Hintergrund Durch die Entwicklung neuer in vivo Bildgebungsmethoden, z.B. der Computertomographie (CT) und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), konnte in den letzten Jahren das Verständnis über die Pathophysiologie des akuten Lungenversagens (acute respiratory distress syndrome, ARDS) maßgeblich verbessert werden. So zeigten PET/CT-Messungen, dass beim ARDS pathophysiologische Veränderungen von Lungenbelüftung und -durchblutung zu einer Störung des Gasaustausches beitragen. Die deshalb erforderliche mechanische Beatmung kann allerdings zu einer weiteren Schädigung der Lunge führen (ventilator induced lung injury, VILI). Bisher konnten weder die exakten pathophysiologischen Mechanismen des ARDS noch der potentiell schädigende Einfluss der mechanischen Beatmung vollständig geklärt werden. Fragestellung In dieser Doktorarbeit wurden PET/CT-Bildgebungstechniken für die Quantifizierung der pulmonalen Belüftung, neutrophilischen Inflammation und Perfusion im experimentellen Modell des ARDS verwendet. Hierfür wurden zwei Substudien durchgeführt. Ziel der ersten Substudie war es, in einem tierexperimentellen Modell des ARDS den relativen Einfluss der beiden wesentlichen Mechanismen von VILI, das zyklische Öffnen und Schließen von Alveolen (Atelektrauma) und die alveoläre Überdehnung (Volutrauma), auf die pro-inflammatorische Antwort der Lunge zu untersuchen. Die zweite Substudie hatte das Ziel, die Anwendung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären für Messungen der pulmonalen Perfusionsverteilung in akut geschädigten Lungen zu validieren. Es sollte geprüft werden, ob ex vivo Messungen mittels Fluoreszenz-markierten Mikrosphären alternativ zu in vivo PET/CT-Messungen mittels Gallium-68 (68Ga)-markierten Mikrosphären im experimentellen Modell das ARDS herangezogen werden können. Material und Methoden Es wurden zwei Substudien in analgosedierten, intubierten und mechanisch beatmeten Schweinen durchgeführt. Die Induktion des ARDS erfolgte durch repetitives, bronchoalveoläres Lavagieren mit isotonischer Kochsalzlösung. In der ersten Substudie erfolgten Untersuchungen an 10 Tieren. Nach Rekrutierung beider Lungen wurde eine absteigende Titration des positiven, end-exspiratorischen Drucks (positive end-expiratory pressure, PEEP) durchgeführt. Es folgte eine randomisierte Zuordnung der Versuchstiere zu einer vierstündigen Beatmungstherapie der linken, VILI Lunge zur Induktion eines Atelektraumas oder Volutraumas. In beiden Versuchsgruppen wurde ein vergleichbares Tidalvolumen von 3 ml/kg Körpergewicht appliziert. Zur Induktion von Volutrauma wurde ein hoher PEEP gewählt (2 cmH2O oberhalb des Levels, an dem sich die dynamische Compliance während der PEEP-Titration um mehr als 5 % erhöht). Zur Induktion von Atelektrauma wurde ein niedriger PEEP appliziert (PEEP, bei dem eine mit Volutrauma vergleichbare Atemwegsdruckdifferenz (Differenz aus Spitzendruck und PEEP) auftritt). In der rechten Lunge, welche als Kontrolllunge diente, wurde ein kontinuierlicher, positiver Atemwegsdruck von 20 cmH2O aufrechterhalten. Der Gasaustausch, insbesondere die Eliminierung von Kohlenstoffdioxid, wurde extrakorporal unterstützt. Nach vierstündiger Beatmung der linken, VILI Lunge erfolgte die Bildgebung. Für die Quantifizierung von Ausmaß und regionaler Verteilung der pulmonalen Inflammation wurde 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18F-FDG) intravenös injiziert und die Aktivität mittels dynamischen PET/CT-Aufnahmen erfasst. Die Erfassung der Lungenperfusion erfolgte mittels intravenös injizierten, 68Ga-markierten Mikrosphären und statischen PET/CT-Aufnahmen. Anschließende CT-Aufnahmen während Atemmanövern am Ende der Inspiration, Exspiration und am mittleren Atemvolumen dienten der Bestimmung von Lungenbelüftung, zyklischer Überdehnung und Rekrutierung. In der zweiten Substudie wurde in 7 Schweinen die Perfusion der linken und rechten Lunge untersucht (n = 14 Lungen). Nach jeweils einstündiger mechanischer Beatmung mittels zweiphasigem, positivem Beatmungsdruck überlagert mit einem Anteil an Spontanatmung am Minutenvolumen von 0 % oder > 60 % wurden Fluoreszenzmarkierte und 68Ga-markierte Mikrosphären intravenös injiziert. Unmittelbar im Anschluss erfolgten PET/CT-Messungen der Verteilung der 68Ga-markierten Mikrosphären. Für die Analyse der Verteilung der Fluoreszenz-markierten Mikrosphären wurden die Lungen am Versuchsende entnommen, getrocknet, in Würfel gesägt und die emittierende Fluoreszenz sowie das Gewicht jedes Würfels gemessen. Die in vivo PET-Aktivitätsmessungen wurden auf die mittels CT bestimmte Lungenmasse normalisiert (QRM). Die QRM-Daten wurden auf die Auflösung der Fluoreszenzmessungen herunterskaliert (QRM,downscaled). Die Analyse der ex vivo Fluoreszenzmessungen erfolgte durch Normalisierung auf die Masse der Lungenwürfel (QFM,Mass), auf deren Volumen (QFM,Volume) und auf Würfelmasse und -volumen (QFM,Mass,Volume). Die Auflösung und die äußeren Konturen der Lungen wurden zwischen ex vivo und in vivo Messungen verglichen. Lineare Regressionen von Perfusion und axialer Verteilung jedes Lungenvolumenelementes dienten der Bestimmung von Perfusionsgradienten entlang der ventro-dorsalen und kranio-kaudalen Achse. Die Anstiege der Regressionsgeraden wurden zwischen den Messmethoden verglichen. Für jede Lunge wurde die globale und regionale Perfusionsheterogenität bestimmt und zwischen den Messmethoden verglichen. Ergebnisse In der ersten Substudie verdeutlichten PET/CT-Messungen, dass, trotz vergleichbarer Perfusion, Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma zu einer höheren spezifischen Aufnahme von 18F-FDG in den beatmeten, VILI Lungen führte. Dieser Effekt trat hauptsächlich in zentralen Lungenregionen auf. Weiterhin führte Volutrauma, aber nicht Atelektrauma, zu einer höheren spezifischen 18F-FDG-Aufnahme in den beatmeten, VILI Lungen im Vergleich zu den nicht-ventilierten Kontrolllungen. CT-Aufnahmen verdeutlichten, dass Atelektrauma einen höheren Anteil an nicht belüfteten Lungenkompartimenten und mehr zyklische Rekrutierung zur Folge hatte. Volutrauma bedingte hingegen höhere Anteile an überblähten und normal belüfteten Lungenarealen und mehr zyklische Überdehnung. Die Atemwegsdruckdifferenzen waren anfänglich zwischen den Gruppen vergleichbar, stiegen im Verlauf bei Atelektrauma, aber nicht bei Volutrauma, an. In der zweiten Substudie verdeutlichten sowohl ex vivo QFM,Volume-Messungen, als auch in vivo QRM-Messungen die Existenz von Perfusionsgradienten entlang der ventrodorsalen und kranio-kaudalen Achsen, trotzdem QFM-Messungen eine 21-fach geringere Auflösung aufwiesen und die erforderliche Lungenentnahme und -trocknung eine Lungendeformation bedingte. Beide Messverfahren zeigten stärkere Perfusionen dorsaler und kaudaler im Vergleich zu ventraler und kranialer Lungenareale. Im Vergleich zu QRM,downscaled-Messungen wiesen QRM-Messungen höhere globale Perfusionsheterogenitäten auf. Verglichen mit QRM,downscaled-Messungen wiesen sowohl QFM,Volume-Messungen, als auch