Made available in DSpace on 2015-06-17T19:33:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-09-08. Added 1 bitstream(s) on 2015-06-18T12:47:57Z : No. of bitstreams: 1 000830133.pdf: 3014056 bytes, checksum: aac374441cbafae75f70b237a76b8926 (MD5) / Este trabalho teve como objetivo avaliar a influência da infecção endodôntica associada ou não à diabetes, nas concentrações séricas dos antioxidantes endógenos albumina, bilirrubina e ácido úrico, da capacidade antioxidante total (TAC) e do parâmetro oxidante malonaldeído (MDA) em soro sanguíneo de ratos Wistar. Foram utilizados 40 ratos divididos em 4 grupos: euglicêmicos (C); euglicêmicos com lesão periapical (LP); diabético (D) e diabético com lesão periapical (D+LP). A diabetes foi induzida quimicamente pela utilização da droga Aloxano, via intramuscular, na dose de 150 mg/kg, e a lesão periapical, por meio da exposição pulpar do primeiro molar superior direito ao meio bucal durante 30 dias. Após este período, foi coletado o sangue, através de punção cardíaca para obtenção do soro, e também, as hemimaxilas, para o processamento histológico. No soro foi realizada a mensuração da albumina pela técnica verde de bromocresol, bilirrubina por Van der Bergh, ácido úrico pela uricase, TAC pela captura do radical livre ABTS, e MDA pelo ensaio das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). Na análise histológica foram avaliadas a intensidade e extensão da inflamação, reabsorção radicular e tamanho da lesão. Os valores foram analisados pelos testes de análise de variância (ANOVA) e de Tukey (p<0,05). Os valores obtidos em escores foram analisados estatisticamente, por meio dos testes de Kruskal-Wallis e Dunn (p<0,05). Nos ratos diabéticos (D e D+LP) houve um aumento da concentração de MDA e ácido úrico e uma diminuição de albumina em relação aos ratos euglicêmicos (C e LP). O grupo D+LP comparado ao D apresentou um aumento de ácido úrico e diminuição de albumina. A análise histológica mostrou que a lesão periapical de ratos diabéticos (D+LP) possui maior severidade quando comparada com a dos ratos euglicêmicos (LP). A lesão... / This study aimed to evaluate the influence of endodontic infection associated with or without diabetes, in the serum concentrations of endogenous antioxidants albumin, bilirubin and uric acid, total antioxidant capacity (TAC) and oxidant parameter, malondialdehyde (MDA) in blood serum of the Wistar. It were used 40 rats in 4 groups: euglycemic (E); euglycemic with periapical lesion (PL); diabetic (D) and diabetic with periapical lesion (D + PL). Diabetes was chemically induced by alloxan intramuscularly at a dose of 150 mg/kg and periapical lesion by exposure right first molar to the oral environment for 30 days. After this period, blood was collected via cardiac puncture to obtain serum, and also the hemi-jaws for histological processing. Albumin measurement by bromocresol green technique, bilirubin by Van der Bergh, uric acid by uricase, TAC by capturing the free radical ABTS, and MDA by assay of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) were performed in serum. In the histological analysis, the intensity and extent of inflammation, root resorption and bone loss were evaluated. The values were analyzed by analysis of variance tests (ANOVA) and Tukey‟s test (p < 0.05). The values obtained for scores were statistically analyzed by the Kruskal- Wallis test and Dunn‟s tests (p < 0.05). In diabetic rats (D and D + PL) there was an increase in the concentration of MDA and uric acid while decrease in albumin compared to euglycemic rats (E and PL). D + PL group compared to D showed an increase of uric acid and decreased albumin. Histological analysis showed periapical lesion of diabetic rats (D + PL) has a greater severity when compared with the euglycemic rats (PL). Periapical lesion associated with diabetes changes the antioxidant status, reducing serum levels of albumin and increasing serum levels of uric acid

