Introdução: A demência devido à Doença de Alzheimer (DDA) é uma alteração neurodegenerativa primária, progressiva, que se manifesta por deterioração cognitiva, particularmente a memória. O número de pessoas no mundo acima de 60 anos com diagnóstico de DDA foi estimado em 35 milhões em 2010. Essa doença apresenta atrofia predominantemente da região do hipocampo e outras regiões corticais. A maioria dos estudos avaliam os estágios pré-clínicos e iniciais da doença por meio de avaliação clínica correlacionada aos biomarcadores. Contudo, os biomarcadores não são usualmente avaliados para a doença moderada à grave, sendo sustentado apenas de forma hipotética. Objetivos: Avaliar a morfometria cerebral de controles e portadores de DDA em todos os estágios. Encontrar o perfil de neurodegeneração estrutural para todas as fases da DDA. Casuística e métodos: Foram selecionados idosos acima de 60 anos portadores de DDA (n=44) acompanhados no serviço de Geriatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP) e como grupo controle idosos cognitivamente saudáveis (n=16), provenientes dos diversos serviços do HCFMRP e da comunidade com idades semelhantes às do grupo de pacientes. Sujeitos com critério de demência vascular ou outras demências foram excluídos. Imagens de todo os indivíduos foram adquiridas no equipamento de Ressonância Magnética (RM) de 3T do HCFMRP por meio da sequência de imagem Gradiente Eco 3D ponderada em T1, sem agente de contraste. Dados quantitativos de volumetria e espessura cortical foram obtidos para regiões cerebrais definidas pelos atlas de subdivisões Desikan e Deutriox. Foi realizada segmentação automática com o programa Freesurfer® sem modificação. A volumetria de cada região foi normalizada pela volumetria cerebral total para minimizar o efeito de atrofia com a idade. Resultados: Como já reportadas em estudo prévios nos estágios iniciais na DDA, as regiões acometidas também apresentaram atrofia nos estágios mais avançados da doença. Não foi observada correlação significativa entre volumetria, idade e anos de escolaridade. Por outro lado, apresentou correlação significativa com o índice de avaliação cognitiva Clinical Dementia Rating (CDR) e mini-exame do estado mental (MEEM). Observamos redução da espessura cortical para a região do giro parahipocampal em todas as fases da progressão da DDA em concordância com a literatura que, no entanto, avaliaram somente as fases iniciais. Para demais regiões descritas, como assinatura cortical, lobo temporal, parietal e frontal observamos redução somente nos estágios moderados e avançados da DDA. Discussão e Conclusão: Concluímos que as regiões cerebrais mais afetadas pela DDA atrofiam linearmente com a progressão da doença, até as fases mais avançadas. Ao contrário de modelos hipotéticos que consideravam maior atrofia volumétrica nas fases iniciais e um platô nas fases avançadas. Essas regiões estão muito relacionadas à perda neuronal e gliose já descrita há 40 anos e ao dano patológico da doença. Enfim, os resultados de morfometria por RM indicam a atrofia como biomarcador mesmo nas fases avançadas da DDA. Esses achados possibilitam maior compreensão do processo fisiopatológico e o acompanhamento de potenciais drogas modificadoras da doença mesmo nas fases mais avançadas. Palavras-chave: Doença de Alzheimer, Idosos, Volumetria, Progressão da doença de Alzheimer / Background: Dementia due to Alzheimer\'s disease (DAD) is a primary neurodegenerative disorder, progressive, manifested by cognitive impairment, particularly memory. The number of people worldwide over age 60 diagnosed with DAD has been estimated at 35 million in 2010. This disease has predominantly atrophy of the hippocampus and other cortical regions. Most studies evaluate the preclinical and early stages of the disease through clinical evaluation correlated the biomarkers. However, it is not often evaluated biomarkers for moderate to severe disease, being sustained only hypothetically. Objective: To evaluate the brain morphometry of controls and patients with DAD at all stages. Finding the structural neurodegeneration profile for all stages of Alzheimer\'s disease. Methods: We selected DAD patients (n = 44), over 60 years, followed at the Geriatric Service HCFMRP and individuals cognitively healthy for control group (n = 16) with age paired, from the different departments of HCFMRP. Subjects with vascular dementia criteria or other dementias were excluded. Images were acquired of all individuals in 3T equipment at HCFMRP by the sequence of 3D image weighted Gradient Echo T1 without contrast agent. Quantitative data of volumetry and cortical thickness were obtained for brain regions defined by Desikan and Deutriox subdivisions atlas. Automatic segmentation was performed with Freesurfer® program without modification. The volumetry of each region was normalized by the total volumetric brain to minimize the effect of atrophy with age. Results: The regions affected in DAD in the early stages, as reported in previous study, also showed atrophy in the later stages of the disease. There was no significant correlation between volumes, age and years of schooling. On the