Les xarxes neuronals cel·lulars altrament anomenades CNNs, són un tipus de sistema dinàmic que relaciona diferents elements que s'anomenen neurones via unes plantilles de paràmetres. Aquest sistema queda completament determinat coneixent quines són les entrades a la xarxa, les sortides i els paràmetres o pesos. En aquest treball fem un estudi exhaustiu sobre aquest tipus de xarxa en el cas més senzill on només hi intervenen dues neurones. Tot i la simplicitat del sistema, veurem que pot tenir una dinàmica molt rica. Primer de tot, revisem l'estabilitat d'aquest sistema des de dos punts de vista diferents. Usant la teoria de Lyapunov, trobem el rang de paràmetres en el que hem de treballar per aconseguir la convergència de la xarxa cap a un punt fix. Aquest mètode ens obre les portes per abordar els diferents tipus de problemes que es poden resoldre usant una xarxa neuronal cel·lular de dues neurones. D'altra banda, el comportament dinàmic de la CNN està determinat per la funció lineal a trossos que defineix les sortides del sistema. Això ens permet estudiar els diferents sistemes que apareixen en cada una de les regions on el sistema és lineal, aconseguint un estudi complet de l'estabilitat de la xarxa en funció de les posicions locals dels diferents punts d'equilibri del sistema. D'aquí obtenim bàsicament dos tipus de convergència, cap a un punt fix o bé cap a un cicle límit. Aquests resultats ens permeten organitzar aquest estudi bàsicament en aquests dos tipus de convergència. Entendre el sistema d'equacions diferencials que defineixen la CNN en dimensió 1 usant només dues neurones, ens permet trobar les dificultats intrínseques de les xarxes neuronals cel·lulars així com els possibles usos que els hi podem donar. A més, ens donarà les claus per a poder entendre el cas general. Un dels primers problemes que abordem és la dependència de les sortides del sistema respecte les condicions inicials. La funció de Lyapunov que usem en l'estudi de l'estabilitat es pot veure com una quàdrica si la pensem com a funció de les sortides. La posició i la geometria d'aquesta forma quadràtica ens permeten trobar condicions sobre els paràmetres que descriuen el sistema dinàmic. Treballant en aquestes regions aconseguim abolir el problema de la dependència. A partir d'aquí ja comencem a estudiar les diferents aplicacions de les CNN treballant en un rang de paràmetres on el sistema convergeix a un punt fix. Una primera aplicació la trobem usant aquest tipus de xarxa per a reproduir distribucions de probabilitat tipus Bernoulli usant altre cop la funció de Lyapunov emprada en l'estudi de l'estabilitat. Una altra aplicació apareix quan ens centrem a treballar dins del quadrat unitat. En aquest cas, el sistema és capaç de reproduir funcions lineals. L'existència de la funció de Lyapunov permet també de construir unes gràfiques que depenen dels paràmetres de la CNN que ens indiquen la relació que hi ha entre les entrades de la CNN i les sortides. Aquestes gràfiques ens donen un algoritme per a dissenyar plantilles de paràmetres reproduint aquestes relacions. També ens obren la porta a un nou problema: com composar diferents plantilles per aconseguir una determinada relació entrada¬sortida. Tot aquest estudi ens porta a pensar en buscar una relació funcional entre les entrades externes a la xarxa i les sortides. Com que les possibles sortides és un conjunt discret d'elements gràcies a la funció lineal a trossos, la correspondència entrada¬sortida es pot pensar com un problema de classificació on cada una de les classes està definida per les diferent possibles sortides. Pensant¬ho d'aquesta manera, estudiem quins problemes de classificació es poden resoldre usant una CNN de dues neurones i trobem quina relació hi ha entre els paràmetres de la CNN, les entrades i les sortides. Això ens permet trobar un mètode per a dissenyar plantilles per a cada problema concret de classificació. A més, els resultats obtinguts d'aquest estudi ens porten cap al problema de reproduir funcions Booleanes usant CNNs i ens mostren alguns dels límits que tenen les xarxes neuronals cel·lulars tot intentant reproduir el capçal de la màquina universal de Turing descoberta per Marvin Minsky l'any 1962. A partir d'aquí comencem a estudiar la xarxa neuronal cel·lular quan convergeix cap a un cicle límit. Basat en un exemple particular extret del llibre de L.O Chua, estudiem primer com trobar cicles límit en el cas que els paràmetres de la CNN que connecten les diferents neurones siguin antisimètrics. D'aquesta manera trobem en quin rang de paràmetres hem de treballar per assegurar que l'estat final de la xarxa sigui una corba tancada. A més ens dona la base per poder abordar el problema en el cas general. El comportament periòdic d'aquestes corbes ens incita primer a calcular aquest període per cada cicle i després a pensar en possibles aplicacions com ara usar les CNNs per a generar senyals de rellotge. Finalment, un cop estudiats els diferents tipus de comportament dinàmics i les seves possibles aplicacions, fem un estudi comparatiu de la xarxa neuronal cel·lular quan la sortida està definida per la funció lineal a trossos i quan està definida per la tangent hiperbòlica ja que moltes vegades en la literatura s'usa l'una en comptes de l'altra aprofitant la seva diferenciabilitat. Aquest estudi ens indica que no sempre es pot usar la tangent hiperbòlica en comptes de la funció lineal a trossos ja que la convergència del sistema és diferent en un segons com es defineixin les sortides de la CNN. / Les redes neuronales celulares o CNNs, son un tipo de sistema dinámico que relaciona diferentes elementos llamados neuronas a partir de unas plantillas de parámetros. Este sistema queda completamente determinado conociendo las entradas de la red, las salidas y los parámetros o pesos. En este trabajo hacemos un estudio exhaustivo de estos tipos de red en el caso más sencillo donde sólo intervienen dos neuronas. Este es un sistema muy sencillo que puede llegar a tener una dinámica muy rica. Primero, revisamos la estabilidad de este sistema desde dos puntos de vista diferentes. Usando la teoría de Lyapunov, encontramos el rango de parámetros en el que hemos de trabajar para conseguir que la red converja hacia un punto fijo. Este método nos abre las puertas parar poder abordar los diferentes tipos de problemas que se pueden resolver usando una red neuronal celular de dos neuronas. Por otro lado, el comportamiento dinámico de la CNN está determinado por la función lineal a tramos que define las salidas del sistema. Esto nos permite estudiar los diferentes sistemas que aparecen en cada una de las regiones donde el sistema es lineal, consiguiendo un estudio completo de la estabilidad de la red en función de las posiciones locales de los diferentes puntos de equilibrio del sistema. Obtenemos básicamente dos tipos de convergencia, hacia a un punto fijo o hacia un ciclo límite. Estos resultados nos permiten organizar este estudio básicamente en estos dos tipos de convergencia. Entender el sistema de ecuaciones diferenciales que definen la CNN en dimensión 1 usando solamente dos neuronas, nos permite encontrar las dificultades intrínsecas de las redes neuronales celulares así como sus posibles usos. Además, nos va a dar los puntos clave para poder entender el caso general. Uno de los primeros problemas que abordamos es la dependencia de las salidas del sistema respecto de las condiciones iniciales. La función de Lyapunov que usamos en el estudio de la estabilidad es una cuadrica si la pensamos como función de las salidas. La posición y la geometría de esta forma cuadrática nos permiten encontrar condiciones sobre los parámetros que describen el sistema dinámico. Trabajando en estas regiones logramos resolver el problema de la dependencia. A partir de aquí ya podemos empezar a estudiar las diferentes aplicaciones de las CNNs trabajando en un rango de parámetros donde el sistema converge a un punto fijo. Una primera aplicación la encontramos usando este tipo de red para reproducir distribuciones de probabilidad tipo Bernoulli usando otra vez la función de Lyapunov usada en el estudio de la estabilidad. Otra aplicación aparece cuando nos centramos en trabajar dentro del cuadrado unidad. En este caso, el sistema es capaz de reproducir funciones lineales. La existencia de la función de Lyapuno v permite también construir unas graficas que dependen de los parámetros de la CNN que nos indican la relación que hay entre las entradas de la CNN y las salidas. Estas graficas nos dan un algoritmo para diseñar plantillas de parámetros reproduciendo estas relaciones. También nos abren la puerta hacia un nuevo problema: como componer diferentes plantillas para conseguir una determinada relación entrada¬salida. Todo este estudio nos lleva a pensar en buscar una relación funcional entre las entradas externas a la red y las salidas. Teniendo en cuenta que las posibles salidas es un conjunto discreto de elementos gracias a la función lineal a tramos, la correspondencia entrada¬salida se puede pensar como un problema de clasificación donde cada una de las clases está definida por las diferentes posibles salidas. Pensándolo de esta forma, estudiamos qué problemas de clasificación se pueden resolver usando una CNN de dos neuronas y encontramos la relación que hay entre los parámetros de la CNN, las entradas y las salidas. Esto nos permite encontrar un método de diseño de plantillas para cada problema concreto de clasificación. Además, los resultados obtenidos en este estudio nos conducen hacia el problema de reproducir funciones Booleanas usando CNNs y nos muestran algunos de los límites que tienen las redes neuronales celulares al intentar reproducir el cabezal (la cabeza) de la máquina universal de Turing descubierta por Marvin Minsky el año 1962. A partir de aquí empezamos a estudiar la red neuronal celular cuando ésta converge hacia un ciclo