal (NGF) no hipocampo de animais submetidos ao modelo experimental de meningite pneumocócica. Neste estudo, os animais receberam líquido cefalorraquidiano (LCR) artificial como um placebo ou uma suspensão de Streptococcus pneumoniae na concentração de 5 x 109 unidades formadoras de colônias (UFC/mL). Dezoito horas após a indução, todos os animais receberam ceftriaxona (100 mg/kg via intraperitoneal (i.p.) durante 7 dias). A partir do terceiro ao décimo dia os animais receberam solução salina, lítio (47,5 mg/kg) ou tamoxifeno (1 mg/kg) como tratamento adjuvante e foram separados em seis grupos: controle/salina, controle/lítio, controle/tamoxifeno, meningite/salina, meningite/lítio e meningite/tamoxifeno e foram submetidos aos testes comportamentais. No teste de habituação ao campo aberto, os animais submetidos à meningite não apresentaram diferença entre as sessões de treino e teste, demonstrando comprometimento da memória. Nos grupos controle/salina, controle/lítio, controle/tamoxifeno e meningite/lítio, houve diferença demonstrando memória de habituação nestes animais. Na tarefa de esquiva inibitória, houve diferença entre as sessões de treino e teste nos grupos controle/salina, controle/lítio, controle/tamoxifeno e meningite/lítio, demonstrando memória aversiva de curto e longo prazo nestes grupos. Nos grupos meningite/salina e meningite/tamoxifeno, não houve diferença entre as sessões de treino e teste, demonstrando comprometimento da memória aversiva a curto e longo prazo nestes animais. Após os testes os animais foram mortos e os hipocampos foram removidos para avaliação dos níveis de BDNF, NGF e GDNF. Os níveis de BDNF e GDNF foram restabelecidos no hipocampo dos animais tratados com lítio, no entanto, os níveis de BDNF, NGF e GDNF diminuíram no hipocampo de animais tratados com tamoxifeno. O lítio foi capaz de prevenir o comprometimento da memória e restabelecer a expressão de neurotrofinas no hipocampo em modelo experimental de meningite pneumocócica.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La neurotrofina BDNF está involucrada en la sobrevida neuronal y en la plasticidad sináptica del sistema nervioso central y periférico. En el dolor crónico, los cambios plásticos observados dan cuenta de un fenómeno de hipersensibilidad mantenida en el tiempo conocido como sensibilización central. Es conocido que esta sensibilización central se acompaña de sobre-expresión de BDNF, sin embargo no está claro el rol de esta neurotrofina en la generación y mantención de los fenómenos de hiperalgesia. En esta memoria de título se estudió si la administración intratecal (i.t.) de BDNF replica la conducta nociceptiva que presentan las ratas con una neuropatía crónica (con un mes y medio de evolución), y si concomitantemente se genera sobre-expresión de BDNF endógeno. Los resultados mostraron que una inyección de BDNF i.t. es suficiente para disminuir el umbral nociceptivo mecánico (test de Randall-Selitto) en ratas normales, por un periodo de tiempo de hasta 42 días, sugiriendo que BDNF por si solo es capaz de generar un cambio o remodelación en la médula espinal que perdura en el tiempo, similar a lo que se observa en dolores crónicos como la neuropatía. Adicionalmente se observó que la concentración espinal de BDNF se encuentra aumentada 42 días después de la inyección de BDNF. Resultados similares se observaron en los animales mononeuropáticos a los 42 días de evolución. Estos resultados apoyan la idea que el efecto de BDNF se mantiene en el tiempo gracias a un ciclo de autogeneración, que involucra sobre-expresión de BDNF endógeno / Financiamiento: Proyecto Fondecyt 1090476

O OSB é um produto derivado da madeira desenvolvido nos Estados Unidos em 1970. É definido como um painel de partículas orientadas, as quais são distribuídas em camadas múltiplas de uma forma predeterminada. À época, o OSB foi criado para substituir o painel de madeira compensada. Todavia, geralmente suas propriedades na flexão estática são inferiores. A proposta principal deste trabalho foi produzir e analisar o desempenho de painéis OSB de Pinus sp e resina poliuretana à base de óleo mamona com inclusão de telas metálicas, objetivando acréscimo nas propriedades de resistência e de rigidez na flexão estática. A produção seguiu o processo