Made available in DSpace on 2014-12-02T11:16:36Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-09-18Bitstream added on 2014-12-02T11:21:11Z : No. of bitstreams: 1 000792594.pdf: 3227993 bytes, checksum: 9f387e067c18e8091c14edcc97728e4a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação Farmacêutica (INCT-if) / O composto 5-(4-cloro-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (GQ- 2), novo fármaco da classe das tiazolidinadionas, apresenta atividade hipoglicemiante e reduz os níveis basais de insulina, glicose e leptina, associados com o aumento da sensibilidade à insulina. Além disso, reduz o ganho de peso corporal devido à menor retenção de líquidos. Esses resultados torna o GQ-2 uma possível alternativa terapêutica para o tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético e a toxicidade preliminar hepática e renal do composto GQ-2. Esse composto foi administrado em dose única pela via oral (12mg/Kg) e pela via intraperitoneal (12mg/Kg), e pela via intravenosa (3mg/Kg) em ratos wistar (n=25). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue pela artéria femoral. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando um sistema UPLC. O sistema consistiu de um UPLC Acquity® equipado com um detector UV-Visível operando a 330 nm. A separação foi realizada com coluna BEH (2,1 x 50 mm, 1,7 μm) sob eluição da fase móvel constituída de acetonitrila: água (80:20), em modo isocrático e fluxo de 0,4 mL/min. As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e expressos através da média, mediana e IC (95). A administração do GQ-2 em dose única (3mg/Kg) pela via intravenosa possibilitou a construção da curva de concentração plasmática versus tempo. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram: Cmax (ng/mL): 786,2 (534,62-1037,76), tmax (h) 0,08, ASC0-t (ng/mL/h) 390,84 (282,28-499,41), ASC0-inf (ng/mL/h) 411,60 (296,41-526,79), Cl (L/h/Kg) 8,0 (5,45-10,55), Vd (L/Kg) 45,6 (23,9-67,3), r áreas (%) 0,95 (0,94-0,95), k ou (min-1) 5,51 (4,7-6,3), t½ (min) 0,13 (0,11-0,14), k ou (min-1) 0,24 (0,08-0,39) t½ (min) 4,44 (2,14-6,74). Para a administração do ... / The compound 5-(4-chloro-benzylidene)-3-(4-methyl-benzyl)-thiazolidine-2,4- dione (GQ-2), new thiazolidinedione drug, presents hypoglycemic activity by lowering the basal levels of insulin, glucose and leptin, associated with the increased insulin sensitivity. In addition, reduces body weight gain due to minor liquid retention. These results ratify GQ-2 as possible therapeutic alternative for the treatment of type 2 diabetes. In this work we investigated the pharmacokinetic profile and primary hepatic and renal toxicity of the compound GQ-2. This compound was administered in a single dose orally (12 mg/Kg) and intraperitoneally (12 mg/Kg) and intravenously (3 mg/Kg) in Wistar rats (n=25). After administration serial blood collections were taken through the femoral artery. The samples were processed and analyzed by a validated bioanalytical method, using UPLC system. The system consisted of an Acquity UPLC® equipped with a UV-visible detector operating at 330 nm. The separation was performed with BEH column (2.1 x 50 mm, 1,7 μm) as the eluting mobile phase consisted of a acetonitrile:water (80:20) in isocratic mode and flow of 0,4 mL/min. The mean pharmacokinetic parameters were calculated by the curves of plasma concentration versus time and expressed through the mean, median and IC (95). The administration of the GQ-2 single dose (3 mg/Kg) intravenously enables the construction of the plasma concentration versus time curve. The pharmacokinetic parameters were obtained: Cmax (ng/mL) 786,2 (534,62-1037,76), tmáx (h) 0,08, AUC0-t (ng/mL/h) 390, 84 (282,28-499,41), AUC0-inf (ng/mL/h) 411,60 (296,41-526,79), Cl (L/h/Kg) 8,0 (5,45-10,55), Vd (L/Kg) 45,6 (23,9-67,3), r areas (%) 0,95 (0,94-0,95), k or (min-1) 5,51 (4,7- 6,3), t½ (min) 0,13 (0,11-0,14), k or (min-1) 0,24 (0,08-0,39), t½ (min) 4,44 (2,14-6,74). For the administration of GQ-2 in a single dose orally (12 mg/Kg) and intraperitoneally (12 mg/Kg) was not possible to construct ...