QFM,Mass,Volume-Messungen vergleichbare regionale Perfusionsheterogenitäten auf. Schlussfolgerungen In der ersten Substudie führte Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma, trotz vergleichbarem Tidalvolumen, geringerer Atemwegsdruckdifferenz und vergleichbarer Perfusion, zu einer höheren pulmonalen Inflammation. Dies deutet darauf hin, dass in diesem Modell des ARDS die mit Volutrauma assoziierten hohen statischen Drücke im Vergleich zu dynamischen Einflüssen die schädlicheren Mechanismen von VILI sind. Die zweite Substudie verdeutlichte, dass ex vivo Messungen der Verteilung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären bei Volumennormalisierung, trotz geringerer Auflösung und auftretenden Lungendeformationen, vergleichbare Messergebnisse hinsichtlich der Existenz und des Ausmaßes von Lungengradienten mit in vivo PET/CTMessungen aufzeigen. Eine Anpassung der Auflösung der in vivo Perfusionsmessungen an die der ex vivo Messungen verringerte sowohl die globale, als auch die regionale Perfusionsheterogenität. Bei gleicher Auflösung zeigten ex vivo QFM,Volume-Messungen vergleichbare globale und regionale Perfusionsheterogenitäten wie in vivo Messungen. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass für die Quantifizierung von pulmonalen Perfusionsgradienten ex vivo QFM,Volume-Messungen alternativ zu in vivo PET/CTMessungen durchgeführt werden können.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) présente un taux de mortalité élevé, près de 40%, dans des unités de soins intensifs. Il est défini comme un ensemble de manifestations cliniques, radiologiques et physiologiques qui traduisent une intense inflammation pulmonaire et une hyperperméabilité pulmonaire, correspondant aux différentes agressions aiguës du poumon. Le prise en charge des patients atteints du SDRA nécessite une ventilation assistée qui, en cas de mauvaise adaptation des paramètres de ventilation, notamment, pression et volume, peut aggraver l'état du patient. Le réglage de ces paramètres est basé sur l'analyse de l'aération pulmonaire en réponse à la ventilation assistée. Cette analyse peut être faite sur des images tomodensitométriques (CT en anglais) après y avoir segmenté le parenchyme pulmonaire. Néanmoins, cette segmentation est entravée par l'augmentation de la densité du parenchyme, qui réduit le contraste entre le poumon et les structures voisines. Cette thèse cherche à fournir des outils de traitement d'images qui permettent aux experts l'analyse de l'aération pulmonaire dans des images CT acquises dans le cadre d'un projet sur le SDRA utilisant un modèle animal / Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a life threatening disease presenting a high mortality of about 40% in intensive care units. It is the consequence of different pulmonary aggressions generating hypoxemia and pulmonary edema, which are radiologically expressed as infiltrations observable as opaque regions in the lung. The treatment of ARDS requires mechanical ventilation, which may deteriorate the state of the patient if the ventilation parameters, namely volume and pressure, are not correctly adjusted. To adjust the parameter settings to each individual case, lung aeration - in response to ventilation - needs to be assessed. This assessment can be done using computed tomography (CT) images. However, it requires the segmentation of the lung-parenchymal tissue, which is a challenging task in ARDS images due the opacities that hinder the image contrast. In this thesis we aim to provide the required tools for the experts to analyze the aeration in the images acquired within an ARDS project using an animal model

Étude de déterminants de la dysfonction vasculaire pulmonaire au cours du syndrome de détresse respiratoire aigue. La physiopathologie du syndrome de détresse respiratoire aigue (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) inclut une dysfonction vasculaire pulmonaire, résultant de phénomènes de thrombose, hyperperméabilité endothéliale, dysrégulation de la vasomotricité et remodelage. La ventilation en pression positive est un facteur aggravant. Il en résulte une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, à l'origine d'une hypertension pulmonaire et à risque de cœur pulmonaire aigu, associés à un pronostic péjoratif au cours de l'ARDS. Mais les déterminants de cette dysfonction vasculaire pulmonaire demeurent largement méconnus. Un modèle murin d'agression pulmonaire aigue two hit a été développé, associant une instillation orotrachéale de lipopolysaccharide bactérien à une ventilation mécanique protectrice, avec explorations physiologiques respiratoires et hémodynamiques invasives. Trois déterminants potentiels de la dysfonction vasculaire pulmonaire ont été étudiés. Dans le premier travail, nous avons établi que l'utilisation de manœuvres de recrutement alvéolaire, consistant en l'application transitoire et répétée de hauts niveaux de pression positive, limitait la dégradation de la mécanique ventilatoire mais induisait une hypertension pulmonaire. Une analyse transcriptomique pulmonaire a montré une dysrégulation d'un grand nombre de gènes impliqués dans les principales fonctions endothéliales. Dans le deuxième travail, une déficience en interleukine-6 a été montrée associée à une inflammation et un œdème pulmonaires majorés. Une élévation des résistances pulmonaires totales était aussi observée, prévenue par l'injection d'interleukine-6 recombinante et au moins partiellement attribuable à une dysrégulation de la vasomotricité pulmonaire impliquant la voie des nitric oxide synthases. Dans le troisième travail, nous avons comparé des souris adultes jeunes et d'âge mature et illustré une gravité âge-dépendante, caractérisée par une inflammation systémique et pulmonaire et une fuite alvéolocapillaire accrues, ainsi qu'un dosage bronchoalvéolaire d'angiopoiétine 2 élevé, suggérant une atteinte endothéliale sévère. Nos résultats pourraient contribuer à l'identification de nouvelles voies thérapeutiques ciblant la microvascularisation pulmonaire au cours de l'ARDS. Mots clés: syndrome de détresse respiratoire aigue, ventilation mécanique, hypertension pulmonaire, dysfonction vasculaire pulmonaire, vieillissement, interleukine-6, manœuvre de recrutement. / Study of factors determining the pulmonary vascular dysfunction during acute respiratory distress syndrome.The pathophysiology of the acute respiratory distress syndrome (ARDS) includes a pulmonary vascular dysfunction, which is attributable to thrombosis, endothelial hyperpermeability, dysregulation of the pulmonary vasomotor tone and remodeling. Positive pressure ventilation is an exacerbating factor. The result is an increase in the pulmonary vascular resistances, which lead to an acute pulmonary hypertension and may cause acute cor pulmonale, both associated with an altered prognosis during ARDS. But the factors determining the pulmonary vascular dysfunction are poorly known. A murine model of two hit acute lung injury, combining an orotracheal