other hand, showed a significant correlation with cognitive evaluation indexes MMSE and CDR. We observed a reduction of the cortical thickness for the parahippocampal gyrus for all stages of the progression of DAD in agreement with the literature have evaluated the early stages only. For other regions described as cortical signature, temporal lobe, parietal and frontal observed reduction only in moderate and advanced stages of the DDA. Discussion and Conclusion: We conclude that the brain regions most affected on DDA atrophy linearly with disease progression until more advanced stages. Unlike hypothetical models considered higher volumetric atrophy in the early stages and a plateau in the advanced stages. These regions are closely related to neuronal loss and gliosis already described 40 years ago and the pathological damage of the disease. Anyway, the results of morphometry MRI indicate atrophy biomarker even in advanced stages of the DDA. These findings enable greater understanding of the pathophysiological process and monitoring of potential disease-modifying drugs even in the later stages

Tese de Mestrado Integrado. Engenharia Informática e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2013

Introdução: A demência devido à Doença de Alzheimer (DDA) é uma alteração neurodegenerativa primária, progressiva, que se manifesta por deterioração cognitiva, particularmente a memória. O número de pessoas no mundo acima de 60 anos com diagnóstico de DDA foi estimado em 35 milhões em 2010. Essa doença apresenta atrofia predominantemente da região do hipocampo e outras regiões corticais. A maioria dos estudos avaliam os estágios pré-clínicos e iniciais da doença por meio de avaliação clínica correlacionada aos biomarcadores. Contudo, os biomarcadores não são usualmente avaliados para a doença moderada à grave, sendo sustentado apenas de forma hipotética. Objetivos: Avaliar a morfometria cerebral de controles e portadores de DDA em todos os estágios. Encontrar o perfil de neurodegeneração estrutural para todas as fases da DDA. Casuística e métodos: Foram selecionados idosos acima de 60 anos portadores de DDA (n=44) acompanhados no serviço de Geriatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP) e como grupo controle idosos cognitivamente saudáveis (n=16), provenientes dos diversos serviços do HCFMRP e da comunidade com idades semelhantes às do grupo de pacientes. Sujeitos com critério de demência vascular ou outras demências foram excluídos. Imagens de todo os indivíduos foram adquiridas no equipamento de Ressonância Magnética (RM) de 3T do HCFMRP por meio da sequência de imagem Gradiente Eco 3D ponderada em T1, sem agente de contraste. Dados quantitativos de volumetria e espessura cortical foram obtidos para regiões cerebrais definidas pelos atlas de subdivisões Desikan e Deutriox. Foi realizada segmentação automática com o programa Freesurfer® sem modificação. A volumetria de cada região foi normalizada pela volumetria cerebral total para minimizar o efeito de atrofia com a idade. Resultados: Como já reportadas em estudo prévios nos estágios iniciais na DDA, as regiões acometidas também apresentaram atrofia nos estágios mais avançados da doença. Não foi observada correlação significativa entre volumetria, idade e anos de escolaridade. Por outro lado, apresentou correlação significativa com o índice de avaliação cognitiva Clinical Dementia Rating (CDR) e mini-exame do estado mental (MEEM). Observamos redução da espessura cortical para a região do giro parahipocampal em todas as fases da progressão da DDA em concordância com a literatura que, no entanto, avaliaram somente as fases iniciais. Para demais regiões descritas, como assinatura cortical, lobo temporal, parietal e frontal observamos redução somente nos estágios moderados e avançados da DDA. Discussão e Conclusão: Concluímos que as regiões cerebrais mais afetadas pela DDA atrofiam linearmente com a progressão da doença, até as fases mais avançadas. Ao contrário de modelos hipotéticos que consideravam maior atrofia volumétrica nas fases iniciais e um platô nas fases avançadas. Essas regiões estão muito relacionadas à perda neuronal e gliose já descrita há 40 anos e ao dano patológico da doença. Enfim, os resultados de morfometria por RM indicam a atrofia como biomarcador mesmo nas fases avançadas da DDA. Esses achados possibilitam maior compreensão do processo fisiopatológico e o acompanhamento de potenciais drogas modificadoras da doença mesmo nas fases mais avançadas. Palavras-chave: Doença de Alzheimer, Idosos, Volumetria, Progressão da doença de Alzheimer / Background: Dementia due to Alzheimer\'s disease (DAD) is a primary neurodegenerative disorder, progressive, manifested by cognitive impairment, particularly memory. The number of people worldwide over age 60 diagnosed with DAD has been estimated at 35 million in 2010. This disease has predominantly atrophy of the hippocampus and other cortical regions. Most studies evaluate the preclinical and early stages of the disease through clinical evaluation correlated the biomarkers. However, it is not often evaluated biomarkers for moderate to severe disease, being sustained