Advanced glycated end-products (AGEs) are a heterogenous group of compounds formed through the Maillard reaction. During AGE formation, reactive α-dicarbonyls are formed, such as glyoxal (GO) and methylglyoxal (MG). These α-dicarbonyls are present at elevated concentrations in diabetes, and are frequently implicated in the initiation and progression of diabetic complications. Previous research has linked α-dicarbonyls with formation of reactive oxygen species (ROS) and inflammation. However, much of the prior work has been conducted using concentrations of α-dicarbonyls that are substantially higher than can be generated in vivo, and the biochemistry has been investigated under conditions (e.g. pH) outside the physiological range. The aim of the work presented in this thesis was to test the hypothesis that GO and MG are pro-oxidant and pro-inflammatory at (patho)physiological concentrations in both monocytes and pancreatic β-cells. In this work several new and important observations have been made regarding the action of α-dicarbonyls on oxidative stress and inflammation. 1) The amount of oxidative species production by α-dicarbonyls in glycation reactions with amino acids and proteins may be so low as to be negligible in vivo, despite previous evidence to the contrary. 2) α-dicarbonyls did not appear to generate oxidative stress within inflammatory cells nor pancreatic β-cells by depleting the levels of GSH. 3) At least in the β-cell model, the mechanism of action of the α-dicarbonyls did not involve dysregulation of the antioxidant SOD enzymes. 4) Neither α-dicarbonyl significantly affected insulin production by β-cells, except at cytotoxic concentrations. 5) Treatment of inflammatory cells with α-dicarbonyls induced release of the proinflammatory cytokine IL-8. 6) In both immune cells and pancreatic β-cells, α-dicarbonyls were involved in O2.- generation by activation and/or upregulation of NADPH oxidase. 7) Despite the structural similarities of α-dicarbonyls, they have distinct mechanisms of action with respect to oxidative stress.

Este trabalho visa a proporcionar subsídios para medir o grau de competência do diabético para o autocuidado. A escolha deste terra de pesquisa deve-se ao propósito do Serviço de Enfermagem de Saúde Pública (SESP) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), de incluir nos Programas de Assistência de Enfermagem, uma sistemática de avaliação da assistência prestada. Para isto, adotou-se a "Escala para determinação da competência do diabético para o autocuidado"(ECDAC), desenvolvida por NUNES em 1982. Esta autora, utilizou o conceito de competência para o autocuidado, componente da teoria de Orem e as capacidades descritas por Backsheider como suporte teórico no desenvolvimento desta escala. Foram realizadas adaptações e a escala foi aplicada a uma população amostral de 100 indivíduos diabéticos adultos. A competência para o autocuidado foi medida utilizando-se a freqüência simples dos escores obtidos pelos indivíduos na escala. As correlações entre as características demográficas e individuais relacionadas a diabetes e a competência dos diabéticos para o autocuidado foram determinadas pelos teste t e análise de variância. Os resultados mostraram: a) correlação positiva entre a competência dos diabéticos para o autocuidado e o nível de escolaridade, a orientação recebida, o nº de internações provocadas pela diabetes, a idade, o estado civil, o sexo e o tipo de tratamento; b) correlação positiva entre a subescala que identificou as capacidades físicas do diabético e as que identificaram capacidades cognitivas e motivacionais. Finalmente com base nos resultados obtidos, coloca-se conclusões, implicações, limitações, assim como recomendações para desenvolvimento de futuras pesquisas que se relacionem com o tema deste estudo. / The purpose of this study was to raise support for measuring the grade of diabetics self care competence. This theme was chosen due to the purpose of includin in the programs of the Public Health Nursing Service, which belongs to the Clinics Hospital of Porto Alegre, a system to allow an evaluation of the Health Care given there. The "Diabetics Self Care Agency Scale" (ECDAC), developed in 1982 by NUNES was adopted for the study. The concept of Self Care Agency, a component of Orem's theory and the capabilities described and classified by Backsheider were utilized as theoretical support. The scale was adapted and administered to a sample of 100 diabetic adults. Self care agency was measured by the simple frequency of the scores obtained