aspiration of bacterial lipopolysaccharide to a protective mechanical ventilation, with physiological respiratory and invasive hemodynamic monitoring. Three factors which might determine pulmonary vascular dysfunction were studied. In the first work, we established that the use of alveolar recruitment maneuvers, consisting in a transient and repetitive application of high positive pressure level, minimized the alteration of lung mechanics but induced a pulmonary hypertension. A transcriptomic lung analysis showed a dysregulation of many genes involved in main endothelial functions. In the second work, a interleukin-6 deficiency was shown to be associated with higher pulmonary inflammation and edema. An increase in total pulmonary resistances was also observed, but prevented with a human recombinant interleukin-6 treatment and at least partially attributed to a nitric oxide synthase-dependent dysregulation of the pulmonary vasoreactivity. In the third work, we compared young adult and mature adult mice and we observed an age-dependent severity, including a higher systemic and pulmonary inflammation, a higher alveolocapillary leak and a higher bronchoalveolar angiopoietin 2, suggestive for a severe endothelial injury. Our results might contribute to identify new therapeutic pathways targeting pulmonary microvessels during ARDS.Key words: acute respiratory distress syndrome, mechanical ventilation, pulmonary hypertension, pulmonary vascular dysfunction, aging, interleukin-6, recruitment maneuvers.

L’association lésionnelle d’une contusion pulmonaire et d’un état de choc hémorragique est fréquente et constitue un réel chalenge thérapeutique. La prise en charge de ce choc va nécessiter une réanimation hémodynamique dans laquelle le remplissage vasculaire tient une place centrale. Mais dans ce contexte de poumon contus, il devra être raisonné car délétère sur le plan pulmonaire, notamment en terme d'oedème et d'altération de la compliance. Ce remplissage devra donc être titré, basé sur des objectifs tensionnels clairs et un monitorage hémodynamique fiable. L'utilisation de solutés à haut pouvoir d'expansion volémique (sérum salé hypertonique, colloïdes) présente un intérêt, de même que l'introduction précoce de vasopresseurs. Le monitorage hémodynamique permettra de conduire cette réanimation sur des objectifs de pression artérielle, sur des indices de précharge dépendance et sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Notre travail, basé sur des études expérimentales et cliniques, a pour objectif de caractériser les modalités actuelles de prise en charge d’une contusion pulmonaire, sur les plans hémodynamiques et respiratoires. / Pulmonary contusion is often associated with hemorrhagic shock, constituting a challenge in trauma care. For patients who have sustained lung contusions, fluid resuscitation should be carefully performed, because injured lungs are particularly vulnerable to massive fluid infusions with an increased risk of pulmonary edema and compliance impairment. Fluid administration should be included in an optimized and goal directed resuscitation, based on blood pressure objectives and hemodynamical monitoring. The use of fluids with high volume-expanding capacities (hypertonic saline, colloids) is probably interesting, as well as early introduction of vasopressors. Hemodynamic monitoring will allow to conduct resuscitation on blood pressure objectives, on preload parameters and on extravascular lung water measurement.Our work, based on experimental and clinical studies, objective to characterize the current modalities of ventilatory and hemodynamical aspect of pulmonary contusion care.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-01-11T17:31:37Z No. of bitstreams: 1 lidiamariacarneirodafonseca.pdf: 814638 bytes, checksum: 8aa87e2816d8e7e5c474900ab0798b04 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-01-25T17:10:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lidiamariacarneirodafonseca.pdf: 814638 bytes, checksum: 8aa87e2816d8e7e5c474900ab0798b04 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T17:10:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lidiamariacarneirodafonseca.pdf: 814638 bytes, checksum: 8aa87e2816d8e7e5c474900ab0798b04 (MD5) Previous issue date: 2015-07-16 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Introdução: A forma como pulmões com enfisema respondem a uma agressão sistêmica como a sepse não é conhecida. É possível que as alterações inflamatórias e estruturais nos pulmões com enfisema alterem a resposta dos mesmos à sepse influenciando no desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo. Objetivo: Comparar a lesão pulmonar secundária à sepse, induzida por lipopolissacarídeo (LPS) intraperitoneal, em ratos com e sem enfisema induzido pela administração intratraqueal de elastase. Métodos: Vinte e quatro ratos Wistar adultos foram randomizados para quatro grupos de seis animais: controle (C-C), enfisema (E-C), controle com sepse (C-LPS) e enfisema com sepse (E-LPS). O enfisema foi induzido pela injeção intratraqueal de elastase pancreática de porco (12 UI/ animal). Após três semanas deste procedimento, a sepse foi induzida pela injeção intraperitoneal de LPS da Escherichia coli (10 mg/Kg). Vinte e quatro horas após a indução da sepse, os animais foram submetidos à ventilação mecânica por 10 minutos para posterior coleta da gasometria arterial. A seguir, foram eutanasiados e as seguintes análises foram realizadas: lavado broncoalveolar (LBA), permeabilidade pulmonar e histologia. Os resultados foram expressos em média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), quando apropriado, e comparados por ANOVA seguida do teste de Tukey, ou por Kruskal-Wallis seguido do teste de Mann-Whitney. Resultados: O escore de lesão pulmonar foi significativamente maior nos grupos C-LPS [0,62 (0,19)] e E-LPS [0,59 (0,13)] em comparação com os grupos C-C [0,11 (0,09)] e E-C [0,15 (0,05)] (p < 0,05). A contagem total de células (C-LPS=2,37 ± 0,74; E-LPS=5,37 ± 0,13; C-C=0,73 ± 0,36; E-C=3,09 ± 7,53 x 105) e de neutrófilos [C-LPS=1,39 (1,48); E-LPS=4,39 (1,95); C-C=0,07 (0,11); E-C=0,68 (0,61) x 105] no LBA foi significativamente maior nos grupos C-LPS e E-LPS comparado aos grupos C-C e E-C (p < 0,05). Animais do grupo E-LPS apresentaram maior contagem de células totais e de neutrófilos no LBA em comparação com o grupo C-LPS (p < 0,05). Na avaliação da razão albumina LBA/soro, o grupo E-LPS apresentou aumento significativo quando comparado ao C-LPS [0,069 (1,243) vs. 0,007 (0,002), respectivamente, p < 0,05]. Não foram observadas diferenças significativas nas trocas gasosas entre os grupos. Conclusões: A presença de enfisema foi acompanhada de maior inflamação pulmonar em resposta à agressão sistêmica induzida pela injeção intraperitoneal de LPS, levando a uma maior lesão da barreira alvéolo-capilar. Palavras-chave: enfisema pulmonar, sepse, lesão pulmonar aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo, elastase pancreática, lipopolissacarídeos. / Introduction: The response of lungs with emphysema to a systemic insult such as sepsis is not known. Structural and inflammatory abnormalities in lungs caused by emphysema might alter their response to sepsis and thus influence the incidence and severity of acute respiratory distress syndrome. We therefore aimed to compare the severity and extension of acute lung injury in response to intraperitoneal lipopolysaccharide (LPS) injection in rats with and without emphysema induced by elastase. Methods: Twenty four adult Wistar rats were randomized into 4 groups, each of them with 6 animals: control (C-C), emphysema without sepsis (E-C), control with sepsis (C-LPS) and emphysema with sepsis (E-LPS). Emphysema was induced by intratracheal instillation of pancreatic porcine elastase (12 IU/animal). Three weeks later, sepsis was induced by intraperitoneal Escherichia coli LPS injection (10 mg/kg). Twenty four hours after sepsis induction, animals underwent mechanical ventilation for 10 minutes and then blood was sampled for gasometric analysis. Thereafter, euthanasia and the following analysis were performed: BAL, lung permeability and histology. Results were expressed as mean ± standard deviation or median (interquartile range), when appropriate, and compared using ANOVA followed by Tukey test or Kruskal-Wallis followed by Mann-Whitney test. Results: Significant increase in lung injury score was observed in the C-LPS [0.62 (0.19)] and E-LPS [0.59 (0.13)] compared to the groups C-C [0.11 (0.09)] and E-C [0.15 (0.05)] (p < 0.05). Total cell (C-LPS=2.37 ± 0.74; E-LPS=5.37 ± 0.13; C-C=0.73 ± 0.36; E-C=3.09 ± 7.53 x 105) and neutrophil counts [C-LPS=1.39 (1.48); E-LPS=4.39 (1.95); C-C=0.065 (0.11); E-C=0.68 (0.61) x 105] in the BAL were significantly higher in the groups that received LPS (p < 0.05). Significantly higher total cell and neutrophil counts in the BAL were also observed in the E-LPS group compared to C-LPS (p < 0.05). The group E-LPS showed a significant increase in the BAL/serum albumin ratio compared to C-LPS [0.069 (1.243) vs. 0.007 (0.002), respectively] (p < 0.05). There were no significant differences in the gas exchange levels among the groups. Conclusions: The presence of emphysema increases the inflammatory response in the lungs to a systemic stimulus, represented in this model by the intraperitoneal injection of LPS.

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2016-05-25T16:04:47Z No. of bitstreams: 1 Nicole Cristine Rigonato de Oliveira.pdf: 1240943 bytes, checksum: 14fa67b6692555f3bc76fb1f34186220 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-25T16:04:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nicole Cristine Rigonato de Oliveira.pdf: 1240943 bytes, checksum: 14fa67b6692555f3bc76fb1f34186220 (MD5) Previous issue date: 2014-12-19 / The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a disease characterized by respiratory failure due to an inflammatory response, which has high morbidity and mortality. Several cytokines seem to orchestrate the acute and chronic processes, mainly mediated by toll like receptors (TLRs). The literature demonstrates that aerobic exercise (AE) is capable of decreasing the secretion of pro-inflammatory cytokines in the lungs mediated increased release of interleukin 10 (IL-10), and AE modulate expression of TLRs and antioxidant enzymes. The objective of this study was to evaluate whether the anti-inflammatory effects of AE in an experimental model of intra and extrapulmonary ARDS are mediated by IL-10. For this, the animals were subjected to physical training on a treadmill, moderate for 4 weeks. 24 hours after the last physical test, animals received LPS by intratracheally (it) (10ug / animal) or intraperitoneally (ip) (100ug / animal). After 24 hours, the animals were assessed for the number of cells and pro- and anti-inflammatory cytokines in bronchoalveolar lavage fluid (BAL) and serum were the number of neutrophils in the lung parenchyma and expression of TLR4, TLR7, SOD, ânion and QL in lung homogenates. AE reduced accumulation of neutrophils in the lung parenchyma, so it LPS and LPS ip (p <0.01) and BAL (p <0.01). AE attenuate the levels of proinflammatory cytokines in BAL and serum (p <0.05), as measured by ELISA. AE had levels of anti-inflammatory cytokine IL-10 increased in the serum and BAL (p <0.05). AE also reduced the expression of TLR4 in lung homogenates (p <0.05) and increased the expression of TLR7 in group LPS + AE evaluated by western blotting (p <0.05). The results for the antioxidant enzyme SOD showed a significant increase in the groups submitted to AE. It follows that the impact of reduced LPS-induced ARDS, regardless of etiology, and these effects appear to be mediated by modulation of the AE secretion of anti-inflammatory cytokines, especially IL-10, modulating TLR4 and TLR7 and increased expression of SOD (p <0.05). / A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é uma doença caracterizada pela insuficiência respiratória decorrente a uma resposta inflamatória, que apresenta alta morbi-mortalidade. Diversas citocinas parecem orquestrar os processos agudo e crônico, mediados principalmente por receptores toll like (TLRs). A literatura demonstra que o exercício aeróbio (EA) é capaz de diminuir a secreção de citocinas pró-inflamatórias nos pulmões, mediado pelo aumento da liberação de interleucina 10 (IL-10), além de o EA modular a expressão de TLRs e enzimas antioxidantes. Assim, o objetivo desse estudo foi avaliar se os efeitos anti-inflamatórios do EA em modelo experimental da SDRA intra e extrapulmonar são mediados por IL-10. Para isso, os animais foram submetidos ao treinamento físico em esteira, de intensidade moderada, durante 4 semanas. Após 24 horas ao último teste físico, os animais receberam LPS por via intra-traqueal (it) (10ug/animal) ou por via intra-peritoneal (ip) (100ug/animal). Após 24 horas, os animais foram avaliados para o número de células e de citocinas pró e anti-inflamatórias no fluído do lavado broncoalveolar (LBA) e no soro, número de neutrófilos no parênquima pulmonar e expressão do TLR4, TLR7, SOD, ânion e QL nos homogenatos de pulmão. EA reduziu a acumulação de neutrófilos no parênquima pulmonar, tanto LPS it e LPS ip (p <0,01) e no LBA (p <0,01). EA atenuou os níveis de citocinas pró-inflamatórias no LBA e soro (p <0,05), avaliada por ELISA. EA teve os níveis da citocina anti-inflamatória IL-10 aumentados no soro e LBA (p <0,05). EA também reduziu a expressão de TLR4 nos homogenatos de pulmão (p <0,05) e aumentou a expressão de TLR7 no grupo de LPS + EA avaliada por western blotting (p <0,05). Os resultados para a enzima antioxidante SOD apresentou aumento significante nos grupos submetidos ao EA. Conclui-se que EA reduziu o impacto de SDRA induzida por LPS, independente da etiologia e tais efeitos parecem estar mediados pela modulação do EA na secreção de citocinas anti-inflamatórias, principalmente da IL-10, na modulação de TLR4 e TLR7 e no aumento da expressão de SOD (p<0,05).