límite. Basándonos en un ejemplo particular sacado del libro de L.O Chua, estudiamos primero como encontrar ciclos límite en el caso que los parámetros de la CNN que conectan las diferentes neuronas sean anti¬simétricos. De esta forma encontramos el rango de parámetros en el cuál hemos de trabajar para asegurar que el estado final de la red sea una curva cerrada. Además nos da la base para poder abordar el problema en el caso general. El comportamiento periódico de estas curvas incita primero a calcular su periodo para cada ciclo y luego a pensar en posibles aplicaciones como por ejemplo usar las CNNs para generar señales de reloj. Finalmente, estudiados ya los diferentes tipos de comportamiento dinámico y sus posibles aplicaciones, hacemos un estudio comparativo de la red neuronal celular cuando la salida está definida por la función lineal a trozos y cuando está definida por la tangente hiperbólica ya que muchas veces en la literatura se usa una en vez de la otra intentado aprovechar su diferenciabilidad. Este estudio nos indica que no siempre se puede intercambiar dichas funciones ya que la convergencia del sistema es distinta según como se definan las salidas de la CNN. / In this dissertation we review the two neuron cellular neural network stability using the Lyapunov theory, and using the different local dynamic behavior derived from the piecewise linear function use. We study then a geometrical way to understand the system dynamics. The Lyapunov stability, gives us the key point to tackle the different convergence problems that can be studied when the CNN system converges to a fixed¬point. The geometric stability shed light on the convergence to limit cycles. This work is basically organized based on these two convergence classes. We try to make an exhaustive study about Cellular Neural Networks in order to find the intrinsic difficulties, and the possible uses of a CNN. Understanding the CNN system in a lower dimension, give us some of the main keys in order to understand the general case. That's why we will focus our study in the one dimensional CNN case with only two neurons. From the results obtained using the Lyapunov function, we propose some methods to avoid the dependence on initial conditions problem. Its intrinsic characteristics as a quadratic form of the output values gives us the key points to find parameters where the final outputs do not depend on initial conditions. At this point, we are able to study different CNN applications for parameter range where the system converges to a fixed¬point. We start by using CNNs to reproduce Bernoulli probability distributions, based on the Lyapunov function geometry. Secondly, we reproduce linear functions while working inside the unit square. The existence of the Lyapunov function allows us to construct a map, called convergence map, depending on the CNN parameters, which relates the CNN inputs with the final outputs. This map gives us a recipe to design templates performing some desired input¬output associations. The results obtained drive us into the template composition problem. We study the way different templates can be applied in sequence. From the results obtained in the template design problem, we may think on finding a functional relation between the external inputs and the final outputs. Because the set of final states is discrete, thanks to the piecewise linear function, this correspondence can be thought as a classification problem. Each one of the different classes is defined by the different final states which, will depend on the CNN parameters. Next, we study which classifications problems can be solved by a two neuron CNN, and relate them with weight parameters. In this case, we also find a recipe to design templates performing these classification problems. The results obtained allow us to tackle the problem to realize Boolean functions using CNNs, and show us some CNN limits trying to reproduce the header of a universal Turing machine. Based on a particular limit cycle example extracted from Chua's book, we start this study with anti symmetric connections between cells. The results obtained can be generalized for CNNs with opposite sign parameters. We have seen in the stability study that limit cycles have the possibility to exist for this parameter range. Periodic behavior of these curves is computed in a particular case. The limit cycle period can be expressed as a function of the CNN parameters, and can be used to generate clock signals. Finally, we compare the CNN dynamic behavior using different output functions, hyperbolic tangent and piecewise linear function. Many times in the literature, hyperbolic tangent is used instead of piecewise linear function because of its differentiability along the plane. Nevertheless, in some particular regions in the parameter space, they exhibit a different number of equilibrium points. Then, for theoretical results, hyperbolic tangent should not be used instead of piecewise linear function.

El programa de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA o sida) de les Nacions Unides va estimar a finals de 2008 que més de 33 milions de persones arreu del món vivien amb el virus de la immunodeficiència humana (VIH). En l’estudi de les dianes terapèutiques contra l’agent etiològic de la sida s’han validat com a tals els coreceptors CXCR4 i CCR5 d’unió i fusió del virus a la cèl•lula hoste. Actualment hi ha un inhibidor d’entrada i un de fusió per al tractament de la infecció per aquest retrovirus, tot i que cap d’ells inhibeix el coreceptor CXCR4. Això, unit a la capacitat del virus de desenvolupar resistència als fàrmacs actuals, fa necessària la cerca de noves famílies de compostos que hi facin front. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) de l’IQS ha descrit prèviament una quimioteca combinatòria d’anàlegs de l’AMD3100, el cap de sèrie més actiu, formats per unitats estructurals polinitrogenades (que consisteixen en un heterocicle nitrogenat, un seguit de baules metilèniques i un grup amina primària terminal) unides a un espaiador p xililènic. La selecció d’aquesta quimioteca va dur a la identificació d’un nou candidat amb dos centres quirals amb activitat submicromolar contra el VIH. Aquest treball presenta diverses modificacions estructurals sobre ambdós caps de sèrie, en la cerca de nous inhibidors potencials del coreceptor d’entrada CXCR4. En primer lloc, per tal de rebaixar la basicitat de l’AMD3100, s’han substituït els seus anells ciclàmics per sistemes pirido[2,3 d]pirimidínics, en la síntesi dels quals es té molta experiència en el GEM. La baixa solubilitat en dissolvents comuns d’alguns dels compostos obtinguts es presenta com un greu inconvenient per al seu desenvolupament com a fàrmac. D’altra banda, tenint en compte el disseny racional descrit anteriorment al grup de recerca, s’amplia la quimioteca amb l’objectiu d’avaluar l’efecte de la distància entre àtoms de nitrogen i la presència de major impediment estèric entre l’espaiador aromàtic i el nitrogen que hi està directament unit. Tot i que no s’ha aconseguit millorar l’activitat del cap de sèrie, els compostos obtinguts presenten activitats prou satisfactòries. Igualment, s’obtenen els tres estereoisòmers del cap de sèrie amb activitat submicromolar i se n’avalua l’activitat antiviral per separat. Finalment, es duu a terme un disseny de novo de fàrmacs basat en l’estructura per buscar nous candidats que permetin obrir la porta a altres famílies de compostos amb activitat anti-VIH, a través de l’enumeració de la quimioteca virtual, la selecció i la posterior síntesi. / El programa del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA o sida) de las Naciones Unidas estimó a finales de 2008 que más de 33 millones de personas en todo el mundo vivían con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el estudio de las dianas terapéuticas contra el agente etiológico del sida se han validado como tales los correceptores CXCR4 y CCR5 de unión y fusión del virus a la célula huésped. Actualmente existe un inhibidor de entrada y uno de fusión para el tratamiento de la infección por este retrovirus, aunque ninguno de ellos inhibe el correceptor CXCR4. Ello, unido a la capacidad del virus de desarrollar resistencia a los fármacos actuales, hace necesaria la búsqueda de nuevas familias de compuestos que le hagan frente. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) del IQS ha descrito previamente una quimioteca combinatoria de análogos del AMD3100, el candidato más activo, formados por unidades estructurales polinitrogenadas (que consisten en un heterociclo nitrogenado, una serie de eslabones metilénicos y un grupo amina primaria terminal) unidas a un espaciador p xililénico. La selección de esta quimioteca llevó a la identificación de un nuevo candidato con dos centros quirales con actividad submicromolar contra el VIH. Este trabajo presenta diversas modificaciones estructurales sobre ambos candidatos, en la búsqueda de nuevos inhibidores potenciales del correceptor de entrada CXCR4. En primer lugar, para rebajar la basicidad del AMD3100, se han substituido sus anillos ciclámicos por sistemas pirido[2,3 d]pirimidínicos, en la síntesis de los cuales se tiene mucha experiencia en el GEM. La baja solubilidad en disolventes comunes de algunos de los compuestos obtenidos se presenta como un grave inconveniente para su desarrollo como fármaco. Por otra parte, teniendo en cuenta el diseño racional descrito anteriormente en el grupo de investigación, se amplía la quimioteca con el objetivo de evaluar el efecto de la distancia entre átomos de nitrógeno y la presencia de mayor impedimento estérico entre el espaciador aromático y el nitrógeno que está directamente unido a él. Aunque no se ha conseguido mejorar la actividad de la estructura de referencia, los compuestos obtenidos presentan actividades satisfactorias. Asimismo, se obtienen los tres estereoisómeros del