by the individuals in the scale. Correlations between demographic and individual caracteristics related to diabetes and the self care agency were determined by t test and variance analisys. Results showed that: a) positive correlation was found between self care agency of diabetic adults and the educational level, orientation received, the number of hospitalizations, age, marital status, sex and type of treatment; b) postive correlation was found between the subscales that identified physical capabilities and the ones that identified cognitive and motivational capabilities. Finally, based on the results obtained from this study, conclusions, implications and limitations were pointed out, as well as recommendations for further studies related to the theme.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-03-01T20:53:32Z No. of bitstreams: 1 2017_DéboraGonçalvesdaSilva.pdf: 913766 bytes, checksum: fe45a7450dec2caa04c9c3a493dc1146 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-03-07T14:31:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_DéboraGonçalvesdaSilva.pdf: 913766 bytes, checksum: fe45a7450dec2caa04c9c3a493dc1146 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-07T14:31:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_DéboraGonçalvesdaSilva.pdf: 913766 bytes, checksum: fe45a7450dec2caa04c9c3a493dc1146 (MD5) Previous issue date: 2018-03-07 / Introdução: Os casos de diabetes crescem dramaticamente em todo o mundo. Tratar uma doença crônica com complicações graves é um desafio constante e, consequentemente, mais de 60% dos diabéticos do mundo não atingem a meta de controle. Objetivo: Traçar o perfil epidemiológico da doença em uma população que representa um país de renda média-alta com alta prevalência de diabetes, localizada no noroeste de Minas Gerais para entender quais estratégias estão relacionadas ao bom controle. Métodos: Estudo de corte transversal através de análise de prontuários em centros atendidos por especialista em endocrinologia. Estabelecido o valor de ponte de corte para o bom controle do diabetes como hemoglobina glicada inferior a 7%, dividimos a amostra em dois grupos para cálculo de estimativa de risco (odds ratio) estabelecendo, dessa forma, as variáveis relacionadas ao bom/mau controle. Resultados: Foram analisados os dados de 688 pacientes, 87,5% de diabetes tipo 2, mediana de idade de 55 anos, 68% mulheres e 50% com menos de 5 anos de diabetes. Encontramos mediana de hemoglobina glicada 7,7%. Apenas 14,81% dos diabéticos tipo 1 e 35,58% dos diabéticos tipo 2 obtiveram hemoglobina glicada inferior a 7%. Os fatores associados ao mau controle foram: escolaridade inferior a 4 anos, uso de insulina. Os fatores associados ao bom controle foram: tempo de doença inferior a 10 anos, consultas com nutricionista e consultas com endocrinologista. Conclusão: O nível educacional da população tem importante impacto no controle da doença, o tratamento multidisciplinar é peça-chave para obtermos melhor controle e a terapia com insulina precisa ser melhor trabalhada. / Introduction: Diabetes cases grow dramatically around the world. Treating a chronic disease with severe complications is a constant challenge, and consequently more than 60% of the world's diabetics are out of control goal. Objective: Establish the epidemiological profile of the disease in a population that represents a high-middle income country with a high prevalence of diabetes, located in the northwest of Minas Gerais, to understand which factors are related to good control. Methods: Cross-sectional study through the analysis of medical records in centers attended by a specialist in endocrinology. Establishing the cutoff value for good control of diabetes as glycated hemoglobin less than 7%, we divided a sample into two groups for odds ratio calculation. Results: Data from 688 patients, 87,5% of type 2 diabetes, median age of 55 years, 68% of women and 50% with less than 5 years of diabetes were analyzed. We found a median of 7.7% glycated hemoglobin. Only 14.81% of type 1 diabetics and 35.58% of type 2 diabetics had glycated hemoglobin less than 7%. The factors associated to bad control were: schooling less than 4 years, use of insulin. The factors associated to good control were: diabetes time less than 10 years, consultations with a nutritionist and consultations with endocrinologist. Conclusion: The level educational of population has important impact on disease control; multidisciplinary treatment is a key factor to achieve good control and insulin therapy needs to be better worked on.