Hintergrund Durch die Entwicklung neuer in vivo Bildgebungsmethoden, z.B. der Computertomographie (CT) und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), konnte in den letzten Jahren das Verständnis über die Pathophysiologie des akuten Lungenversagens (acute respiratory distress syndrome, ARDS) maßgeblich verbessert werden. So zeigten PET/CT-Messungen, dass beim ARDS pathophysiologische Veränderungen von Lungenbelüftung und -durchblutung zu einer Störung des Gasaustausches beitragen. Die deshalb erforderliche mechanische Beatmung kann allerdings zu einer weiteren Schädigung der Lunge führen (ventilator induced lung injury, VILI). Bisher konnten weder die exakten pathophysiologischen Mechanismen des ARDS noch der potentiell schädigende Einfluss der mechanischen Beatmung vollständig geklärt werden. Fragestellung In dieser Doktorarbeit wurden PET/CT-Bildgebungstechniken für die Quantifizierung der pulmonalen Belüftung, neutrophilischen Inflammation und Perfusion im experimentellen Modell des ARDS verwendet. Hierfür wurden zwei Substudien durchgeführt. Ziel der ersten Substudie war es, in einem tierexperimentellen Modell des ARDS den relativen Einfluss der beiden wesentlichen Mechanismen von VILI, das zyklische Öffnen und Schließen von Alveolen (Atelektrauma) und die alveoläre Überdehnung (Volutrauma), auf die pro-inflammatorische Antwort der Lunge zu untersuchen. Die zweite Substudie hatte das Ziel, die Anwendung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären für Messungen der pulmonalen Perfusionsverteilung in akut geschädigten Lungen zu validieren. Es sollte geprüft werden, ob ex vivo Messungen mittels Fluoreszenz-markierten Mikrosphären alternativ zu in vivo PET/CT-Messungen mittels Gallium-68 (68Ga)-markierten Mikrosphären im experimentellen Modell das ARDS herangezogen werden können. Material und Methoden Es wurden zwei Substudien in analgosedierten, intubierten und mechanisch beatmeten Schweinen durchgeführt. Die Induktion des ARDS erfolgte durch repetitives, bronchoalveoläres Lavagieren mit isotonischer Kochsalzlösung. In der ersten Substudie erfolgten Untersuchungen an 10 Tieren. Nach Rekrutierung beider Lungen wurde eine absteigende Titration des positiven, end-exspiratorischen Drucks (positive end-expiratory pressure, PEEP) durchgeführt. Es folgte eine randomisierte Zuordnung der Versuchstiere zu einer vierstündigen Beatmungstherapie der linken, VILI Lunge zur Induktion eines Atelektraumas oder Volutraumas. In beiden Versuchsgruppen wurde ein vergleichbares Tidalvolumen von 3 ml/kg Körpergewicht appliziert. Zur Induktion von Volutrauma wurde ein hoher PEEP gewählt (2 cmH2O oberhalb des Levels, an dem sich die dynamische Compliance während der PEEP-Titration um mehr als 5 % erhöht). Zur Induktion von Atelektrauma wurde ein niedriger PEEP appliziert (PEEP, bei dem eine mit Volutrauma vergleichbare Atemwegsdruckdifferenz (Differenz aus Spitzendruck und PEEP) auftritt). In der rechten Lunge, welche als Kontrolllunge diente, wurde ein kontinuierlicher, positiver Atemwegsdruck von 20 cmH2O aufrechterhalten. Der Gasaustausch, insbesondere die Eliminierung von Kohlenstoffdioxid, wurde extrakorporal unterstützt. Nach vierstündiger Beatmung der linken, VILI Lunge erfolgte die Bildgebung. Für die Quantifizierung von Ausmaß und regionaler Verteilung der pulmonalen Inflammation wurde 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18F-FDG) intravenös injiziert und die Aktivität mittels dynamischen PET/CT-Aufnahmen erfasst. Die Erfassung der Lungenperfusion erfolgte mittels intravenös injizierten, 68Ga-markierten Mikrosphären und statischen PET/CT-Aufnahmen. Anschließende CT-Aufnahmen während Atemmanövern am Ende der Inspiration, Exspiration und am mittleren Atemvolumen dienten der Bestimmung von Lungenbelüftung, zyklischer Überdehnung und Rekrutierung. In der zweiten Substudie wurde in 7 Schweinen die Perfusion der linken und rechten Lunge untersucht (n = 14 Lungen). Nach jeweils einstündiger mechanischer Beatmung mittels zweiphasigem, positivem Beatmungsdruck überlagert mit einem Anteil an Spontanatmung am Minutenvolumen von 0 % oder > 60 % wurden Fluoreszenzmarkierte und 68Ga-markierte Mikrosphären intravenös