only hypothetically. Objective: To evaluate the brain morphometry of controls and patients with DAD at all stages. Finding the structural neurodegeneration profile for all stages of Alzheimer\'s disease. Methods: We selected DAD patients (n = 44), over 60 years, followed at the Geriatric Service HCFMRP and individuals cognitively healthy for control group (n = 16) with age paired, from the different departments of HCFMRP. Subjects with vascular dementia criteria or other dementias were excluded. Images were acquired of all individuals in 3T equipment at HCFMRP by the sequence of 3D image weighted Gradient Echo T1 without contrast agent. Quantitative data of volumetry and cortical thickness were obtained for brain regions defined by Desikan and Deutriox subdivisions atlas. Automatic segmentation was performed with Freesurfer® program without modification. The volumetry of each region was normalized by the total volumetric brain to minimize the effect of atrophy with age. Results: The regions affected in DAD in the early stages, as reported in previous study, also showed atrophy in the later stages of the disease. There was no significant correlation between volumes, age and years of schooling. On the other hand, showed a significant correlation with cognitive evaluation indexes MMSE and CDR. We observed a reduction of the cortical thickness for the parahippocampal gyrus for all stages of the progression of DAD in agreement with the literature have evaluated the early stages only. For other regions described as cortical signature, temporal lobe, parietal and frontal observed reduction only in moderate and advanced stages of the DDA. Discussion and Conclusion: We conclude that the brain regions most affected on DDA atrophy linearly with disease progression until more advanced stages. Unlike hypothetical models considered higher volumetric atrophy in the early stages and a plateau in the advanced stages. These regions are closely related to neuronal loss and gliosis already described 40 years ago and the pathological damage of the disease. Anyway, the results of morphometry MRI indicate atrophy biomarker even in advanced stages of the DDA. These findings enable greater understanding of the pathophysiological process and monitoring of potential disease-modifying drugs even in the later stages

A inclusão da eletroencefalografia nos protocolos de pesquisa diagnóstica para DA é plenamente justificada por sua larga disponibilidade, baixo custo, alta sensibilidade, o que possibilita a realização de exames seriados e o acompanhamento da evolução do estudo neurológico. Objetivo: Determinar um índice de corte, para utilizaçào na prática clínica, no auxilio diagnóstico da doença de Alzheimer. Metodologia: Avaliamos dois grupos de indivíduos compostos por 57 voluntários normais e idade superior a 50 anos comparados a 50 indivíduos com DA provável. Realizamos registros de EEG em vigília, olhos fechados e repouso por 30 minutos e computamos as potências espectrais das bandas de frequência alfa e teta, para todos os eletrodos, e calculamos a razão alfa/teta. Realizamos a regressão logística das variáveis razão alfa/teta da potência média do eletrodo C3 e do eletrodo O1e calculamos uma fórmula para o auxílio no diagnóstico da DA com um acerto cuja, sensibilidade para DA de 76, 4 % e especificidadede 84,6 % e a área sob a curva ROC 0.92. Conclusão: A regressão logística da razão alfa/teta do Espectro da potência média do EEG é um bom marcador para discriminar pacientes com doença de Alzheimer de controles normais / The inclusion of electroencephalography in diagnostic research protocols for AD is fully justified given EEG\'s wide availability, low cost and high sensitivity, allowing serial exams and neurological evolution follow-ups. Objective: To determine a screening index for use in routine clinical practice to aid the diagnosis of Alzheimer\'s disease. Methodology: Two groups of individuals older than 50 years, comprising a control group of 57 normal volunteers and a study group of 50 patients with probable AD, were compared. EEG recordings were performed of subjects in a wake state with eyes closed at rest for 30 mins. Spectral potentials of the alpha and theta bands were computed for all electrodes and the alpha/theta ratio calculated. Logistic regression of the variables alpha/theta of the mean potential of the C3 and O1 electrodes was carried out. A formula was calculated to aid the diagnosis of AD yielding 76.4 % sensitivity and 84.6 specificity for AD with an area under the ROC curve of 0.92. Conclusion: Logistic regression of the alpha/theta of the Spectrum of the mean potential of EEG represents a good marker for discriminating between AD patients and normal controls