laboratorial, consistindo em gerar as partículas, distribuir o adesivo, confeccionar o colchão e prensar à temperatura de 100°C por 10 minutos. O teor de resina adotado foi de 12% tendo como base a massa seca das partículas. Os painéis foram confeccionados com três camadas, as externas tendo direção paralela ao comprimento da chapa e a interna com distribuição randômica. A proporção face/miolo/face foi na faixa de 20:60:20. Com base nas recomendações de documentos normativos brasileiros e europeus foram realizados ensaios de flexão estática, de onde foram determinados os módulos de ruptura (MOR), e módulo de elasticidade (MOE), ensaios de arrancamento de parafusos, adesão interna, teor de umidade, absorção de água, inchamento em espessura e determinação da densidade aparente. Os resultados apontam a eficiência dos painéis OSB produzidos quando comparadas suas propriedades com os valores mínimos exigidos pelas normas e valores encontrados na literatura para painéis desta natureza. A utilização da tela metálica se mostrou não necessária, dada a pouco relevante diferença de MOE e MOR entre os painéis com e sem a tela. / OSB is a wood based product developed in the United States, since 1954. It\'s defined as oriented particles panels, which are distributed in multiple layers of a predetermined shape. At the time, the OSB was created to replace the plywood panel, but usually its bending properties are inferior. The main purpose of this study was to produce and analyze the performance of OSB from Pinus sp and castor oil based polyurethane resin with inclusion of metallic gauzes, aiming to increase strength and stiffness properties in static bending. Panel production followed laboratory process, consisting of particles generation, adhesive distribution, mattress making and a pressing in 100ºC temperature for 10 minutes. The resin content was set at 12% based on particles dry weight. Panels were produced with three layers: the outers with strands in direction parallel to the panel length; internal in randomized distribution. Face/core/face particle proportion was in range of 20:60:20. Based on Brazilian and European codes recommendations, several tests were performed to determine: modulus of rupture (MOR) and modules of elasticity (MOE), in static bending; screw pullout; internal adhesion; moisture content; water absorption; thickness swelling and density. Results showed efficiency of OSB produced comparing their properties with basic codes requirements the standards and literature values for such panels. The use of metallic gauze has been shown not necessary, because of small relevant difference between MOE and MOR for panels with and without gauze inclusion.

O presente trabalho teve como objetivo produzir 3,6-O, O´-dimisritoilquitosana (QDM) com baixo grau médio de substituição ((GS) ̅ ≤ 10%) a partir da reação de quitosana com cloreto de miristoíla, de maneira a conferir caráter anfifílico às cadeias poliméricas. Neste estudo foram empregadas diferentes quitosanas de partida, a saber, quitosana de origem comercial (QC), que apresenta baixo grau médio de acetilação ((GA) ̅ = 5 %) e baixa massa molar média viscosimétrica ((Mv) ̅ = 87,000 g/mol), e quitosana DAIUS (QD), produzida a partir da desacetilação de beta-quitina assistida por irradiação de ultrassom de alta intensidade, que apresenta( GA) ̅ = 15 % e (Mv) ̅ = 300,000 g/mol. Para obtenção dos derivados QDM, diferentes razões molares quitosana/cloreto de miristoíla (Q/CM) foram empregadas (1:0,075; 1:0,1; 1:0,2 e 1:0,5), e as reações foram executadas por 1 h a 25 °C. As características estruturais e morfológicas das amostras geradas neste trabalho foram determinadas pelo emprego de espectroscopias de ressonância magnética nuclear e no infravermelho e difração de raios-X. A solubilidade das amostras foi investigada por espectroscopia UV/visível e a estabilidade térmica foi estudada através de análise termogravimétrica. A partir da análise de espectroscopia no infravermelho, foi possível evidenciar a ocorrência da reação de acilação seletiva dos grupos OH das quitosanas, através da presença da banda observada em 1740 cm-1, referente à deformação axial de carbonila de éster, resultante da reação de O-acilação. A banda em 1577 cm-1 referente a N-acilação não foi evidenciada. Na segunda