injiziert. Unmittelbar im Anschluss erfolgten PET/CT-Messungen der Verteilung der 68Ga-markierten Mikrosphären. Für die Analyse der Verteilung der Fluoreszenz-markierten Mikrosphären wurden die Lungen am Versuchsende entnommen, getrocknet, in Würfel gesägt und die emittierende Fluoreszenz sowie das Gewicht jedes Würfels gemessen. Die in vivo PET-Aktivitätsmessungen wurden auf die mittels CT bestimmte Lungenmasse normalisiert (QRM). Die QRM-Daten wurden auf die Auflösung der Fluoreszenzmessungen herunterskaliert (QRM,downscaled). Die Analyse der ex vivo Fluoreszenzmessungen erfolgte durch Normalisierung auf die Masse der Lungenwürfel (QFM,Mass), auf deren Volumen (QFM,Volume) und auf Würfelmasse und -volumen (QFM,Mass,Volume). Die Auflösung und die äußeren Konturen der Lungen wurden zwischen ex vivo und in vivo Messungen verglichen. Lineare Regressionen von Perfusion und axialer Verteilung jedes Lungenvolumenelementes dienten der Bestimmung von Perfusionsgradienten entlang der ventro-dorsalen und kranio-kaudalen Achse. Die Anstiege der Regressionsgeraden wurden zwischen den Messmethoden verglichen. Für jede Lunge wurde die globale und regionale Perfusionsheterogenität bestimmt und zwischen den Messmethoden verglichen. Ergebnisse In der ersten Substudie verdeutlichten PET/CT-Messungen, dass, trotz vergleichbarer Perfusion, Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma zu einer höheren spezifischen Aufnahme von 18F-FDG in den beatmeten, VILI Lungen führte. Dieser Effekt trat hauptsächlich in zentralen Lungenregionen auf. Weiterhin führte Volutrauma, aber nicht Atelektrauma, zu einer höheren spezifischen 18F-FDG-Aufnahme in den beatmeten, VILI Lungen im Vergleich zu den nicht-ventilierten Kontrolllungen. CT-Aufnahmen verdeutlichten, dass Atelektrauma einen höheren Anteil an nicht belüfteten Lungenkompartimenten und mehr zyklische Rekrutierung zur Folge hatte. Volutrauma bedingte hingegen höhere Anteile an überblähten und normal belüfteten Lungenarealen und mehr zyklische Überdehnung. Die Atemwegsdruckdifferenzen waren anfänglich zwischen den Gruppen vergleichbar, stiegen im Verlauf bei Atelektrauma, aber nicht bei Volutrauma, an. In der zweiten Substudie verdeutlichten sowohl ex vivo QFM,Volume-Messungen, als auch in vivo QRM-Messungen die Existenz von Perfusionsgradienten entlang der ventrodorsalen und kranio-kaudalen Achsen, trotzdem QFM-Messungen eine 21-fach geringere Auflösung aufwiesen und die erforderliche Lungenentnahme und -trocknung eine Lungendeformation bedingte. Beide Messverfahren zeigten stärkere Perfusionen dorsaler und kaudaler im Vergleich zu ventraler und kranialer Lungenareale. Im Vergleich zu QRM,downscaled-Messungen wiesen QRM-Messungen höhere globale Perfusionsheterogenitäten auf. Verglichen mit QRM,downscaled-Messungen wiesen sowohl QFM,Volume-Messungen, als auch QFM,Mass,Volume-Messungen vergleichbare regionale Perfusionsheterogenitäten auf. Schlussfolgerungen In der ersten Substudie führte Volutrauma im Vergleich zu Atelektrauma, trotz vergleichbarem Tidalvolumen, geringerer Atemwegsdruckdifferenz und vergleichbarer Perfusion, zu einer höheren pulmonalen Inflammation. Dies deutet darauf hin, dass in diesem Modell des ARDS die mit Volutrauma assoziierten hohen statischen Drücke im Vergleich zu dynamischen Einflüssen die schädlicheren Mechanismen von VILI sind. Die zweite Substudie verdeutlichte, dass ex vivo Messungen der Verteilung von Fluoreszenz-markierten Mikrosphären bei Volumennormalisierung, trotz geringerer Auflösung und auftretenden Lungendeformationen, vergleichbare Messergebnisse hinsichtlich der Existenz und des Ausmaßes von Lungengradienten mit in vivo PET/CTMessungen aufzeigen. Eine Anpassung der Auflösung der in vivo Perfusionsmessungen an die der ex vivo Messungen verringerte sowohl die globale, als auch die regionale Perfusionsheterogenität. Bei gleicher Auflösung zeigten ex vivo QFM,Volume-Messungen vergleichbare globale und regionale Perfusionsheterogenitäten wie in vivo Messungen. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass für die Quantifizierung von pulmonalen Perfusionsgradienten ex vivo QFM,Volume-Messungen alternativ zu in vivo PET/CTMessungen durchgeführt werden können.