candidato con actividad submicromolar y se evalúa la actividad antiviral por separado. Finalmente, se lleva a cabo un diseño de novo de fármacos basado en la estructura para buscar nuevos candidatos que permitan abrir la puerta a otras familias de compuestos con actividad anti-VIH, a través de la enumeración de la quimioteca virtual, la selección y la posterior síntesis. / The Joint United Nations Programme on Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) estimated in 2008 that more than 33 million people around the world lived with the human immunodeficiency virus (HIV). HIV cell fusion and entry coreceptors CXCR4 and CCR5 have been validated as targets for therapeutic intervention. Nowadays, there is one entry and one fusion inhibitor available for the treatment of this retrovirus infection, although none of them inhibits CXCR4 coreceptor. Due to this fact, added to the virus’ capacity of developing resistance to actual drugs, the search of new families of compounds facing up to these situations becomes necessary. The Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) at IQS previously described a combinatorial library of analogues of the currently most active lead AMD3100, whose polinitrogenated building block consisted of a nitrogen-containing heterocycle, a saturated chain spacer and a terminal primary amine group, bonded to a p xylylene spacer. Library selection led to the identification of a new lead with two chiral centres and submicromolar activity against HIV. This work presents various structural modifications on both leads, looking for new potential CXCR4 inhibitors. First of all, in order to reduce basicity of AMD3100, cyclam rings were substituted by pyrido[2,3 d]pyrimidinic systems, whose synthesis has been widely studied at GEM. Low solubility in common solvents of some of the obtained compounds remains as a great inconvenience for their development as a drug. Furthermore, regarding the rational design previously described by the research group, the library has been expanded with the aim of evaluating the effect of the distance between nitrogen atoms and the steric effects between the linker and the nitrogen atom directly connected to it. Although biological activities do not improve the lead’s one, the obtained compounds present interesting activities. Moreover, the three stereoisomers of the lead compound with submicromolar activity have been synthesised and their activity has been evaluated separately. Finally, a de novo structure based drug design has been carried out looking for new hits allowing to identify new families of compounds with anti-HIV activity, by enumeration of the virtual library, selection of candidates and their synthesis.

L'aplicació de mètodes de cribatge virtual adquireix cada vegada més importància en el procés de descobriment de fàrmacs, complementant a les tècniques de High-throughput screening per tal de facilitar i contribuir a la comprensió dels mecanismes bioquímics d'actuació dels fàrmacs, donar agilitat i reduir el cost del procés.Pel que fa a la present tesi, l'interès farmacològic és la inhibició de receptors de tirosina cinases. Aquests enzims participen en múltiples processos de senyalització cel·lular, fet que fa que tant la disfunció de les mateixes o el seu paper privilegiat en els mecanismes del cicle cel·lular les converteixin en diana farmacològica de malalties com el càncer i altres relacionades amb desordres hiperproliferatius, migratoris, del desenvolupament embrionari i malalties vasculars. Una de las estratègies d'inhibició més usuals és el bloqueig del lloc d'unió de l'ATP a través de molècules orgàniques com les piridopirimidines, heterocicles especialment interessants per al grup d'investigació en el qual es desenvolupa aquest treball per la seva àmplia experiència sintètica en aquests sistemes.En la present tesi s'exploren i validen gran part de les tècniques de cribatge virtual amb l'objectiu d'establir una seqüència jerarquitzada de filtres que permetin avaluar aquells compostos candidats a ser sintetitzats. Els successius passos de filtrat inclouen la selecció de compostos d'una quimioteca virtual a partir de la diversitat o representativitat de l'espai químic, l'aplicació de recerques de similitud i models farmacofòrics construïts a partir d'inhibidors coneguts, un filtrat mitjançant docking o acoblament dels inhibidors a la cavitat d'unió d'aquestes proteïnes i mètodes de predicció de l'afinitat d'unió d'una sèrie de lligands. La jerarquia d'aquestes etapes s'imposa a partir de la diferència de recursos computacionals que requereix cadascuna d'elles, sent aquests cada vegada superiors. Els mètodes han estat validats retrospectivament en bases de dades formades per compostos actius recopilades de la bibliografia. Una vegada validades, han permès la caracterització prospectiva dels candidats sintètics.S'ha dissenyat un fingerprint d'interacció estructural proteïna-lligand basat en el concepte de parells atòmics (IFbAP) destinat a facilitar el postprocessat dels resultats de docking, aplicant-se com a filtre en un cribatge virtual. La seva capacitat per a discriminar entre compostos actius e inactius s'analitza per a tres dianes: el receptor d'estrogen, el receptor del factor de creixement de fibroblasts i la transcriptasa reversa del HIV.Paral·lelament, s'ha seguit amb el desenvolupament del programa PRALINS (Program for Rational Analysis of Libraries in Silico), programa dirigit al disseny de quimioteques combinatòries virtuals que incorpora els principals criteris de selecció basats en diversitat. En el context de les quimioteques combinatòries focalitzades, es proposa un nou mètode (Direct), la capacitat de focalització del qual s'ha testat front als mètodes tradicionals, també implementats a PRALINS. Així mateix s'incorporen i analitzen mètodes d'avaluació de diversitat, suggerint-se un mètode (cell-integral-diversity criterion) destinat a superar els desavantatges dels mètodes tradicionals. S'incorporen els algoritmes genètics a PRALINS com a tècnica d'optimització, tant d'un únic criteri de diversitat/similitud com per a realitzar optimitzacions multiobjetiu.En l'àmbit d'una altra línia d'investigació del grup dirigida cap al desenvolupament d'inhibidors del procés de fusió del HIV, s'estudia el mode d'unió de dos antagonistes de CXCR4 i CCR5, receptors cel·lulars de la família de les GPCRs implicats en aquesta etapa del cicle del virus. / La aplicación de métodos de cribado virtual cobra cada vez más importancia en el proceso de descubrimiento de fármacos, complementando a las técnicas de High-throughput screening con el fin de facilitar y contribuir a la comprensión de los mecanismos bioquímicos de actuación de los fármacos, agilizar y reducir el coste del proceso.En particular, el interés farmacológico de la presente tesis es la inhibición de receptores de tirosina quinasas. Estos enzimas participan en múltiples procesos de señalización celular, por lo que tanto la disfunción de las mismas o su papel privilegiado en los mecanismos del ciclo celular las convierten en diana farmacológica de enfermedades como el cáncer y otras relacionadas con desórdenes hiperproliferativos, migratorios, del desarrollo embrionario y enfermedades vasculares. Una de las estrategias de inhibición más usuales es el bloqueo del sitio de unión del ATP a través de moléculas orgánicas como las piridopirimidinas, heterociclos especialmente interesantes para el grupo de investigación en el que se desarrolla este trabajo por su amplia experiencia sintética en dichos sistemas.En la presente tesis se exploran y validan gran parte de las técnicas de cribado virtual con el objetivo de establecer una secuencia jerarquizada de filtros que permitan evaluar aquellos compuestos candidatos a ser sintetizados. Los sucesivos pasos de filtrado incluyen la selección de compuestos de una quimioteca virtual a partir de la diversidad o representatividad del espacio químico, la aplicación de búsquedas de similitud y modelos farmacofóricos construidos a partir de inhibidores conocidos, un filtrado mediante docking o acoplamiento de los inhibidores en la cavidad de unión de estas proteínas y métodos de predicción de la afinidad de unión de una serie de ligandos. La jerarquía de estas etapas se impone a partir de la diferencia de recursos computacionales que requiere cada una de ellas, siendo éstos cada vez superiores. Los métodos han sido validados retrospectivamente en bases de datos formadas por compuestos activos recopilados de la bibliografía. Una vez validadas, han permitido la caracterización prospectiva de los candidatos sintéticos.Se ha diseñado un fingerprint de interacción estructural proteína-ligando basado en el concepto de pares atómicos (IFbAP) destinado a facilitar el postprocesado de los resultados de docking, aplicándose como filtro en un cribado virtual. Su capacidad para discriminar entre compuestos activos e inactivos se analiza para tres dianas: el receptor de estrógeno, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y la transcriptasa reversa del HIV.Paralelamente, se ha continuado con el desarrollo del programa PRALINS (Program for Rational Analysis of Libraries in Silico), programa dirigido al diseño de quimiotecas combinatorias virtuales que incorpora los principales criterios de selección basados en diversidad. En el contexto de las quimiotecas combinatorias focalizadas, se propone un nuevo método (Direct), cuya capacidad de focalización se ha testado frente a los métodos tradicionales, también implementados en PRALINS. Asimismo se incorporan y analizan métodos de evaluación de diversidad, sugiriéndose un método (cell-integral-diversity criterion) destinado a superar las desventajas de los métodos tradicionales. Se incorporan los algoritmos genéticos en PRALINS como técnica de optimización, tanto de un único criterio de diversidad/similitud como para realizar optimizaciones multiobjetivo.En