O fenômeno qualidade de vida (QV) vem sendo amplamente estudado em ensaios clínicos e pesquisas científicas de doenças crônico-degenerativas e demências. Não há ainda disponível, em nossa cultura, um instrumento confiável e válido para avaliar QV nos quadros demenciais e, especificamente, na doença de Alzheimer (DA). O presente estudo tem por objetivos: avaliar as propriedades de medida da versão em Português da escala \"Quality of Life-AD (QOL-AD)\", avaliando a confiabilidade e a validade de constructo das três versões (PQdV, C-PQdV e CQdV) e também o impacto do comprometimento cognitivo sobre as propriedades de medida. A escala QOL-AD foi desenvolvida por Logsdon et al. em 1999. O instrumento é composto de 13 itens quantificados em uma escala de quatro pontos, sendo a pontuação 1 atribuída à qualificação ruim e a pontuação 4, à excelente. A pontuação total varia de 13 a 52, em que os índices mais altos indicam melhor QV. A escala possui três versões de avaliação de QV: o relato do paciente sobre sua QV (PQdV), o relato do cuidador/familiar sobre a QV do paciente (C-PQdV) e a versão do cuidador/familiar sobre sua própria QV (CQdV). A escala foi administrada a uma amostra de 60 pacientes com diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do NINCDS-ADRDA, sendo 30 pacientes com grau leve e 30 pacientes com grau moderado de demência, segundo os critérios do DSM-III-R, e a seus respectivos cuidadores/familiares (n=60). A confiabilidade da escala foi avaliada através do alfa de Cronbach. Para a verificação da validade de constructo, as três versões da escala foram associadas às avaliações do funcionamento cognitivo, desempenho funcional, alterações de comportamento, sintomas depressivos e de nível socioeconômico e ao instrumento genérico de avaliação de QV (WHOQOL-breve). A confiabilidade da escala foi elevada, tanto para a versão do PQdV, como para a versão C-PQdV (alfa=0,80 e 0,83, respectivamente), quanto para a versão CQdV (alfa=0,86). Na validade de constructo da versão PQdV encontramos correlações significativas com: sintomas depressivos (GDS (-0,59, p<0,01) e Cornell (-0,49, p<0,01)), alterações de comportamento (-0,36, p<0,01) , com a questão número 1 (0,67, p<0,01) e o somatório do WHOQOL-breve (0,88, p<0,01). Na versão C-PQdV, foram encontradas correlações significativas com: comprometimento cognitivo (0,41, p<0,01), sintomas depressivos (GDS (-0,36, p<0,01) e Cornell (-0,68, p<0,01)), desempenho funcional (AIVDs (-0,52, p<0,01) e ABVDs (-0,51, p<0,01), alterações de comportamento (-0,71, p<0,01), com a questão número 1 (0,61, p<0,01) e o somatório do WHOQOL-breve (0,71, p<0,01). Na versão CQdV, as correlações encontradas foram com sintomas depressivos (Cornell (-0,30, p<0,05) e Inventário de depressão de Beck (-0,59 p<0,01)), alterações de comportamento (-0,39, p<0,01), desempenho funcional (AIVDs (-0,41, p<0,01) e ABVDs (-0,32, p<0,01),com a questão número 1 (0,55, p<0,01) e o somatório do WHOQOL-breve (0,81 p<0,01). A confiabilidade e a validade de constructo da escala foram mantidas independentemente do aumento da gravidade da doença. O gasto médio na aplicação da escala foi de aproximadamente seis minutos para cada uma das três versões. Os resultados indicam a confiabilidade e a validade constructo da versão em Português da escala de avaliação de QV na população estudada / The concept quality of life (QOL) has been extensively studied in clinical trials and in research of chronic-degenerative diseases and dementia. We do not have in our culture instruments available to evaluate QOL in dementia and, particularly, in Alzheimer\'s disease (AD). This study has the following objectives: to evaluate the psychometric properties of the Portuguese version of the scale, evaluating the reliability and construct validity of the three versions (PQdV, C-PQdV e CQdV), and the evaluation of the impact of cognitive performance on the psychometric properties. The scale \"Quality of Life-AD (QOL-AD)\" was developed by Logsdon et al. in 1999. The instrument is composed of 13 items quantified in a scale of four points, with the score 1 being attributed to the qualification poor and the score 4, to excellent. The total score varies from 13 to 52, with the highest indexes indicating better QOL. The scale has three versions of QOL evaluation: the QOL indexes from the patient\'s report on his/her own QOL (PQdV), the caregivers/family report on the patient\'s QOL (C-PQdV) and the version on QOL of the caregivers/family (CQdV). The scale was administered to a sample of 60 patients with diagnosis of probable AD, according to the NINCDS-ADRDA criteria, being 30 patients with mild dementia and 30 patients with moderate dementia, according to the DSM-III-R criteria, respectively, and to their caregivers/family members (n=60). The scale reliability was evaluated through Alfa\'s Cronbach. The construct validation was accomplished based on the correlations of the three scale versions with cognitive evaluation, functional performance, behavior disturbances, depressive symptoms and socioeconomic level and with a generic instrument of QOL (WHOQOL-brief). The scale reliability was high, both for the PQdV and for the C-PQdV version (alfa=0.80 and 0.83, respectively), as much as for the CQdV version (alfa=0.86). We observed significant correlations in the construct validity of PQdV version: with depressive symptoms (GDS (-0.59, p<0.01) and Cornell (-0.49, p<0.01)), behavior disturbances (-0.36, p<0.01), with the first item (0.67, p<0.01) and with the total score of WHOQOL-brief (0.88, p<0.01). We obtained significant correlations