etapa deste estudo as amostras QCM1 ((DS) ̅ = 6,6%) e QCM4 ((DS) ̅ = 11 %), que apresentaram concentrações críticas de agregação (CAC) 8,9 × 10-3 mg/ mL e 13,2 × 10-3 mg/ mL, respectivamente, foram empregadas nos estudos de encapsulação e liberação de paclitaxel e camptotecina, fármacos hidrofóbicos anti-câncer insolúveis em água. A análise de microscopia eletrônica de transmissão (MET) mostrou que as micelas de QCM apresentaram formas aproximadamente esféricas, enquanto que o espalhamento dinâmico de luz (DLS) permitiu a determinação do diâmetro médio das micelas carregadas e vazias, que variou no intervalo 280 nm - 481 nm, enquanto o potencial zeta foi ≥ +30 mV. As micelas de QCM foram capazes de encapsular o paclitaxel e a camptotecina com elevada eficiência de encapsulação (EE > 60 %), como confirmado por análises de HPLC e UV-vis. Os estudos sobre a citotoxicidade das micelas em relação às células Caco-2 e HT29-MTX mostraram que estas não apresentaram citotoxicidade e que a encapsulação diminuiu a toxicidade de paclitaxel e camptotecina. Os estudos de permeação de paclitaxel e a camptotecina encapsulados em micelas de DMQ através da monocultura de Caco-2 e do modelo de co-cultura Caco-2 / HT29-MTX confirmaram o potencial das micelas na melhoria da absorção intestinal dos fármacos. Os estudos de liberação com ambos fármacos mostraram perfis de liberação sustentada. Os resultados obtidos sugerem que as micelas de QCM podem ser carreadoras promissoras para encapsular paclitaxel e camptotecina. / The aim of this work was to produce 3,6-O,O\'-dimyristoyl chitosan (DMC) with low average degree of substitution ((DS) ̅ ≤ 10%) from the reaction of chitosan with myristoyl chloride, in order to confer amphiphilic characteristics to the polymer chains. In this study, different chitosans were used, namely commercial chitosan (QC), which possesses low average degree of acetylation ((GA) ̅ = 5%) and a low viscosity average molecular weight ((Mv) ̅ = 87,000 g/mol), and chitosan QD, produced from the ultrasound assisted deacetylation of beta-chitin, which presents (GA) ̅ = 15% and (Mv) ̅ = 300,000 g/mol. Different molar ratios chitosan / myristoyl chloride (Q/CM) were used (1: 0.075, 1: 0.1, 1: 0.2 and 1: 0.5) to obtain the DMCh derivatives, and the reactions were carried out at 25 0C for 1 h. The structural and morphological characteristics of the samples produced in this work were determined by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy and X-ray diffraction. The solubility of the samples was investigated by UV/visible spectroscopy and the thermal stability was studied by thermogravimetric analysis. From the infrared spectroscopy analysis, it was possible to observe a band at 1740 cm-1, which refers to the axial deformation of the carbonyl moiety of carboxylic ester, showing the occurrence of O-acylation. The band at 1577 cm-1, which refers to N-acylation, was not evidenced. Then, the samples DMC1 ((DS) ̅ =6,6% ) and DMC4 ((DS) ̅ =11% ), which presented critical aggregation concentrations of 8.9×10-3 mg/mL and 13.2×10-3 mg/mL, respectively, were employed in the studies of encapsulation and release of the water-insoluble anti-cancer hydrophobic drugs, paclitaxel and camptothecin. Transmission electron microscopy (TEM) analyses showed that DMC micelles presented roughly spherical shapes, and dynamic light scattering (DLS) allowed the determination of the mean diameter of charged and empty micelles, which varied between 280 nm and 481 nm, while the zeta potential, was ≥ +30 mV. DMC micelles were able to encapsulate paclitaxel and camptothecin with high encapsulation efficiency (EE> 60%), as confirmed by HPLC and UV-vis analyses. Furthermore, the micelles did not exhibit cytotoxicity toward Caco-2 and HT29-MTX cells, and the encapsulation decreased the toxicity of paclitaxel and camptothecin. Permeability studies of paclitaxel and camptothecin encapsulated into DMC micelles through Caco-2 monoculture and Caco-2 / HT29-MTX co-culture models confirmed the potential of micelles on the improvement of intestinal absorption of hydrophobic drugs. The release studies with both drugs showed sustained release profiles. Hence, the results suggest that the DMC micelles may be promising carriers for encapsulating paclitaxel and camptothecin.