el ámbito de otra línea de investigación del grupo dirigida hacia el desarrollo de inhibidores del proceso de fusión del HIV, se estudia el modo de unión de dos antagonistas de CXCR4 y CCR5, receptores celulares de la familia de las GPCRs implicados en dicha etapa del ciclo del virus. / Virtual screening is progressively gaining importance in the drug discovery process, complementing high-throughput screening in order to facilitate and contribute to the understanding of the action mechanism of drugs, while expediting and reducing the cost of the process.The pharmacological focus of this thesis lies in the inhibition of tyrosine kinase receptors. These enzymes are the critical components of signalling pathways, so both their dysfunction and their privileged role in the cell cycle pathways make them pharmacological targets in diseases such as cancer and others related to hyperproliferative disorders, migratory disorders, embryonic development and vascular pathologies. One of the most common strategies of inhibition is the blockage of the ATP binding site by small organic molecules such as pyridopyrimidines, which are of particular interest for the research group where this project was carried out due to our wide experience in the synthesis of these heterocycles.In the present thesis, most of the techniques currently employed in virtual screening are explored and validated with the aim of establishing a hierarchical database of screening to be used in the evaluation of drug candidates to be synthesized. The successive filtering steps include compound selection from a combinatorial library based on diversity or representativity of the chemical space, pharmacophore similarity searches, docking and affinity predictions for a series of ligands. The different strategies have been retrospectively validated in databases containing active compounds compiled from literature. After validation, they have been applied in the prospective characterization of the synthetic candidates.A structural interaction fingerprint has been designed, based on the concept of atomic pairs (IFbAP), for the post processing of docking outputs as a filter step in virtual screening. Its ability to discern between active and inactive compounds has been analysed for three targets: estrogen receptor, fibroblast growth factor receptor and HIV reverse transcriptase.We have also continued developing the PRALINS program (Program for Rational Analysis of Libraries in Silico), a program for the design of combinatorial libraries, which incorporates the main diversity selection criteria. In the context of focused combinatorial libraries, we propose a new method (Direct), whose ability to focalise has been compared to the traditional methodologies also implemented in PRALINS. Moreover, different diversity evaluation criteria have been compared, introducing a new method (cell-integral-diversity criterion) aimed at surpassing the disadvantages of traditional techniques. We have implemented genetic algorithms as optimisation techniques, both for unique diversity/similarity criterion and for carrying out multiobjective optimisations.Within another research area of interest for the group, directed towards the development of inhibitors of the HIV fusion process, we study the binding mode for CXCR4 and CCR5 antagonists.

Aquesta tesi presenta un nou mètode pel disseny invers de reflectors. Ens hem centrat en tres temes principals: l’ús de fonts de llum reals i complexes, la definició d’un algoritme ràpid pel càlcul de la il•luminació del reflector, i la definició d’un algoritme d’optimització per trobar més eficientment el reflector desitjat. Les fonts de llum estan representades per models near-field, que es comprimeixen amb un error molt petit, fins i tot per fonts de llum amb milions de raigs i objectes a il•luminar molt propers. Llavors proposem un mètode ràpid per obtenir la distribució de la il•luminació d’un reflector i la seva comparació amb la il•luminació desitjada, i que treballa completament en la GPU. Finalment, proposem un nou mètode d’optimització global que permet trobar la solució en menys passos que molts altres mètodes d’optimització clàssics, i alhora evitant mínims locals. / This thesis presents new methods for the inverse reflector design problem. We have focused on three main topics: the use of real and complex light sources, the definition of a fast lighting simulation algorithm to compute the reflector lighting, and the definition of an optimization algorithm to more efficiently find the desired reflector. The light sources are represented by near-field datasets, that are compressed with a low error, even with millions of rays and for very close objects. Then, we propose a fast method to obtain the outgoing light distribution of a reflector and the comparison with the desired one, working completely in the GPU. Finally, a new global optimization method is proposed to search the solution in less steps than most other classic optimization methods, also avoiding local minima.

L'objectiu bàsic d'aquesta investigació es elaborar una proposta de criteris útil per a l'elaboració i revisió de les seqüències de continguts educatius al currículum. Per dur-lo a terme, s'han desenvolupat les tasques següents: - Revisió critica de les diferents aportacions al tema des de la psicologia, l'epis¬temologia i la didàctica. - Elaboració d'un conjunt de criteris, fonamentals i relacionats, per orientar el professorat i els dissenyadors de currículums i materials curriculars en la presa de decisions sobre la manera de presentar i desenvolupar els continguts educatius en els plans d'ensenyament, englobant de manera simultània les dife¬rents variables que intervenen. - Estudi d'un cas en el qual un equip docent d'Educació Primària elabora una seqüència educativa per a l'estudi dels essers vius, i l'experimenta a l'aula, ba¬sant-se en la proposta de criteris realitzada. L'estudi del cas ha cobert un període de quatre anys de treball conjunt de l'investigador i l'equip docent. Hipòtesis de treball:L'establiment d'un conjunt de criteris explícits que orientin l'anàlisi i l'elaboració de seqüències de continguts educatius per part dels equips docents pot ajudar a millorar el disseny i el desenvolupament del currículum als centres. Se suposa que els criteris esmentats: 1. Proporcionaran als docents una millor comprensió dels continguts educatius que ensenyen, de la seva estructura lògica i psicològica i, en conseqüència dels as¬pectes més rellevants per a l'ensenyament. 2. Situaran el professorat en unes millors condicions per elaborar seqüències d'ensenyament fonamentades i progressives. 3. Facilitaran l'adaptació de Is continguts educatius a les capacitats, el conei¬xements i les experiències prèvies de l'alumnat. 4. Afavoriran una presentació dels continguts a l'alumnat més organitzada i relacionada. 5. Comentaran un tractament mes equilibrat i integrat dels diferents tipus de continguts. Conclusions:- Els criteris proposats s'han mostrat útils i coherents per ajudar a analitzar i reconduir les seqüències educatives, mitjançant hipòtesis explícites fonamentades que els donin més coherència. - El tipus d'intervenció realitzada i la metodologia utilitzada en l'estudi del cas,basades a l'observació participant s'han mostrat útils per tractar els pro¬blemes plantejats. - Els resultats del treball realitzat tenen repercussions en la formació inicial i permanent del professorat i en el disseny dels currículums i materials curri¬culars. D'una altra banda, la seva generalització faria necessari la seva rèplica en altres etapes i àrees curriculars. / El objetivo básico de esta investigación es elaborar una propuesta de criterios que sea útil para la elaboración y revisión de las secuencias de contenidos educativos en el currículo. Para ello se han desarrollado las siguientes tareas: - Revisión crítica de las diferentes aportaciones al tema desde la psicología, la epistemología y la didáctica. - Elaboración de un conjunto de criterios, fundamentados y relacionados, para orientar al profesorado y a los diseñadores de currículos y materiales curricu¬lares en la toma de decisiones sobre la manera de presentar y desarrollar los con¬tenidos educativos en los planes de enseñanza, contemplando simultáneamente las diferentes variables que intervienen. - Estudio de un caso en el que un equipo docente de educación Primaria elabora una secuencia educativa para el estudio de los seres vivos, y la experimenta en el aula, basándose en la propuesta de criterios elaborada. El estudio de casos realizado ha cubierto un periodo de cuatro anos de trabajo conjunto entre el in¬vestigador y el equipo docente. La secuenciación se entiende como un proceso de toma de decisiones respecto a la forma de presentar los contenidos educativos a los alumnos a 10 largo del curricu¬10 de manera relacionada y progresiva, basándose en unos criterios explícitos. Este proceso debe analizarse desde un marco psicopedagógico global y un modelo curricular fundamentados teóricamente: la concepción constructivista de los proce¬sos de enseñanza/aprendizaje y, en coherencia con ella, un currículo abierto y flexible, que debe desarrollarse de manera contextualizada en cada situación con¬creta mediante la intervención de los equipos docentes. Hipótesis de trabajo:El establecimiento de un conjunto de criterios explícitos que orienten el análisis y la elaboración de secuencias de contenidos educativos por parte de los equi¬pos docentes, puede ayudar a mejorar el diseño y desarrollo del currículo en los centros. Se supone que dichos criterios: 1. Proporcionarán a los docentes una mejor comprensión de los contenidos educati¬vos que enseñan, de su estructura lógica y psicológica y, en consecuencia, de los aspectos más relevantes para la enseñanza. 2. Situarán al profesorado en mejores condiciones para elaborar secuencias de enseñanza fundamentadas y progresivas. 