Resumo não disponível

A nefropatia diabética (ND) é uma complicação freqüente do diabete melito (DM) e acarreta grande morbi-mortalidade. A prevenção desta complicação será mais efetiva se os indivíduos de maior risco, que se beneficiariam de tratamento intensivo dos fatores risco modificáveis, fossem precocemente identificados. A microalbuminúria, definida por valores de excreção urinária de albumina (EUA) de 20-199 g/min, ainda é o melhor marcador da instalação e progressão da ND, além de ser um fator de risco para o desenvolvimento de doenças macrovasculares. Estas associações podem ser explicadas pela teoria de que a microalbuminúria representa, na verdade, dano endotelial generalizado. A albuminúria nos limites superiores da normalidade também está associada ao desenvolvimento futuro de micro- e macroalbuminúria. Além disso, existe uma associação entre albuminúria normal-alta, doença cardiovascular e mortalidade geral em indivíduos com e sem DM. A EUA tem correlação direta e contínua com o desenvolvimento de doença renal e cardiovascular, sem um ponto determinado a partir do qual ocorreria um aumento mais importante do risco. No entanto, na prática clínica se faz necessário o estabelecimento de um valor crítico para guiar o tratamento dos pacientes. Algumas evidências apontam para valores de EUA em torno de 10 g/min como um novo ponto de corte para o diagnóstico de microalbuminúria.Concluindo, a associação entre a EUA e os desfechos renais e cardiovasculares parece ser contínua e já está presente até mesmo com níveis de EUA considerados normais. A adoção do valor de 10 g/min como de risco poderá identificar os pacientes que deveriam receber tratamento mais precoce e agressivo dos fatores de risco modificáveis.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia, Programa de Pós-Graduação em Ciências e Tecnologia em Saúde, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-01-28T10:30:55Z No. of bitstreams: 1 2015_FranassisBarbosadeOliveira.pdf: 7003749 bytes, checksum: faf5a4d1f421cc684d29f06343e0b6b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-02-01T17:09:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_FranassisBarbosadeOliveira.pdf: 7003749 bytes, checksum: faf5a4d1f421cc684d29f06343e0b6b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-01T17:09:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_FranassisBarbosadeOliveira.pdf: 7003749 bytes, checksum: faf5a4d1f421cc684d29f06343e0b6b3 (MD5) / A neuropatia diabética é uma das principais complicações manifestadas tardiamente em indivíduos com diabetes mellitus. Apesar da alta prevalência, as opções diagnósticas no monitoramento das neuropatias diabéticas não oferecem atualmente parâmetros que sustentem tomadas de decisões clínicas. O objetivo do estudo foi investigar limites e possibilidades de instrumentos com diferentes características de aplicação na prática clínica serem utilizados no diagnóstico e monitoramento da função nervosa periférica cutânea das extremidades de membros inferiores de pessoas com diabetes mellitus do tipo 2. Para atingir esse objetivo foram elaborados quatro métodos para: (1) realizar um levantamento e sistematização de uma técnica de aplicação mais complexa: a Current Perception Threshold – CPT; (2) definir quais as frequências ideais para uso da CPT; (3) realizar a adaptação transcultural e avaliação da confiabilidade do Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI-Brasil) e (4) analisar a validade concorrente entre o CPT, MNSI-Brasil e estesiometria por monofilamentos. A discussão dos resultados leva à conclusão de que não existe na literatura um protocolo padronizado para utilização do CPT; que há uma melhor discriminação obtida com frequências de 1 Hz, 250 Hz e 3000 Hz para estimular fibras do tipo C, Aδ e Aβ, respectivamente; que a versão brasileira do Michigan Neuropathy Screening Instrument, o MNSI-Brasil está pronto e é confiável para ser utilizado no Brasil e que não é possível estabelecer associação entre os valores de CPT com MNSI-Brasil e estesiometria por monofilamentos. Assim, por possuírem características particulares, os métodos de avaliação são complementares no diagnóstico e monitoramento da função nervosa periférica de membros inferiores em indivíduos com diabetes mellitus do tipo 2. / The diabetic neuropathy is one of the main and tardy complications in diabetic subjects. Despite its high prevalence, the diagnostic options in diabetic neuropathy monitoring do not offer parameters that support clinic decision making. The study aim was to investigate the limits and possibilities of instruments with different characteristics in clinical practice to be