Atualmente muito têm se discutido à cerca da utilização de concentrado de plaquetas para o favorecimento da regeneração tecidual, principalmente óssea. O plasma rico em plaquetas (PRP) ainda é muito utilizado para este fim, embora estudos recentes mostrem que seus efeitos são discretos sobre a regeneração óssea. O plasma rico em fibrina (PRF), descrito como uma segunda geração de concentrados de plaquetas parece apresentar efeitos mais promissores sobre os tecidos em reparação. O presente trabalho objetivou realizar uma avaliação histomorfométrica da regeneração óssea com a utilização do PRF associado ou não ao osso bovino particulado (Bio-Oss) em calvária de ratos. Foram utilizados 56 ratos, sendo 8 ratos doadores e os demais foram distribuídos em 6 grupos de 8 animais cada de acordo com o tratamento recebido: CA (coágulo autógeno), CH (coágulo homógeno), PRF-a (PRF autógeno), PRF-h (PRF homógeno), BO (Bio-Oss) e BOPRF (Bio-Oss associado ao PRF). Sendo que, 4 ratos de cada grupo foram eutanasiados após 30 e 60 dias pós-operatórios. A área de novo osso (AO) foi calculada como uma porcentagem da área total do defeito original (AT). Os valores obtidos foram submetidos à análise de variância (ANOVA) e ao teste de Tukey (p<0,05). A maior média percentual de novo osso foi observada no BOPRF (58,8200% ± 4,8042) que apresentou-se significativamente maior (p<0,05) que os grupos: CH (26,8800% ± 4,8042), CA (18,6262% ± 4,8042), PRF-a (22,4062 ± 4,8042) e PRF-h (37,9387% ± 4,8042). Ausência de diferença estatística foi notada na avaliação entre os grupos, entre BOPRF (58,8200% ± 4,8042) e BO (41,7175 ± 4,8042); e entre os períodos, de 60 dias, entre o BOPRF (63,5875% ± 4,8042) e BO (57,3450 ± 4,8042) mostraram semelhança estatística (p>0,05). Os resultados obtidos permitem concluir que o PRF aprensentou um efeito positivo sobre a regeneração óssea principalmente quando associado ao Bio-Oss. / Currently, there is much discussion about the use of platelet concentrate to promote tissue regeneration, especially bone regeneration. Platelet-rich plasma (PRP) is still widely used for this purpose although there are doubts on its real therapeutic ability. Fibrin-rich plasma (PRF), described as a second generation of platelet concentrates, appears to promote more promising effects on tissues under repair. This study aimed to perform a histomorphometric evaluation of bone regeneration using PRF associated or not with bovine bone (Bio-Oss) in the calvaria of rats. It was used 56 rats, being 8 donors rats and others were divided into 6 groups of 8 animals each according to the treatment received: CA (autogenous clot), CH (homogenous clot), PRF-a (autogenous PRF), PRF-h (homogenous PRF), BO (Bio-Oss) and BOPRF (Bio-Oss associated with PRF). And 4 rats in each group were euthanized after 30 and 60 days postoperatively. New bone area (BA) was calculated as a percentage of the total area (TA) of the original defect. Values obtained were subjected to analysis of variance (ANOVA) and Tukey's test (p <0.05). The highest mean percentage of new bone was observed in BOPRF group (58.8200% ± 