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INTRODUÇÃO: O uso de níveis elevados da pressão expiratória final positiva (PEEP) na Síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), visando reduzir a quantidade de pulmão colapsado, tornando a ventilação mais homogênea, tem sido apontado por estudos clínicos randomizados e metaanálises como uma estratégia eficaz na melhora de alguns desfechos clínicos. Atualmente, não existe um método ideal para ajuste da PEEP na SDRA. Dois métodos distinguem-se pela racionalidade fisiológica e possibilidade de serem usados na prática clínica usual: ajuste da PEEP guiado por Pressão Esofágica (Pes) e ajuste da PEEP guiado por Tomografia de Impedância Elétrica (TIE). Os objetivos do estudo foram: (1) Avaliar, através de tomografia computadorizada de tórax (raios X), qual estratégia induz uma melhor aeração pulmonar: maior recrutamento pulmonar e menor hiperdistensão; (2) Avaliar as alterações da distribuição regional da ventilação, do volume pulmonar e da complacência regional medidos pela tomografia de impedância elétrica; (3) Avaliar as alterações na mecânica pulmonar e nas trocas gasosas produzidas por ambas as estratégias de titulação da PEEP. MÉTODOS: Dez porcos foram submetidos a um modelo de SDRA grave: depleção de surfactante mais lesão pulmonar induzida pelo ventilador. Após uma manobra de recrutamento (MR), duas estratégias de titulação da PEEP foram testadas em uma sequência aleatória: 1) Utilizando a tomografia por impedância elétrica para calcular a menor PEEP que mantem um colapso pulmonar menor de 1%; 2) Utilizando a pressão esofágica para calcular a PEEP necessária para atingir uma pressão transpulmonar final expiratória (PLexp) entre 5-6 cmH2O. Em seguida, os animais foram ventilados durante 1 hora com a PEEP ótima estimada por cada método. Foram registrados parâmetros fisiológicos e de tomografia computadorizada (TC) antes da MR (tempo basal) e após ventilação com a PEEP ótima (15 min e 60 min). RESULTADOS: Aos 60 min, ambas as estratégias reduziram o colapso pulmonar, mas com efeitos significativamente maiores (P < 0,05) no grupo TIE: tecido não-aerado (20,3 ± 11,8% vs. 38,6 ± 13,1%, TIE vs. Pes respectivamente), recrutamento cíclico (4,8 ± 3,7% vs. 8,7 ± 2,7%), PaO2/FIO2 (289 ± 78 vs. 209 ± 92 mmHg), pressão de distensão (14,5 ± 2,3 vs. 16,1 ± 2,3 cmH2O), e pressão de distensão transpulmonar (11,9 ± 1,7 vs. 13,6 ± 1,8 cmH2O). Apesar da escolha de uma maior PEEP ótima no grupo TIE, a pressão platô (33,2 ± 3,7 vs. 31,5 ± 3,1 cmH2O), a pressão transpulmonar inspiratória final (20,0 ± 2,8 vs. 19,2 ± 1,7 cm H2O) e a complacência das áreas não dependentes do pulmão medidas pela TIE (0,07 ± 0,04 vs 0,06 ± 0,05 unidades arbitrárias/cmH2O) ou TC (1,52 ± 0,90 vs. 1,41 ± 0,98 mL/cmH2O) variaram de forma semelhante nos dois grupos (P > 0,05). O tecido hiperaerado e a hipedistensão cíclica foram baixos em ambos os grupos. CONCLUSÕES: Neste modelo animal de SDRA grave o ajuste da PEEP guiado por TIE produz um maior recrutamento pulmonar e sinais fisiológicas de melhor proteção pulmonar quando comparado com o ajuste da PEEP guiado por Pes / INTRODUCTION: The use of higher levels of positive end-expiratory pressure (PEEP) in the acute respiratory distress syndrome (ARDS), aimed at reducing the amount of lung collapse, making the ventilation more homogeneous, has been pointed out by randomized clinical trials and meta-analysis as an effective strategy to improve some clinical outcomes. Currently, there is no ideal method for adjustment PEEP in ARDS. Two methods are distinguished by their physiological rationality and the possibility of being used in the clinical practice: PEEP titration guided by Esophageal Pressure (Pes) and PEEP titration guided by Electrical Impedance Tomography (EIT). The objectives of the study were: 1) To evaluate through computed tomography of thorax (X-ray), which strategy induces better pulmonary aeration: greater lung recruitment and less hyperdistension; (2) To evaluate changes in the regional distribution of ventilation, pulmonary volume and regional compliance, measured by electrical impedance tomography; (3) To assess changes in lung mechanics and gas exchange produced by both PEEP titration strategies. METHODS: Ten pigs were submitted to a two-hit model of severe ARDS: Surfactant depletion plus ventilator-induced lung injury. After a recruitment maneuver (RM), two strategies of PEEP titration were tested in a randomized sequence: 1) Using electric impedance tomography to calculate the lowest PEEP keeping recruitable-lungcollapse < 1%; 2) Using esophageal pressure to calculate the PEEP needed to achieve an end-expiratory transpulmonary pressure between 5-6 cmH2O. Then, animals were ventilated for 1 hour with the optimum-PEEP estimated by each method. Physiological and computed tomography (CT) parameters were recorded before RM (baseline) and after ventilation at optimum-PEEP (15 min and 60 min). RESULTS: At 60 min, both strategies reduced lung collapse but with significantly (P < 0.05) greater effects in EIT-group: nonaerated tissue (20.3 ± 11.8% vs 38.6 ± 13.1%, EIT vs. Pes, respectively), tidal recruitment (4.8 ± 3.7% vs 8.7 ± 2.7%), PaO2/FIO2 (289 ± 78 vs 209 ± 92 mmHg), driving-pressure (14.5 ± 2.3 vs 16.1 ± 2.3 cmH2O) and transpulmonary driving-pressure (11.9 ± 1.7 vs 13.6 ± 1.8 cmH2O). Despite the choice for a higher optimum-PEEP in the EIT-group; plateau pressure (33.2 ± 3.7 vs 31.5 ± 3.1 cmH2O), end-inspiratory transpulmonary pressure (20.0 ± 2.8 vs 19.2 ± 1.7 cmH2O) and compliance of non-dependent areas measured by EIT (0.07 ± 0.04 vs 0.06 ± 0.05 arbitrary units/cmH2O) or CT (1.52 ± 0.90 vs 1.41 ± 0.98 mL/cmH2O) varied similarly in both groups (P > 0.05). Hyperaerated tissue and tidal hyperinflation were very low in both groups. CONCLUSION: In this model, the choice of PEEP guided by EIT leads to higher lung recruitment and physiological signals of a better lung protection, when compared to the strategy guided by Pes