3. Facilitaran la adaptación de los contenidos educativos a las capacidades, conocimientos y experiencias previas del alumnado. 4. Favorecerán una presentación de los contenidos a los alumnos y alumnas más organizada y relacionada. 5. Fomentaran un tratamiento más equilibrado e integrado de los distintos tipos de contenidos. Conclusiones- La propuesta realizada es coherente e integrable en el marco de la concepción constructivista de la enseñanza y el aprendizaje, y en el modelo de currículo y desarrollo curricular que otorgue un importante papel a la participación de los equipos docentes. - Los criterios propuestos son coherentes, complementarios y de carácter jerárquico. Se han ido modificando y enriqueciendo en transcurso de la investigación. - Resultan útiles para analizar y reconducir la práctica docente, ayudando a establecer hipótesis que permiten orientar las secuencias educativas de una ma¬nera más fundamentada y coherente. El grado de dificultad del profesorado para asumir y utilizar los diferentes criterios ha sido diferente. - La metodología utilizada para el estudio del caso, basada en la observación participante, se ha mostrado adecuada para abordar los problemas planteados. No obstante se han presentado dificultades derivadas de la complejidad del proble¬ma abordado, de poca tradición de este tipo de investigación y de la escasez de modelos e instrumentos adecuados a la misma.- El tipo de intervención externa y el proceso de trabajo seguido por el equipo de profesoras se han mostrado adecuados para las tareas p1anleadas. Se destaca el carácter cíclico y progresivo del mismo. -En relación a los materiales curriculares se plantea la importancia de que en su elaboración se tengan en cuenta las aportaciones actuales, de manera que sean coherentes con los planteamientos de la actual reforma educativa. Por' ello es necesario que presenten los criterios de secuenciación utilizados de manera ex¬plícita y fundamentada, para que puedan ser comprensibles para el profesorado y el alumnado. - En consecuencia con todo lo anterior se considera fundamental garantizar en la formación inicial y permanente del profesorado la comprensión de los contenidos a enseñar, y la adquisición de procedimientos de análisis y secuenciación que permitan tomar decisiones fundamentadas y adecuadas al contexto. - Finalmente se constata la necesidad de proseguir la línea de investigación planteada: - Estudiando de manera empírica la aplicación de la propuesta de criterios a otras áreas del currículo y etapas educativas. - Desarrollando el análisis de los contenidos educativos, tanto en relación a las competencias cognitivas necesarias para su aprendizaje, como su estructura lógica y psicológica. - Desarrollando propuestas teóricas para la secuenciación de contenidos procedimentales y actitudinales que superen las limitaciones apuntadas en este trabajo. - Elaborando secuencias educativas basadas en los criterios propuestos. - Revisando los diseños de formación inicial y permanente del profesorado en relaciónn a las cuestiones planteadas. / Criteria for the analysis, selection, sequence and organisation of some educational contents in the curriculum; application of the sequence of biology contents in primary education. The main objective of this research has been to elaborate some criteria which we think will be useful to elaborate and review the sequence of educational con¬tents in the curriculum. The steps followed to carry out the research have been: - To give a critical review of the different contributions to the subject from the point of view of psychology, epistemology and didactics. - To elaborate some fouded and related criteria to orientate teachers and curri¬culum material designers to take decisions on how to present and develop educatio¬nal contents in the curricula, taking into account the different variables which intervene in the process. - To study a case in which a group of primary school teachers elaborates an educational sequence to study living creatures. The study has been carried out by the researcher and a group of teachers closely working together for a period of four years. Working hypothesis:If we establish a group of explicit criteria which will help analyse and elabo¬rate sequences of educational contents to educators, this can help to improve the design and development of the curriculum in schools. we suppose that these criteria: 1. Will help teachers to get a better understanding of the educational contents they are teaching as well as of their logical and psychological structure and thus, of their most relevant aspects to improve their teaching. 2. Will help teachers to be in better conditions to elaborate well founded and progressive teaching sequences. 3. Will facilitate the adaptation of educational contents to the abilities, know¬ledge, and previous experiences of the students. 4. Will help to present those contents to the students in a more organised and related way. 5. Will promote a more balanced and integrated treatment of the different contents.Conclusions:- The criteria proposed have been useful and coherent to help analyse and reconduct educational sequences. - The methodology used in the study of the case, based on the observation of participants has been useful to solve the stated problems. - The results of the work carried out have effects on pre-service and in-service teacher training and on the design of curricula and curricular materials, although to make general stamens we would need results of other similar research carried out with other age groups and in other areas of the curriculum.

En aquest treball s'analitza el procés de disseny des d'una perspectiva metodològica general. Aquest enfocament condueix de forma natural al concepte de disseny òptim i a la seva formulació com un problema de Programació Matemàtica. En aquests termes es planteja la realització de l'anàlisi de sensibilitat de primer i segon ordre i es discuteix la aplicabilitat del mètode d'estat adjunt com alternativa al mètode de diferenciació directa. Amb aquests plantejaments s'aborda l'optimització de la forma i les dimensions d'estructures contínues, duent a terme l'anàlisi estructural mitjançant el Mètode d'Elements Finits. La formulació es desenvolupa completament per problemes en règim estàtic i lineal i s'indiquen les implicacions de la seva extensió a problemes no-lineals. Per la realització de l'anàlisi de sensibilitat (de primer ordre i d'ordre superior) es desenvolupa un nou procediment -exacte des del punt de vista analític i ben fonamentat matemàticament- que permet unificar els problemes clàsicament diferenciats d'optimització de dimensions i d'optimització de formes. Finalment, es proposa un algorisme de Programació Matemàtica específic per aquest tipus de problemes. Tot això es concreta en la realització d'un potent i versàtil sistema de disseny asistit per ordinador basat en el Mètode d'Elements Finits, en la que la seva eficàcia, fiabilitat i robustesa es posen de manifest mitjançant la solució de diversos problemes d'optimització estructural. / En este trabajo se analiza el proceso de diseño desde una perspectiva metodológica general. Este enfoque conduce de forma natural al concepto de diseño óptimo y a su formulación como un problema general de Programación Matemática. En estos términos se plantea la realización del análisis de sensibilidad de primer y segundo orden y se discute la aplicabilidad del método de estado adjunto como alternativa al método de diferenciación directa. Con estos planteamientos se aborda la optimización de la forma y de las dimensiones de estructuras continuas, realizando el análisis estructural mediante el Método de Elementos Finitos. La formulación se desarrolla completamente para problemas en régimen estático y lineal y se indican las implicaciones de su extensión a problemas no lineales. Para la realización del análisis de sensibilidad (de primer orden y de orden superior) se desarrolla un nuevo procedimiento -exacto desde el punto de vista analítico y bien fundamentado matemáticamente- que permite unificar los problemas clásicamente diferenciados de optimización de dimensiones y de optimización de formas. Finalmente, se propone un algoritmo de Programación Matemática específico para este tipo de problemas. Todo ello se concreta en la realización de un potente y versátil sistema de diseño asistido óptimo por ordenador basado en el Método de Elementos Finitos, cuya eficacia, fiabilidad y robustez se ponen de manifiesto mediante la solución de diversos problemas de optimización estructural. / In this work the design process is analyzed from a general methodological point of view. This approach leads naturally to the concept of optimum design and to its statement in terms of a general Mathematical Programming problem. In these terms, the first and second order sensitivity analysis is stated and the applicability of the adjoint state method as an alternative to the direct differentiation method is discussed. Following this approach the general problem of structural sizing and shape optimization is addressed, being the structural analysis performed by means of the Finite Element Method. The formulation is enterely developed for linear static problems and its further extension for the treatment of non-linear problems is briefly analyzed. A new unified procedure -exact from the analytical point of view and mathematically well founded- is proposed for the first and higher order sensitivity analysis of both, the structural sizing and shape optimization cases. Finally, a suitable Mathematical Programming algorithm is proposed to solve this kind of problems. Following all these ideas, a powerfull and versatile computer aided optimum design system is developed on the basis of the Finite Element Method. The efficiency, reliability and robustness of the system is demonstrated by solving several application problems of structural optimization.