4.8042) which was significantly greater than the following groups: CH (26.8800% ± 4.8042), CA (18.6262% ± 4.8042), PRF-a (22.4062 ± 4.8042) and PRF-h (37.9387% ± 4.8042). No statistical difference was observed in the assessment among groups, between BOPRF (58.8200% ± 4.8042) and BO (41.7175% ± 4.8042); and among periods (60 days), between BOPRF (63.5875% ± 4.8042) and BO (57.3450% ± 4.8042). The results obtained indicate that PRF had a positive effect on bone regeneration particularly when associated with Bio-Oss. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Submitted by Maicon Juliano Schmidt (maicons) on 2015-06-30T18:16:48Z No. of bitstreams: 1 Vinícius Cunha dos Santos.pdf: 554014 bytes, checksum: 4a4b4c9093db3071a57b6bb0ba7a6e56 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-30T18:16:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vinícius Cunha dos Santos.pdf: 554014 bytes, checksum: 4a4b4c9093db3071a57b6bb0ba7a6e56 (MD5) Previous issue date: 2013-01-31 / Nenhuma / O objetivo da presente dissertação é analisar a presença dos modos originário e derivado nas reflexões heideggerianas sobre queda, impessoal, objetivação e tempo. Para isso, nos utilizaremos de Ser e Tempo como obra central. A conferência O Conceito de Tempo, de 1924, a análise das epístolas paulinas e das Confissões de Agostinho, presentes no livro Fenomenologia da Vida Religiosa, e a resenha crítica feita por Heidegger sobre o texto A psicologia das visões de mundo de Karl Jaspers, também aparecem como constituintes importantes de nosso estudo. Para levarmos a cabo nosso objetivo de pesquisa, começamos apresentando, nos primeiros capítulos, a analítica existencial e alguns elementos que compõem sua estrutura, como o Dasein, a queda, o impessoal e a objetivação. Em seguida, entramos nos modos como os entes vêm ao encontro do Dasein no mundo, ou seja, o modo manual do lidar nas ocupações e o modo objetivado como "coisa". Por fim, entraremos nos temas da falação, curiosidade, ambiguidade, que compõem a queda no impessoal e no tema do tempo. / The aim of the present dissertation is to analyze the presence of originating and derived modes on Heidegger’s reflection on fall, impersonal, objectification and time. To do so, we will use Being and Time as a core reference. The conference The Concept of Time in 1924, the analysis of the Pauline epistles and the Confessions of St. Augustine within the book Phenomenology of Religious Life, despite Heidegger’s review and critique on the text Psychology of Worldviews by Karl Jaspers, also appear as important constituents of our study. In order to fulfill our research goal, we begin by presenting in the early chapters, the existential analytic and some elements that compose its structure as the Dasein, the fall, the impersonal and the objetification. Then, we get into the ways in which beings come to meet Dasein in the world, i.e., the manual mode to handle occupations and the objectified way as “thing”. Finally, we will go into themes like talk-talk, curiosity and ambiguity that compose the fall in impersonal and the theme of time.