in the construct validity of the C-PQdV version: with cognitive impairment (0.41, p<0.01), depressive symptoms (GDS (-0.36, p<0.01) and Cornell (-0.68, p<0.01)), functional performance (AIVDs (-0.52, p<0.01) ABVDs (0.51, p<0.01), behavior disturbances (-0.71, p<0.01), with the first item (0.61, p<0.01) and with the total score of WHOQOL-brief (0.71, p<0.01). In the CQdV scale, the significant correlations were related to depressive symptoms (Cornell (-0.30, p<0.05) and Beck Depression Inventory (-0.59, p<0.01), behavior disturbances (-0.39, p<0.01), functional performance (AIVDs (-0.41, p<0.01) e ABVDs (-0.32, p<0.01), with the first item (0.55, p<0.01) and the total score of WHOQOL-brief (0.81, p<0.01). The scale reliability and construct validity were kept independently from the disease level. The scale took, on average, six minutes for each of the three versions. The results indicate reliability and construct validity of the Brazilian version of QOL-AD in the sample studied

A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa relacionada ao envelhecimento mais frequente no mundo. Uma das características moleculares de AD é a produção exacerbada de peptídeos beta-amiloide (A&beta;), principalmente dos fragmentos de 40 e 42 aminoácidos (A&beta;1-40 e A&beta;1-42). A&beta; induz respostas neuroinflamatórias e alterações moleculares relacionadas à perda sináptica e morte neuronal. Diversos relatos mostram que pacientes de AD apresentam redução na concentração plasmática de melatonina, hormônio produzido pela glândula pineal e também alteração na expressão dos receptores de melatonina, mas os mecanismos envolvidos ainda não são conhecidos. De acordo com o conceito do eixo imunepineal, agentes inflamatórios são capazes de atuar diretamente sobre a glândula pineal e inibir a síntese de melatonina. No presente estudo investigamos, portanto, se o peptídeo A&beta; atua diretamente sobre o sistema melatonérgico, modulando a síntese de melatonina ou a função de seus receptores. Pineais em cultura tratadas com A&beta; 1-40 ou A&beta; 1-42 apresentaram redução na produção de melatonina. A&beta; 1-40 ativou a via do fator de transcrição NF-&kappa;B na pineal, resultando em aumento da transcrição de diversos genes inflamatórios, como interleucinas e quimiocinas, e inibição da expressão da enzima arilalquilamina N-acetiltransferase, essencial à síntese de melatonina. Em células HEK293 expressando estavelmente receptores MT1 ou MT2 recombinantes, a ativação da via ERK1/2 pela melatonina foi inibida tanto por A&beta; 1-40 quanto por A&beta; 1-42. O mesmo efeito inibitório foi observado em células endoteliais primárias que expressam MT1 e MT2 constitutivamente. O presente trabalho mostra que a síntese de melatonina pela pineal e a função dos receptores de melatonina são diretamente regulados por A&beta;, o que amplia nossos conhecimentos a respeito dos efeitos prejudiciais de A&beta;. Considerando que a melatonina tem propriedades neuroprotetora e antioxidante, a disfunção do sistema melatonérgico pode contribuir para os processos neurodegenerativos que ocorrem na patologia de AD / Alzheimer\'s disease (AD) is the most common age-related neurodegenerative disorder worldwide. Excess of amyloid beta peptides (A&beta;), composed mainly by 40 and 42 aminoacids-long fragments (A&beta; 1-40 e A&beta; 1-42) is a molecular hallmark in AD. A&beta;-induced neuroinflammatory responses and molecular changes are related to synapse impairment and neuronal loss. It is well documented that AD patients show impaired melatonin synthesis, the pineal gland-derived hormone, and altered expression of melatonin receptors, but the underlying mechanisms remain unclear. According to the immune-pineal axis concept, inflammatory mediators act on the pineal gland, leading to inhibition of melatonin synthesis. Therefore, in the present study we sought to investigate whether A&beta;? directly targets the melatonergic system, modulating melatonin synthesis and/or melatonin receptors function. Pineal glands cultured in the presence of A&beta; 1-40 or A&beta; 1-42 showed reduced melatonin production. A&beta; 1-40 activated the nuclear factor kappa B (NF-&kappa; B) pathway in the pineal gland, leading to up-regulation of several inflammatory genes, as interleukins and chemokines, and inhibition of the arylalkylamine N-acetyltransferase enzyme expression, the key enzyme in melatonin synthesis. In HEK293 cells stably expressing recombinant melatonin MT1 or MT2 receptors melatonin-induced ERK1/2 activation was markedly impaired by A&beta; 1-40 and A&beta; 1-42. Similar results were obtained in primary culture of endothelial cells expressing melatonin receptors endogenously. The present study shows that melatonin synthesis and melatonin receptors function are directly impaired by A&beta;, thus extending our understanding on the detrimental effects of A&beta;. Because melatonin shows neuroprotective and antioxidant properties, impairment of the melatonergic system may contribute to the neurodegenerative processes that take place in AD. 1-42) is a molecular hallmark in AD. A&beta;-induced neuroinflammatory responses and molecular