used for diagnosis and monitoring the nervous cutaneous peripheral function in type 2 diabetic´s extremities of lower limbs. To reach the objective it were elaborated four methods to: (1) realize a surveying and systematization of a complex application technique: the Current Perception Threshold – CPT; (2) define the ideal frequencies to use CPT; (3) realize the transcultural adaptation and reliability of Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI-Brazil) and (4) analyze the concurrent validity between CPT, MNSI-Brazil and monofilaments esthesiometry. The discussion drive to conclusion that there is not a standardized protocol to use CPT; that there is better discrimination with 1 Hz, 250 Hz, 3000 Hz frequencies to stimulate type C, Aδ and Aβ, respectively; that Brazilian version of Michigan Neuropathy Screening Instrument is ready and it is reliable to be used in Brazil and that is not possible to associate the CPT values with monofilaments esthesiometry and MNSI-Brazil. In this manner, because of its particular characteristics, the evaluation methods are complementary to have the diagnosis and monitoring the nervous peripheral function of type 2 diabetic’s lower limbs.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Curso de Ciências Farmacêuticas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2015. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2016-03-21T16:12:34Z No. of bitstreams: 1 2015_PedroGoesMesquita_Parcial.pdf: 1129403 bytes, checksum: a14387088014ab4785724b9f6134d718 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-03-22T14:35:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_PedroGoesMesquita_Parcial.pdf: 1129403 bytes, checksum: a14387088014ab4785724b9f6134d718 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T14:35:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_PedroGoesMesquita_Parcial.pdf: 1129403 bytes, checksum: a14387088014ab4785724b9f6134d718 (MD5) / O diabetes mellitus é uma desordem metabólica que acomete milhões de pessoas no Brasil e no mundo. As tiazolidinadionas melhoram a sensibilização à insulina e a homeostase da glicose mediada pela ativação de receptores ativados por proliferadores peroxissomais γ(PPARγ) em indivíduos com diabetes tipo 2. Entretanto, efeitos adversos graves, como perda da massa óssea, retenção de fluidos corporais, problemas no fígado, no coração e aumento no risco de câncer de bexiga estão associados ao seu uso. Apesar de não haver esclarecimento completo do mecanismo relacionado ao efeito adverso, em parte, ele é atribuído à ativação exagerada do receptor. Agonistas parciais de PPARγ são capazes de promover os efeitos positivos das tiazolidinadionas, mas com menor efeito adverso. Estudos prévios mostraram que extratos das folhas da Bauhinia variegata são capazes de ativar o PPARγ e que ligantes de PPAR podem interferir no estresse oxidativo relacionado a espécies reativas do oxigênio. Sabendo que fungos endofíticos são colonizadores dos tecidos de plantas e possuem um metabolismo particularmente ativo por causa dessa interação, levando à produção de produtos naturais com efeitos biológicos importantes e, muitas vezes similares aos da planta hospedeira, o objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial dos metabólitos de fungos endofíticos isolados das folhas de Bauhinia variegata como fonte de moléculas antioxidantes e agonistas de receptores nucleares PPAR α, β/δ e γ. Sete extratos de culturas dos fungos endofíticos das folhas de Bauhinia variegata foram avaliados. Todos apresentaram atividade antioxidante no ensaio do sequestro do radical superóxido e seis deles foram capazes de inibir a peroxidação lipídica. Um dos extratos apresentou atividade pan-agonista sobre os PPAR e outro mostrou atividade nas isoformas PPARα e PPARβδ. Os extratos não foram capazes de estimular a diferenciação de pré-adipócitos 3T3-L1. O estudo conjunto da atividade agonista a receptores nucleares e da atividade antioxidante caminha na mesma direção dos achados recentes sobre a relação PPAR/espécies reativas do oxigênio nos processos patológicos do diabetes. A melhor compreensão desta relação poderia auxiliar no entendimento do mecanismo de ação dos antioxidantes no tratamento de diabetes e suas complicações. Além disso, novos compostos com ambas as atividades, antioxidante e agonista de PPARγ, poderiam ser bastante úteis no desenvolvimento de novos medicamentos para tratamento do diabetes. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Diabetes mellitus is a metabolic disorder that affects millions of people in Brazil and worldwide. Tiazolidinediones (TZD) improve insulin sensitization and glucose homeostasis mediated by the activation of peroxisome proliferator activated receptors γ (PPARγ) in patients with type 2 diabetes. However, severe adverse effects such as loss of bone mass, retention of body fluids, liver and heart problems and increased risk of bladder cancer are associated with their use. Although there is no complete explanation of the mechanism related to TZD side effects, in part, it is attributed to excessive activation of the receptor. Partial PPARγ agonists are capable of promoting the beneficial effects of tiazolidinediones with less adverse effects. Previous studies have shown that extracts of Bauhinia variegata leaves are able to activate the PPARγ and that PPAR ligands can interfere with the oxidative stress related to reactive oxygen species. Knowing that endophytic fungi colonize plant tissues and have a particularly active metabolism caused by this interaction, which lead to the production of natural products with important biological effects, and usually similar to that of the colonized plant, the objective of this study was to evaluate the potential of the metabolites of endophytic fungi isolated from Bauhinia variegata leaves as source of antioxidant molecules and agonists of nuclear receptors PPAR αβδ and γ. Seven extracts produced by endophytic fungi from Bauhinia variegata leaves were evaluated; all of them showed antioxidant activity by scavenging superoxide radical and six of them were able to inhibit lipid peroxidation. One of extracts tested presented pan-agonist activity on PPAR and another one showed activity in PPARα and PPARβδ. The extracts were not able to stimulate the differentiation of 3T3-L1 pre-adipocytes cells. The complete study involving evaluation of agonism to nuclear receptors and antioxidant activity comply with the recent findings about the PPAR/reactive oxygen species relationship in pathological processes of diabetes. A better understanding of this relationship could help to comprehend the mechanism of action of antioxidants in the treatment of diabetes and its complications. In addition, novel compounds having both activities, antioxidant and PPARγ agonist, could be quite useful in the development of new drugs for diabetes treatment.

La presente tesis tiene como objetivo central la síntesis y caracterización de un nuevo conjugado polímero-droga como potencial metalofármaco de uso oral en la terapia contra la diabetes mellitus tipo 2. En este conjugado se emplea una poliaspartamida derivatizada como vehículo polimérico para el agente activo con propiedades insulino-miméticas oxovanadio (IV). La síntesis del mencionado conjugado requirió la preparación de un polímero que cumpla con ciertos criterios básicos, como por ejemplo, ser hidrosoluble, biodegradable y no tóxico. Así, se escogió a la poli-(alfa,beta-D,L-[N-(3-di(carboximetil)aminopropil)-aspartamida]-co-[N-(3-(carboximetil)-aminopropil)), que, además de poseer las características mencionadas, incluye en su diseño una serie de particularidades, entre las que destacan la presencia de un espaciador y grupos de anclaje bidentados, que lo hacen más efectivo como agente complejante y mejoran su función protectora del centro metálico activo. Esto, unido a un peso molecular apropiado, aumenta el tiempo de permanencia del agente activo en el organismo y permite la liberación controlada del agente activo oxovanadio (IV). Todas estas características aumentarían dramáticamente su efectividad con respecto a los correspondientes complejos moleculares reportados hasta la fecha y sobre el poliaspartato de vanadilo, conjugado sintetizado en un trabajo de tesis anterior de nuestro grupo de investigación. La síntesis del conjugado involucró, en su etapa inicial, la policondensación térmica del ácido aspártico a polisuccinimida, la cual fue sometida, en una segunda etapa, a aminólisis. Luego, la poliaspartamida obtenida se derivatizó mediante carboximetilación de sus grupos amino terminales y se consiguió mejorar su caracterización con respecto a lo reportado en la literatura. Finalmente, se logró desarrollar un método de síntesis para este novedoso conjugado, mediante numerosos ensayos en los que se variaron diferentes parámetros que incluyen las concentraciones de los reactivos y las relaciones molares entre las unidades di-carboximetiladas del polímero y el catión oxovanadio (IV). La síntesis optimizada condujo a un rendimiento promedio del 93%, lo cual significó una mejora sustancial con respecto al conjugado poliaspartato de vanadilo antes mencionado, así como un contenido de vanadio de 5,8%, que resulta apropiado para su potencial aplicación como metalofármaco antidiabético. / Tesis