En primer lloc, s'evidencia que el disseny que involucra grafisme es pot analitzar com articulat en dos nivells o etapes, un de concepció, intel·lectual, i un altre d'execució, manual o físic, ambdós sempre en interrelació dialèctica. En segon lloc, es fan aportacions (matemàtiques) a ambdós nivells. Les matemàtiques han estat sempre presents com a vehicle per aquest diàleg, però, a partir del naixement del software gràfic, aquesta col·laboració s'ha actualitzat de manera descompensada (val a dir, descompassada): mentre ha aparegut una nova teoria, el Disseny Geomètric Assistit per Ordinador (CAGD) per donar cobertura matemàtica a la vessant executiva del disseny informatitzat, no s'ha actualitzat el referent matemàtic teòric per guiar la ment en la tasca de concepció per tal de poder explotar totes les noves possibilitats que ofereix la nova eina; aquest referent segueix sent eminentment euclidià.En síntesi, la tesi que es proposa és la de que falta un corpus de teoria matemàtica que permeti al dissenyador codificar la seva creativitat en un format que sigui capaç d'explotar tota la potencialitat de la eina informàtica gràfica, de la mateixa manera que la geometria euclidiana permetia codificar satisfactòriament el disseny que era possible amb el regle i el compàs. Es tracta de concebre explotant la relació que, gràcies als ponts que estableixen els sistemes de coordenades, existeix entre funcions i formes, que es just el que permet a un ordinador "dibuixar" a partir de zeros i uns.D'acord amb això, la introducció s'ocupa de desenvolupar i argumentar aquest punt de vista. Un cop establertes les dues etapes del disseny i argumentada la carència teòrica en el nivell de concepció, s'aporta maquinària matemàtica per ambdues etapes. Així, el cos de la memòria té dues parts. La Part I recull aportacions pel CAGD, és a dir, per la fase d'execució, la més comú en la recerca actual, consistents principalment en nous mètodes de generació de corbes i superfícies a partir de dades de disseny proporcionades per l'usuari. La Part II ofereix una proposta, entre les possibles, de corpus teòric per cobrir el buit que es senyala en la fase de concepció, consistent en una mena de codi o gramàtica matemàtica organitzada en:- Lletres: Les funcions en brut. La seva gràfica és germen de formes.- Paraules: Les funcions modificades amb paràmetres ajustables i formalment significatius.- Verbs: Operadors funcionals que actuen sobre les paraules amb una acció interpretable en termes formals. S'organitzen en sis tipus, segons la manera d'actuar.- Oracions: Les formulacions resultants de la interacció dels elements anteriors, que representen els dissenys finals.Val a dir que es proposa un disseny descompassat, o sigui, sense el compàs, en el sentit de superar la mentalitat ancorada en el regle i el compàs (no eliminant-la sinó incloent-la).S'adjunten exemples en tots els casos. En la Part II els exemples s'enfoquen cap el disseny gràfic (sanefes, textures) i cap l'arquitectònic (estadi de futbol, naus i galeries i una catedral gòtica, tots completament formulats amb funcions matemàtiques paramètriques).Pel seu contingut, es tracta d'una memòria interdisciplinar, ja que afecta com a mínim a la psicologia del disseny, al propi disseny, a la història de l'art, a la informàtica i, evidentment, a les matemàtiques. De totes maneres, les matemàtiques que hi apareixen són tractades amb una mentalitat més de dissenyador o d'enginyer que de matemàtic pur. En altres paraules, no és una tesi de teoremes sinó de "fabricació" de mètodes (matemàtics) per ajudar a desenvolupar una manera més creativa de dur a terme el disseny que involucra grafisme. / En primer lugar, se evidencia que el diseño que involucra grafismo se puede analizar como articulado en dos niveles o etapas, uno de concepción, intelectual, y otro de ejecución, manual o físico, ambos siempre en interrelación dialéctica. En segundo lugar, se hacen aportaciones (matemáticas) a ambos niveles. Las matemáticas han estado siempre presentes como vehículo para este diálogo, pero, a partir del nacimiento del software gráfico, esta colaboración se ha actualizado de manera descompensada (cabe decir desacompasada): mientras ha aparecido una nueva teoría, el Diseño Geométrico Asistido por Ordenador (CAGD) para dar cobertura matemática a la vertiente ejecutiva del diseño informatizado, no se ha actualizado el referente matemático teórico para guiar la mente en la tarea de concepción a fin de poder explotar todas las nuevas posibilidades que ofrece la nueva herramienta; este referente sigue siendo eminentemente euclidiano.En síntesis, la tesis que se propone es la de que falta un corpus de teoría matemática que permita al diseñador codificar su creatividad en un formato que sea capaz de explotar toda la potencialidad de la herramienta informática gráfica, de la misma manera que la geometría euclidiana permitía codificar satisfactoriamente el diseño que era posible con regla y compás. Se trata de concebir explotando la relación que, gracias a los puentes que establecen los sistemas de coordenadas, existe entre funciones y formas, que es precisamente lo que permite a un ordenador "dibujar" a partir de ceros y unos. De acuerdo con esto, la introducción se ocupa de desarrollar y argumentar este punto de vista. Una vez establecidas las dos etapas del diseño y argumentada la carencia teórica en el nivel de concepción, se aporta maquinaria matemática para ambas etapas. Así, el cuerpo de la memoria tiene dos partes. La Parte I recoge aportaciones para el CAGD, es decir, para la fase de ejecución, la más común en la investigación actual, consistentes principalmente en nuevos métodos de generación de curvas y superficies a partir de datos de diseño proporcionados por el usuario. La Parte II ofrece una propuesta, entre las posibles, de corpus teórico para cubrir el vacío que se señala en la fase de concepción, consistente en una especie de código o gramática matemática organizada en:- Letras: Las funciones en bruto. Su gráfica es germen de formas- Palabras: Las funciones modificadas con parámetros ajustables y formalmente significativos.- Verbos: Operadores funcionales que actúan sobre les palabras con una acción interpretable en términos formales. Se organizan en seis tipos, según la manera de actuar.- Oraciones: Las formulaciones resultantes de la interacción de los elementos anteriores, que representan los diseños finalesCabe decir que se propone un diseño desacompasado, o sea, sin el compás, en el sentido de superar la mentalidad anclada en la regla y el compás (no eliminándola sino incluyéndola).Se adjuntan ejemplos en todos los casos. En la Parte II los ejemplos se enfocan hacia el diseño gráfico (cenefas, texturas) y hacia el arquitectónico (estadio de fútbol, naves y galerías y una catedral gótica, todos completamente formulados con funciones matemáticas paramétricas).Por su contenido, se trata de una memoria interdisciplinar, ya que afecta como mínimo a la psicología del diseño, al propio diseño, a la historia del arte, a la informática y, evidentemente, a las matemáticas. De todos modos, las matemáticas que aparecen son tratadas con una mentalidad más de diseñador o de ingeniero que de matemático puro. En otras palabras, no es una tesis de teoremas sino de "fabricación" de métodos (matemáticos) para ayudar a desarrollar una manera más creativa de llevar a cabo el diseño que involucra grafismo. / As a preliminar step, it is shown that the design involving graphics is twofold. It has a level of conception that is intellectual and a level of execution that is manual or physical. Both levels are always in dialectical interrelation. This work contains some (mathematical) contributions made to both levels. Mathematics have always been a vehicle for this dialogue, but, from the birth of the graphical software, this collaboration has been updated in an unbalanced way: while a new theory has appeared, the Computer Aided Geometrical Design, to give mathematical support to the executive side of the design with computers, the theoretical mathematical referent that has to guide the mind in the conception task has not been updated in order to exploit all the possibilities that the new tool offers. Therefore, this referent still remains mainly Euclidean.To sum up, this thesis states that the Euclidean geometry allows a satisfactory codification of the design made with ruler and compasses and uncovers the existing lack of a mathematical theory in order to allow the designer to codify its creativity in a format suitable for exploiting the actual potentiality of the graphical cybernetic tool. The main point is to conceive the designs by exploiting the existing relation between functions and shapes. This relation, based on co-ordinate systems, is precisely the relation that allows a computer to "draw" by means of zeros and ones. According with this idea, the introduction is devoted to develop and to support this point of view. Once the two stages of the design have been established and the lack of theory at the level of conception has been justified, some mathematical machinery for the two stages is given. Thus, the body of the memory has two parts. Part One collects the contributions to the CAGD, that is, to the execution stage (the most common in the present research), mainly consisting in new methods for the generation of curves and surfaces starting from data given by the user. Part Two offers a proposal of a theoretical corpus in order to cover the gap detected in the conception stage, consisting of a mathematical code or grammar organised in: - Letters: The raw functions. Its graph is a germ of shapes.- Words: The functions modified with adjustable and formally significant parameters.- Verbs: Functional operators that act on the words and they represent an action that can be interpreted in formal terms. They are organised in six types, according to the kind of action.- Sentences: The formulations obtained from the interaction of the previous elements representing the final design.A design without compasses is proposed in the sense that it is necessary to go beyond the mentality that is anchored in the ruler and the compasses not by eliminating it, but by including it.Some examples for all these cases are included. In Part Two, the examples are focussed towards the graphical design (edgings, textures) and towards the architectural design (football stadium, naves, galleries and a gothic-like cathedral). All the examples are completely formulated with mathematical parametrical functions.Due to its contents, it is an interdisciplinary memory since it has connections with, at least, the psychology of the design, the design itself, the history of the art, the computer science and, evidently, the mathematics. However, the mathematics are managed here more with the mentality of a designer or an engineer than with the mentality of a pure mathematician . In other words, it is not a thesis of theorems but a thesis about the "construction" of (mathematical) methods for helping the development of a more creative computer graphical design.