changes are related to synapse impairment and neuronal loss. It is well documented that AD patients show impaired melatonin synthesis, the pineal gland-derived hormone, and altered expression of melatonin receptors, but the underlying mechanisms remain unclear. According to the immune-pineal axis concept, inflammatory mediators act on the pineal gland, leading to inhibition of melatonin synthesis. Therefore, in the present study we sought to investigate whether A&beta;?directly targets the melatonergic system, modulating melatonin synthesis and/or melatonin receptors function. Pineal glands cultured in the presence of A&beta; 1-40 or A&beta; 1-42 showed reduced melatonin production. A&beta; 1-40 activated the nuclear factor kappa B (NF-&kappa B) pathway in the pineal gland, leading to up-regulation of several inflammatory genes, as interleukins and chemokines, and inhibition of the arylalkylamine N-acetyltransferase enzyme expression, the key enzyme in melatonin synthesis. In HEK293 cells stably expressing recombinant melatonin MT1 or MT2 receptors melatonin-induced ERK1/2 activation was markedly impaired by A&beta; 1-40 and A&beta; 1-42. Similar results were obtained in primary culture of endothelial cells expressing melatonin receptors endogenously. The present study shows that melatonin synthesis and melatonin receptors function are directly impaired by A&beta;, thus extending our understanding on the detrimental effects of A&beta;. Because melatonin shows neuroprotective and antioxidant properties, impairment of the melatonergic system may contribute to the neurodegenerative processes that take place in AD

A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia grave e sem cura que se caracteriza por um distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. Estimativas apontam que esta doença atinge aproximadamente 37 milhões de pessoas em todo o mundo e é considerada a maior causa de demências degenerativas em indivíduos acima dos 60 anos. Com o aumento da expectativa média de vida da população mundial, doenças associadas à longevidade como DA e a doença de Parkinson passaram a representar um grande desafio, onde o desenvolvimento de ações terapêuticas mais eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais perseguidos no cenário científico internacional. Dentre as alterações fisiopatológicas associadas ao desenvolvimento da DA, a redução da função colinérgica central tem sido o principal alvo dos fármacos disponíveis que atuam, em sua maioria, na inibição da acetilcolinesterase, enzima-chave na cascata biossintética e na regulação da concentração de acetilcolina nas fendas sinápticas. A busca por novos fármacos anticolinesterásicos com esqueleto carbônico inovador, levou-nos ao planejamento de um novo protótipo de candidato a fármaco desenhado pela hibridação molecular das estruturas do donepezil (2) e da rivastigmina (3), dois fármacos disponíveis para o tratamento da DA, com a inserção de uma subunidade acil-hidrazona visando propriedades antinflamatórias adicionais. O planejamento sintético da série 26 foi baseado numa abordagem convergente envolvendo o acoplamento dos intermediários-chave, hidrazida 29 e o aldeído piperidínico 33. Realizou-se um estudo comparativo de diferentes condições oxidativas para obtenção do aldeídochave observando os melhores rendimentos, independente do agente oxidante, para álcoois benzílicos, os melhores tempos reacionais e rendimentos de conversão foram observados com a utilização de NaNO2/Ac2, a melhor condição de obtenção de aldeídos não-conjugados foi obtida utilizando PCC/DMSO como oxidantes. / Alzheimer's disease (AD) is a serious and incurable neuropathology, characterized by a progressive disturbance in memory and other cognitive functions, affecting dramatically the social and occupational behavior. Hitting 37 millions people in the world, AD is considered the main cause of degenerative dementia in individuals over the age 60. With the increase of life expectancy of population worldwide, diseases associated to longevity such as AD and Parkinson's disease perform a big challenge, where the development of more efficient and safety therapeutic agents becomes the main target for research groups and Pharmaceutical Industry. Among the pathophysiological changes associated with the development of AD, the reduction of central cholinergic function has been the main target of the available drugs, which work mainly in the inhibition of acetylcholinesterase, a key enzyme in the biosynthetic cascade and regulation of the concentration of acetylcholine in synaptic clefts. The search for new anti-cholinesterase drugs, with innovative carbon skeleton and pharmacological profile, led us to design a new drug candidate prototype by using molecular hybridization of the structures of donepezil (2) and rivastigmine (3), two drugs available for the AD treatment. Furthermore, we proposed the insertion of an acyl hydrazone subunit aiming to achieve additional anti-inflammatory properties. The synthetic route for the series 26 was based on a convergent approach involving the coupling of the key-intermediates hydrazide 29 and the piperidine aldehyde 33.