INTRODUÇÃO: Colapso alveolar é achado freqüente em lesão pulmonar aguda (LPA), levando ao aumento do shunt intrapulmonar e hipoxemia. Estratégias de tratamento atuais visam o recrutamento alveolar para melhora das trocas gasosas. Embora as manobras de recrutamento alveolar (MRA) sejam objetos de investigação nas últimas duas décadas, seu uso tem se tornado mais freqüente para o tratamento de pacientes com LPA. Volumes pulmonares e pressões pleurais elevados associados a MRA podem afetar a resistência vascular pulmonar e o trabalho cardíaco negativamente. Porém, o benefício da MRA na oxigenação, perante seus efeitos hemodinâmicos negativos, permanecem incertos devido à falta de informações dos efeitos cardiovasculares das MRAs. O objetivo deste estudo foi verificar, em modelo de LPA, os efeitos de um tipo de MRA- insuflação sustentada- associada a diferentes valores de PEEP no sistema cardiovascular durante um determinado período de observação. TIPO DE ESTUDO: estudo experimental prospectivo, controlado e randomizado. LOCAL: Laboratório de Anestesiologia Experimental- LIM 08. MATERIAL: Trinta e dois animais suínos. MÉTODO: Os animais anestesiados foram ventilados em modo volume-controlado e randomizados em quatro grupos (G1-PEEP; G2-PEEP-MRA; G3-LPA-PEEP; G4-LPA-PEEP-MRA) com oito animais cada. Os valores de PEEP foram progressivamente aumentados e diminuídos (5, 10, 15 e 20 cmH2O) em todos os animais e eram mantidos inalterados por 20 minutos em cada valor. Três insuflações sustentadas (MRA) de 30 cmH2O com duração de 20 segundos cada foram aplicadas em cada valor de PEEP nos grupos G2-PEEP-MRA e G4-LPA-PEEP-MRA. Para indução da LPA, principalmente em regiões pulmonares dependentes, o ácido clorídrico (0.05N, 4mL/kg) foi instilado na traquéia por meio de broncofibroscópio nos grupos G3-LPA-PEEP e G4-LPA-PEEP-MRA. Ecocardiografia transesofágica, saturação venosa mista (SVO2), débito cardíaco por termodiluição intermitente e contínuo, pressões pulmonares e sistêmicas, transporte e consumo de oxigênio, tonometria gástrica e índices metabólicos foram medidos em determinados tempos. RESULTADOS : A manobra de recrutamento tipo insuflação sustentada não causou efeitos negativos cardiovasculares adicionais durante as 3 horas de protocolo. Indepedentemente da lesão pulmonar, durante o aumento progressivo de PEEP foi observado uma redução significativa (p<0.001) do índice cardíaco durante PEEP de 10 cmH2O (11.8 +- 7.4%), 15 cmH2O(25.5 +- 5.7%) e 20 cmH2O (36.1+- 5.1%), acompanhados de uma significativa redução da saturação venosa de oxigênio (p<0.001) durante PEEP de 15 e 20 cmH2O. Ao mesmo tempo, os volumes diastólicos finais dos ventrículos direito (VD) e esquerdo (VE) foram significativamente reduzidos durante PEEP de 10, 15 e 20 cmH2O (p<0.001) e durante PEEP de 20 cmH2O (p<0.001) respectivamente. A fração de ejeção do VD mostrou diminuição significativa durante PEEP de 10 cmH2O (p<0.05), 15 e 20 cmH2O (p<0.001) enquanto a fração de ejeção do VE permaneceu inalterada. O transporte de oxigênio foi significativamente reduzido (p<0.05) durante PEEP de 15 e 20 cmH2O, acompanhado por elevação da taxa de extração de oxigênio (p<0.001), sem comprometimento do consumo de oxigênio, lactato arterial sérico e tonometria gástrica. CONCLUSÕES: A instilação pulmonar de ácido clorídrico causou LPA caracterizada por queda na relação paO2/ FiO2, diminuição da complacência e hipertensão pulmonar. As insuflações sustentadas não causaram efeitos deletérios ao sistema cardiovascular durante as 3 horas de protocolo independentemente da presença de LPA. Os efeitos cardiovasculares negativos observados neste estudo foram resultantes do incremento de PEEP. Não houve diferença quanto aos efeitos cardiovasculares relacionados à PEEP entre os grupos. / INTRODUCTION: Alveolar collapse is a common finding in acute lung injury (ALI), leading to increased shunt and hypoxemia. Current treatment strategies aim to recruit alveoli for gas exchange. Although the alveolar recruitment maneuver (ARM) has been the subject of much investigation over the last two decades, its use has currently become much more prevalent for treatment of patients with ALI. Elevated lung volumes and increased pleural pressures associated with ARM may undesirably affect pulmonary vascular resistance and cardiac performance. However, the benefits of ARM in oxygenation gain, weighed against negative hemodynamic effects, remain uncertain in part due to lack of data on the effects of ARM on cardiovascular function. The primary objective of this study was to verify, in an acute model of lung injury, the effects of one type of recruitment maneuver -sustained inflation- associated with different PEEP levels on cardiac function during a determined period of observation. DESIGN: Prospective, randomized, controlled experimental study. SETTING: Academic research laboratory. SUBJECTS: Thirty-two white landrace pigs.Interventions: Thirty-two anesthetized pigs were ventilated in volume-controlled mode. The animals were randomly allocated into four groups (G1-PEEP, G2-PEEP-ARM, G3-ALI-PEEP, G4-ALI-PEEP-ARM) of eight each. PEEP values were progressively increased and decreased from 5, 10, 15 and 20 cm H2O in all animals and were kept unaltered for 20 minutes at each plateau value. Three sustained recruitment maneuvers of 30 cmH2O with 20 seconds of duration each were apllied at each PEEP level in the G2-PEEP-ARM and G4-PEEP-ALI-ARM groups. To induce an acute injury, mainly in dependent lung regions, hydrochloric acid (0.05N, 4ml/kg ) was instillated juxt carinae by means of a flexible bronchoscope in groups G3-ALI-PEEP and G4-ALI-PEEP-ARM. Transesophageal echocardiography, mixed central venous saturation (SVO2), intermittent and continous cardiac output by thermodilution, systemic and pulmonary pressures, gastric tonometry, oxygen transportation, consumption and metabolic indexes were measured at established points. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Sustained alveolar recruitment maneuver did not provoke significant additional cardiovascular negative effects in selected groups during the 3 hours of the protocol. Independently of pulmonary lesion, during progressive PEEP augmentation, it was observed a significative (p<0.001) reduction (11.8 +- 7.4%) in cardiac index during 10 cmH2O of PEEP, (25.5?5.7%) and (36.1 +- 5.1%), during 15 and 20 cmH2O respectively, accompanied by a significant reduction in SVO2 (p<0.001) during 15 and 20 cmH2O of PEEP. At the same time, end diastolic volumes of right and left ventricles were significantly reduced during 10, 15 and 20 cmH2O of PEEP (p<0.001) and 20 cmH2O of PEEP (p<0.001) respectively. Ejection fraction of RV showed significant reduction during 10 cmH2O (p<0.05), 15 and 20 cmH2O (p< 0.001) of PEEP while LV ejection fraction remained unaltered. Oxygen transportation was significantly decreased (p<0.05) during 15 and 20 cmH2O of PEEP, acompanied by a significative oxygen extraction elevation, (p<0.001) without compromise of oxygen consumption, serum lactate, gastric tonometry and delta pCO2. CONCLUSIONS: Lung instillation of hydrochloric acid in two selected groups promoted an acute injury characterized by a drop in PaO2/FIO2 ratio, a decrease in respiratory compliance and pulmonary hypertension. During 3 hours of experimental protocol, ARM did not cause a significative hemodynamic embarrassment independently of presence of LPA. The negative cardiovascular effects during this study were related to a PEEP progression in the airway. No significant difference concerning cardiovascular effects related to PEEP was observed among the four established groups.