La novel•la gràfica s’acostuma a presentar com la principal aposta de la indústria del còmic per aconseguir la legitimació cultural del mitjà. Aquesta tesi analitza el llenguatge del còmic, afirmant la seva legitimitat inherent, qüestiona els arguments utilitzats per la crítica per sostenir aquesta aposta i analitza des de diferents perspectives la indústria del còmic espanyola per esbrinar la influència de la novel•la gràfica en els diferents àmbits del sector. / La novela gráfica se presenta a menudo como principal apuesta de la industria del cómic para lograr la legitimación cultural del medio. Esta tesis analiza el lenguaje del cómic, afirmando su legitimidad inherente, cuestiona los argumentos utilizados por la crítica para sustentar dicha apuesta y analiza desde diferentes perspectivas la industria del cómic española para averiguar la influencia de la novela gráfica en diferentes ámbitos del sector. / The graphic novel is often presented as the best choice for the comic industry to achieve cultural legitimization of this media. This thesis analyses comic’s register, confirming its inherent legitimacy, questions the arguments provided by the critics to sustain the above mentioned choice and analyzes from different perspectives the Spanish comic industry in order to understand the influence of graphic novel in different areas of the sector.

The aim of this thesis is to reveal the crucial importance of geometry in the work of medieval builders and artisans, and to evaluate its symbolic significance and its capacity for spreading knowledge. In order to do so, this study will focus on the lberian Peninsula. lt may seem a huge and heterogeneous field of research, but it also provides an interesting example of cultural exchange marked by the continued expansion of several new Christian kingdoms in the north and the permanent presence of the Muslim community. The mutual influence between these two ditferent social realities affected them greatly, and constitutes an exceptional case of exchange of wisdom between two divergent artistic traditions. The paper is structured into four blocks with three chapters each. The four blocks correspond to the most deciding factors in !he use of geometric designs in medieval architecture. These determinants are the defining characteristics of every geometric shape, the cultural group the building was addressed to, the artisan who made the motif, and the technical limitations. The first part presents the essential features and the origin of geometric symbols. To begin with, the most enduring geometric patterns in the peninsula are recognised, and some native symbols prior to the romanization that prevailed until the Middle Ages are identified. Then, the reuse of signs coming from foreign traditions are analysed in a material and also in a conceptual sense. Finally, a study about medieval number symbolism is applied to explain some geometric designs as the graphic expression of symbolic numbers. The second section presents two possibilities depending on the purpose of the geometric symbol. Firstly, the emblems of some medieval personages that had an impact on architecture are recognized and examined. The next two chapters study the root, the meaning and the objectives of the most important religious symbols in the Hispanic Muslim and the Christian architecture respectively. The third block explores the attitude of medieval artists towards the geometric designs. This topic is clarified by the consideration of three different circumstances. Firstly, the ornamentation of some medieval buildings prove the existence of masons with a great sensitivity towards the geometric patterns , who were able to create very original iconographic programs. Secondly, there were an extensive use of geometric designs to create identity signs among craftsmen and masons. Thirdly, a wide diversity of individuals spontaneously engraved geometric graffiti, some of which have been preserved until nowadays. The last three chapters are devoted to the influence of technique in the production of geometric symbols. They observe the patterns originated almost as a result of the craftwork itself, the close attachment of some motifs to a specific architectural element, and the transformation processes of the geometric designs that arose as a consequence of technical, stylistic and cultural alterations. / L’objectiu principal d’aquesta tesi radica en posar de manifest l’ús conscient i necessari de la geometria per part dels constructors i artesans medievals, així com la rellevància del seu contingut simbòlic i la seva capacitat de transmetre coneixement. Per fer-ho, s’ha considerat com a àmbit d’estudi el conjunt de la península Ibèrica durant l’edat mitjana. Es tracta d’un marc vast i molt heterogeni, però constitueix un cas únic de transvasament de saber entre tradicions constructives de procedència i característiques molt desiguals. La formació de nous regnes cristians en expansió permanent i la presència contundent de la comunitat islàmica van definir l’evolució de realitats culturals molt diverses, marcades per les superposicions i les contaminacions mútues. La investigació s’estructura al voltant dels factors més determinants en la utilització de les figures geomètriques a l’arquitectura medieval, és a dir, les característiques del propi traçat geomètric, el destinatari de l’edificació, l’artesà o mestre d’obres que executava el motiu, i els condicionants tècnics en cada cas. Cadascun d’aquests temes es desenvolupa a partir de tres casos concrets, de manera que el text s’organitza en quatre blocs de tres capítols. A la primera part es posa èmfasi en els propis traçats geomètrics, i principalment en la seva procedència. Per una part es reconeixen les geometries més persistents a la península i s’estableix l’existència de símbols indígenes de cronologia anterior a la romanització que van perviure almenys fins a l’alta edat mitjana. Al següent capítol s’analitzen els processos de reutilització de signes adoptats de tradicions foranes, tant a nivell material com conceptual. Per últim, es presenta un petit estudi de simbologia numèrica medieval i s’observa la geometria en tant que expressió gràfica dels nombres. La segona secció presenta dos aspectes molt diferents, en funció de si la geometria ve definida per l’impulsor de l’obra a nivell personal o per la comunitat que n’esdevè usuària. Primerament es distingueix i s’examina un recull d’emblemes de caire geomètric d’alguns personatges medievals que van transcendir a l’arquitectura. En segon lloc, s’analitza la provinença, el significat i la funció dels principals símbols geomètrics associats a l’arquitectura hispanomusulmana per un costat i a la cristiana per un altre. Al tercer bloc s’explora l’actitud de qui realitza el traçat envers les figures geomètriques. Per fer-ho, s’analitzen tres casos: els mestres d’obres amb una sensibilitat especial pel repertori geomètric que van ser capaços d’elaborar programes iconogràfics originals i únics a algunes de les seves edificacions, els signes identitaris dels artesans i en particular les marques de picapedrer, i els grafits gravats de manera espontània i més o menys casual per gran varietat d’individus. Els tres últims capítols observen la incidència del suport material en la formalització dels diferents símbols geomètrics. Principalment, s’aprofundeix en la immediatesa amb què certs traçats sorgeixen del propi treball del material, en la forta vinculació entre certes figures i un element arquitectònic determinat, i en les transformacions que pateixen els traçats geomètrics per tal d’adaptar-se a les diferents circumstàncies tècniques, estilístiques i culturals.