A doença de Alzheimer (DA) é complexa e de etiologia desconhecida. Provavelmente componentes multifatoriais influenciam no desencadeamento dessa patologia, sendo que o único fator genético de risco bem estabelecido até o momento para a doença é a variante alélica APOE*E4. Nos últimos anos, descobriu-se uma série de polimorfismos em genes diferentes sugerindo que essas alterações possam ter participação discreta na patologia. O presente estudo avaliou vinte e um polimorfismos distribuídos em treze genes, sendo estes APOE, ACE, APP, BDNF, CALHM1, CST3, GAB2, GAPDH, GSK3B, GSTP1, IL1A, IL1B e SORL1 , em pacientes, controles idosos e indivíduos com comprometimento cognitivo leve, na tentativa de verificar se existe algum tipo de associação entre os polimorfismos investigados como fatores de risco para DA. Nossos resultados mostraram associações positivas entre cinco polimorfismos conferindo risco elevado para o desenvolvimento de DA (rs429358 e rs7412 de APOE, rs2373115 de GAB2, rs6438552 de GSK3B e rs641120 de SORL1). Outro achado consistente de nosso estudo foi que 20/21 polimorfismos estudados apresentaram ao menos um genótipo associado com risco elevado para DA na presença de um alelo APOE*E4. Com nosso trabalho contribuímos para aumentar o conhecimento sobre a etiologia da DA, identificando possíveis marcadores moleculares de suscetibilidadenessa patologia. / Alzheimers disease (AD) is complex, and its ethiology is not completely understood yet. It is likely that multifactorial components do account for this pathology development, being the allelic variant APOE*E4 is the only well-established genetic risk factor so far. Recently, a series of polymorphisms located at different genes were related to AD, suggesting that those variations might have a modest participation in this pathology. The present study evaluated twenty-one polymorphisms distributed in thirteen genes, being them APOE, ACE, APP, BDNF, CALHM1, CST3, GAB2, GAPDH, GSK3B, GSTP1, IL1A, IL1B and SORL1, in elderly controls, AD and mild cognitive impairment patients, attempting to verify if there is any kind of association between the selected polymorphisms as risk factors for AD. Our results show positive associations between five polymorphisms and AD (APOE rs429358 and rs7412, GAB2 rs2373115, GSK3B rs6438552 and SORL1 rs641120). Another consistent finding was that 20/21 polymorphisms analyzed showed at least one genotype associated with increased risk for AD at the presence of at least one APOE*E4 allele. We intend that our research might contribute to increase what is known about AD ethiology, by deciphering possible molecular susceptibility markers evolved with this pathology.

Made available in DSpace on 2019-03-29T23:15:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-21 / This work presents a novel decision making approach developed upon two Multicriteria Decision Aiding (MCDA) classification methods. The classification methods are centered on the concept of prototypes, that are alternatives that serve as class representatives related to a given problem, and have their performance index very dependent upon the choice of values of some control parameters. In contrast with most MCDA classification research, which put more emphasis on the development of new methods, this study investigates the impact that the prototype selection task exerts on the classification performance exhibited by the classifiers under analysis. To overcome this problem and leverage the classifier performance, two techniques, one based on ELECTRE IV methodology and the other on a customized genetic algorithm, are employed in order to select the prototypes and calibrate the control parameters. To validate the devised classification approach, a case study based on the Alzheimer's disease (AD) was developed to assist clinicians and researchers in the AD early detection. Moreover, the experiments realized, involving different datasets, reveal that there are still some gaps in existing MCDA classification methods that can lead to an improvement of the methodology for the classification problems. Keywords: Multicriteria Decision Aiding, Classification, ELECTRE IV , Genetic Algorithm, Alzheimer's Disease. / Esse trabalho apresenta uma nova abordagem de tomada de decisão desenvolvida sobre dois métodos Multicritério de Apoio à Decisão (MCDA) na área de classificação. Os métodos de classificação são fundamentados no conceito de protótipos, que são alternativas que funcionam como representantes de classe de um determinado problema, e possuem sua performance dependente da escolha dos parâmetros de controle do algoritmo. Em contraste com a maioria das pesquisas relacionadas à MCDA, que colocam uma maior ênfase no desenvolvimento de novos métodos, esse estudo investiga o impacto que a tarefa de seleção de protótipos exerce na performance dos algoritmos de classificação em questão. Para superar esse problema e melhorar a performance dos classificadores, duas técnicas, uma baseada na metodologia ELECTRE IV e a outra em um algoritmo genético customizado, foram aplicadas para selecionar os