Introdução: A formação da memória envolve mudanças na expressão de genes neuronais. Remodelações epigenéticas da cromatina e modificações pós-traducionais reversíveis no DNA ou nas proteínas histonas representam mecanismos centrais na regulação da expressão gênica durante o desenvolvimento do cérebro e a aprendizagem inicial ou recuperação da memória. Desequilíbrios nos níveis de acetilação de histonas estão associados à uma ampla variedade de desordens cerebrais. Histonas deacetilases (HDACs) desempenham um papel fundamental na homeostase da acetilação de histonas e na regulação de atividades celulares fundamentais como a transcrição, tornando-as um foco de estudo. Evidências mostram que a administração de inibidores de histonas deacetilases (HDACis) restauram a memória associada à regulação da expressão gênica e melhora a memória em ratos. Estudos em modelos animais têm mostrado que a formação da memória envolve uma série de alterações bioquímicas em várias áreas do sistema nervoso central, entre as quais se destacam o hipocampo e a amígdala basolateral (BLA). Neste contexto, fármacos experimentais, como a tricostatina A (TSA), que atuam sobre mecanismos epigenéticos, têm sido recentemente propostos como potenciais terapias para o tratamento de disfunção cognitiva e memória associados a doenças neurológicas e psiquiátricas. Objetivo: Neste trabalho objetivamos compreender e elucidar o papel da acetilação de histonas em processos envolvidos na modulação da memória utilizando o fármaco TSA e se baseia na hipótese de que a atividade de HDACs é essencial para a modulação das respostas de aprendizado na tarefa de esquiva inibitória (IA). Métodos: Ratos Wistar foram canulados bilateralmente na amígdala. Os efeitos das micro-infusões intra-amigdalares de TSA foram observados na consolidação e na extinção da memória após o treino na tarefa de esquiva inibitória e nos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) na BLA e no hipocampo referentes à consolidação da memória. Resultados: Os resultados demonstraram que a infusão intra-amigdalar de TSA 1.5 h, 3 h e 6 h após o treino na tarefa de esquiva inibitória resulta na melhora da memória de longa duração (LTM). TSA acelerou a extinção da memória quando infundido imediatamente pós-teste. Além disso, aumentou os níveis de BDNF no hipocampo. Conclusão: Estes resultados indicam que eventos epigenéticos possuem um papel importante no aprendizado e na memória através da atividade de HDACs. / Introduction: Memory formation involves changes in the expression of neuronal genes. Epigenetic remodeling of chromatin and reversible post-translational modifications in the DNA or in the histone proteins represent central mechanisms in the regulation of gene expression during brain development and early learning or memory retrieval. Imbalances in the levels of histone acetylation are associated with a wide variety of brain disorders. Histone deacetylases (HDACs) play a key role in homeostasis of histone acetylation and regulation of fundamental cellular activities, such as transcription, making them a focus of study. Evidences shows that the administration of histone deacetylases inhibitors (HDACis) restore the memory associated with the regulation of gene expression and improves memory in rats. Studies in animal models have shown that memory formation involves a series of biochemical changes in several areas of the central nervous system, which the hippocampus and basolateral amygdala (BLA) are the most highlighted. In this context, experimental drugs, such as trichostatin A (TSA), that act on epigenetic mechanisms, have recently been proposed as potential therapies for the treatment of memory and cognitive dysfunction associated with psychiatric and neurological disorders. Objective: In this work we aimed to understand and elucidate the role of histone acetylation in processes involved in memory modulation using the drug TSA and is based on the hypothesis that HDACs activity is essential for the modulation of learning answers in the inhibitory avoidance (IA) task. Methods: Wistar rats were cannulated bilaterally in the amygdala. The effects of TSA micro-infusions into the BLA were observed in the consolidation and extinction of memory after training in the inhibitory avoidance task and the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the BLA and hippocampus related to memory consolidation. Results: The results demonstrated that the TSA infusion into BLA 1.5 h , 3 h and 6 h posttraining in the inhibitory avoidance task results in improved long-term memory (LTM). TSA accelerated the extinction of memory when infused immediately post-test. In addition, increased levels of BDNF in the hippocampus. Conclusion: These results indicate that epigenetic events play an important role in learning and memory by HDAC activity.

Resumo não disponível

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.