La tesi s'aproxima a l'obra de Livio Vacchini, des dels seus aspectes generals als més particulars, a través de tres dels seus projectes que defineixen les diferents tipologies d'edificació: la Casa Vacchini a Costa Tenero, la Palestra de Losone i la Ferriera de Locarno. L'arquitecte suís analitza i busca solucions als problemes històrics de l'arquitectura. Amb un llenguatge arquitectònic que està estretament vinculat a l'esperit de les grans obres de l’antiguitat; un llenguatge clar i explícit com l'ordre, la repetició, la proporció i el ritme de l'element estructural bàsic. El treball parteix de la base, que Vacchini reconeix en l'artificialitat de la peça arquitectònica tota la seva potència; on la força de la seva arquitectura, es troba en la frontera que separa l'interior de l'exterior. Aquest punt de tensió, és estructura, és detall i a través de la llum es fa evident. Tot queda integrat en el conjunt de la peça, on no es pot treure ni afegir res. El seu és un treball d’omissió, de renúncia. Vacchini s'abstrau de qualsevol suggerència o seducció i projecta edificis formats de pocs materials i/o elements constructius. S'han seguit les mateixes línies d'estudi pels tres projectes: per una banda, s'ha realitzat un anàlisis crític de l'obra (des del lloc fins als detalls constructius), a través de les normatives urbanístiques, el re-dibuix dels seus projectes, com també des del punt de vista del context històrico-social. Per l'altra, s'ha realizat una lectura retrospectiva d'algun dels seus projectes tan anteriors com posteriors; en el que un es dóna compte, que l’interès de l'arquitecte suís, no està tant en el resultat final, sinó en la seva manera de fer i d'experimentar sobre un mateix tema. Darrera d'aquest procés arquitectònic hi ha un fil conductor, el Ritu. És la pauta per entendre la seva arquitectura, l'evolució de les seves idees, i veure fins a quin punt ell era capaç de portar fins a l'extrem les seves idees, és el ritu sobre la seva propia obra. Cada projecte no deixa de ser una transformació d'un existent però amb una formulació més avançada. Per concloure, els tres projectes analitzats, encara que són molt diferents, parlen dels mateixos temes: una arquitectura que es proposa des del lloc, que entén el caràcter públic o privat d'aquest, que parla de la relació entre el pla de l'home i l'entorn on està, de l'estructura com una peça fonamental per formalitzar el projecte (l'essencialitat del mur i/o de l'arquitrau), de la vocació de ser un objecte autònom, i de ser una arquitectura de contrastos (monumentalitat i opacitat exterior, versus la domesticitat i permeabilitat dels seus espais interior). I com Vacchini, modifica totes aquestes característiques arquitectòniques, amb l'experiència i l'ajut de les noves tecnologies, per tal d’aconseguir tres projectes unitaris i diversos a la vegada. En definitiva, Vacchini segueix en tot el procés del projecte un resultat lògic, quasi matemàtic, d'una manera de pensar i de construir; des del concepte fins a l'obra finalitzada, on no té un altre objectiu que el de crear un espai per protegir l'home, sigui públic o privat. / La tesis aborda la obra de Livio Vacchini desde lo general a lo particular, a través de tres de sus proyectos, que definen las diferentes tipologías edificatorias: la Casa Vacchini a Costa Tenero, la Palestra de Losone y la Ferriera de Locarno. El arquitecto suizo, analiza y busca soluciones a problemas históricos de la arquitectura. Su lenguaje arquitectónico se vincula estrechamente al espíritu de las grandes obras de la antigüedad; un lenguaje claro y explicito como el orden, la repetición y el ritmo del elemento básico estructural. El trabajo parte de la base que Vacchini reconoce en la artificialidad de la obra arquitectónica, toda su potencia, y en el hecho que la fuerza de su arquitectura reside en la frontera que separa el interior y el exterior. Este punto de tensión es estructura, es detalle, y cómo a través de la luz, se hace evidente. Todo queda integrado en el conjunto de la pieza, no se le puede añadir o eliminar nada. El suyo, es un trabajo basado en la omisión, en la renuncia. Vacchini se abstrae de cualquier sugerencia o seducción y proyecta edificios formados, por unos pocos materiales y/o elementos constructivos. Se han seguido las mismas líneas de estudio para los tres proyectos: por un lado, el análisis crítico de la obra (desde el lugar, hasta la materialización en el detalle), a través de sus normativas urbanísticas, el re-dibujo de sus proyectos y su contexto histórico-cultural. Para finalizar, con una lectura retrospectiva de algunos de sus proyectos anteriores y posteriores; en la que se descubre, que el interés del arquitecto suizo, no reside tanto en el resultado final de la obra, sino en el modo de hacer y de experimentar sobre un mismo tema. Detrás de este proceso arquitectónico hay un hilo conductor, el rito. La pauta para entender la arquitectura de Vacchini, la evolución de sus ideas y ver hasta que punto es capaz de llevarlas hasta el extremo, es el rito sobre su propia obra. Cada proyecto es una transformación de uno ya existente, pero con una formulación más avanzada. Para concluir, los tres proyectos analizados, aun siendo muy distintos, hablan de los mismos temas: una arquitectura que se propone desde el lugar, que entiende el carácter público o privado del edificio, que habla de la relación del plano del hombre con el entorno, de la estructura como pieza fundamental para formalizar el proyecto (la esencialidad el muro y/o del arquitrabe), de la vocación de ser un objeto autónomo y de ser una arquitectura de contrastes (monumentalidad y opacidad exterior, versus domesticidad y permeabilidad de sus espacios interiores). Y cómo Vacchini modifica todas estas características arquitectónicas, con la experiencia y la ayuda de nuevas tecnologías, para conseguir tres proyectos unitarios y distintos a la vez. En definitiva, Vacchini sigue en todo el proceso del proyecto un resultado lógico, casi matemático, de un modo de pensar y de construir; desde el concepto hasta la obra acabada, sin otro objetivo que crear un espacio para proteger al hombre, sea público o privado. / The thesis approaches the work of Livio Vacchini from the general to the particular, through three of his projects, which define the different building types: the Vacchini house in Costa Tenero, the Gymnasium in Losone and the Ferriera in Locarno. The Swiss architect, analyzes and seeks solutions to historical problems of architecture. His architectural language is closely linked to the spirit of the great works of antiquity; a clear and explicit language like order, repetition and rhythm of the basic structural element. The work is based on Vacchini’s recognizition that in the artificiality of the architectural piece lies all its potential, on one side, and that the strength of his architecture is best reflected by the boundary between inside and outside, on the other. This point of tension is structure is detail and how through light, it makes evident. Everything is integrated into the whole piece, not being able to add or remove anything. His work is built on omission, on renouncement. Vacchini is abstracted from any suggestion or seduction and projects buildings made of few materials and/or construction elements. The same lines of study have been followed for all three projects being analyzed in this thesis: first, a critical analysis of the work (from the place to the transformation into detail) through its planning regulations, the re-design of his projects and their historical and cultural context. Finally, some of his previous and past projects are reviewed, finding out that the interest of the Swiss architect is more focused on the way of doing and experimenting with one same topic, rather than on the final result of the work itself. Behind this architectural process there is a guiding thread, the ritual. The guidelines to understand the architecture of Vacchini, are the evolution of his ideas and how far he goes to bring them to limit,; It is the ritual about his own work. Each project is the transformation of an existing one, but with a more advanced formulation. To conclude, the three projects analyzed, even being very different one to each other, all of them reflect the same topics: an architecture shaped by the location, that understands the public or private character of the building, that talks about the relationship between man and environment, about the structure as central to formalize the project (essentiality the wall and/or the architrave), and about the vocation of being an autonomous object and being an architecture of contrasts (monumentality and exterior opacity versus permeability and domesticity of their interior spaces). And how Vacchini, modifies all those architectural characteristics, with the experience and support of the new technologies to achieve three joint and different projects, at once. At the end, Vacchini follows throughout the project process a logical result, almost mathematical, of a way of thinking and building; from concept to work completion, he shows no other purpose but the creation of a space, either public or private, to protect man.