protótipos e calibrar os parâmetros de controle. Para validar a abordagem de classificação criada, um estudo de caso baseado na doença de Alzheimer foi desenvolvido para ajudar médicos e pesquisadores na identificação precoce da doença. Além disso, os experimentos realizados, envolvendo diferentes conjuntos de dados, revelam que existem alguns espaços para melhoria nos métodos de classificação MCDA que podem levar a um avanço na metodologia dos problemas de classificação. Palavras-chave: DecisãoMulticritério, Classificação, ELECTRE IV, Algoritmo Genético, Doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por um quadro clínico complexo e multifatorial, que envolve perdas cognitivas, déficit de memória e prejuízo na convivência social, observadas mais precocemente nessa população. O tecido cerebral dos portadores apresenta perdas neurais, disfunções neurovasculares, processos inflamatórios, gliose e lesões características da doença como as placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares. Ademais, as evidências apontam para similaridade entre DA e a demência induzida por diabetes mellitus, visto haver uma relação direta que liga a resistência e a deficiência na sinalização da insulina, com as mudanças no metabolismo da glicose. Essas alterações resultam em redução no estado de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina das proteínas intracelulares, ativação das células gliais e o desequilíbrio homeostático na relação entre cinase/fosfatase desencadeada pela redução de metabólitos endógenos e aumento de cálcio intracelular. A resposta direta dessas mudanças é caracterizada pela expressão de marcadores celulares e liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para a progressão e severidade da doença. Ainda, interações entre variações metabólicas e a ativação inflamatória alteram o microambiente do sistema nervoso central, ativando aguda e cronicamente astrócitos e microglia. Neste estudo investigamos a hipótese de que a infusão intracerebroventricular da estreptozotocina (STZ) desencadeia alterações patofisiológicas e moleculares em hipocampos. Em nossos experimentos, foram avaliadas as mudanças promovidas pela infusão de STZ após 1 e 4 semanas. Nossos resultados demonstram que a STZ afeta elementos importantes na via de sinalização da insulina no hipocampo, declínio da funções cognitivas e alterações neuroquímicas. Demonstramos que o grupo STZ apresentou níveis elevados da serina 307 do IRS-1 e redução na captação de glicose no hipocampo, possivelmente, através da resistência local à insulina e por disfunções astrocíticas. Além disso, demonstramos o impacto da ativação excessiva da calcineurina e a sinalização do fator nuclear de ativação das células T (NFAT), têm consequências a curto e longo prazo na progressão dos processos neurodegenerativos observados no modelo de DA esporádico. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a complex and multifactorial clinical presentation, which includes cognitive loss, memory deficits, and impairment in social coexistence, observed earlier in this population. The patients’ brain tissue presents neural losses, neurovascular dysfunctions, inflammatory processes, gliosis, and characteristic lesions of the disease, such as senile plaques and neurofibrillary tangles. In addition, the evidence indicates to similarity shared AD and dementia induced by diabetes mellitus by occur a direct relationship of insulin resistance and deficiency in insulin signaling with changes in glucose metabolism. These changes result in lower levels of protein modified by glycosylation with O-linked β-N-acetyl-glucosamine of intracellular, in activation of glial cells, and homeostatic imbalance in the kinase/phosphatase relationship triggered by the decrease of endogenous metabolites and increase of intracellular calcium. The direct response of these changes is characterized by the expression of cellular markers and the release of inflammatory mediators that contribute to the progression and severity of the disease. Furthermore, interactions among metabolic variations and inflammatory activation alter the microenvironment of the central nervous system, activating acute and chronic astrocytes and microglia. We hypothesized that intracerebroventricular infusion of streptozotocin (STZ) triggers pathophysiological and molecular changes in hippocampus. The changes promoted by the STZ infusion were evaluated after one and four weeks. Our results show that insulin STZ affects important elements of the insulin-signaling pathway in the hippocampus, cognitive decline and neurochemical changes. Here, we show that STZ group had elevated levels of serine 307 phosphorylation of IRS-1 and decrease in the uptake of glucose into the hippocampus, possibly, through local resistance to insulin and by astrocytic dysfunction. In addition, these results indicate that aberrant calcineurin activation and nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaling develop earlier and later consequences in the progression of the neurodegenerative processes observed in the sporadic AD model.