Orientadora: Profª. Drª. Tatiana Lima Ferreira / Coorientador: Prof. Dr. Daniel Carneiro Carrettiero / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2018. / A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por múltiplos déficits cognitivos, como prejuízo da memória operacional, espacial e emocional. As principais características histopatológicas da DA são o surgimento das placas amilóides e dos emaranhados neurofibrilares. Os emaranhados se originam do acúmulo da proteína tau fosforilada (p-tau), que ocorre devido a falhas nas suas vias de degradação, como a via BAG2/HSP70. Esse acúmulo de p-tau no progresso da DA é parte fundamental do surgimento e agravamento de processos neurodegenerativos como perda sináptica e neuronal, relacionada à piora do comprometimento cognitivo. Os compostos canabinóides tem importante papel no progresso da DA, regulando processos cognitivos, inflamatórios e de degradação de p-tau. Uma redução da quantidade de anandamida (ANA) um endocanabinóide, no encéfalo de humanos está correlacionada com o déficit cognitivo associado à DA. Além disso, uma das formas da ANA exercer seu papel neuroprotetor em processos neuropatológicos seria aumentando os níveis de HSP70, chaperona envolvida na degradação de p-tau. A maioria dos estudos que investigo Os animais que receberam STZ tiveram déficits nos testes de reconhecimento de novo objeto (RNO), latência de escape no labirinto em cruz elevada (LCE) e condicionamento de medo ao som e a injeção de ANA recuperou os prejuízos no RNO e no LCE. O condicionamento de medo ao contexto e a inibição pré-pulso não foram alterados pela STZ e/ou ANA. STZ também induziu alargamento ventricular, redução de receptores canabinóides do tipo 1 e das proteínas sinápticas sinaptofisina e sintaxina. ANA preveniu o aumento do ventrículo e a diminuição de sintaxina. Os níveis de SNAP-25 não foram modificados por ANA e/ou STZ. A respeito da via de degradação da ptau, STZ aumentou os níveis de p-tau Ser 396 e diminuiu p-tau Ser199/202, HSP70 e BAG2. A ANA não preveniu nenhum desses efeitos, apenas acentuou a redução de BAG2. A quantidade de tau total permaneceu inalterada pelos tratamentos. Os resultados sugerem que o sistema endocanabinóide pode estar envolvido nos efeitos induzidos pela STZ, pois, embora a ANA não tenha conseguido prevenir algumas alterações cognitivas observadas na DA esporádica, ela evitou parcialmente as deficiências cognitivas induzidas pela STZ e as alterações no volume ventricular e nos marcadores sinápticos. A relação desse sistema com a degradação de p-tau ainda permanece não esclarecida e são necessários mais estudos para melhor compreensão do substrato neurobiológico pelo qual a ANA poderia exercer sua atividade neuroprotetora. .Assim, este estudo fortalece o uso de STZ como modelo de DA esporádica e corrobora o potencial do sistema endocanabinóide como um importante alvo terapêutico para a DA. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by multiple cognitive deficits, such as impairment of working, spatial and emotional memory. The main histopathological features of AD are the appearance of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. The tangles are originated from the accumulation of phosphorylated tau protein (p-tau), which occurs due to failures in its degradation mechanisms, such as the BAG2/HSP70 pathway. This accumulation of p-tau in AD progress is a fundamental part of the onset and aggravation of neurodegenerative processes, including synaptic and neuronal loss, related to the worsening of cognitive impairment. Cannabinoid compounds play an important role in the pathological progression of AD, regulating cognitive and inflammatory processes and p-tau degradation. A reduction in the amount of anandamide (ANA), an endocannabinoid, in the brain of humans is correlated to the cognitive deficit associated with AD. In addition, one of the ways ANA exert its neuroprotective role in neuropathological processes would be by increasing the levels of HSP70, chaperone involved in the degradation of p-tau. Most studies investigating the role of the endocannabinoid system in AD have used transgenic animals, which are more correlated to familial AD, and are not ideal models to mimic sporadic AD, which is the multifactorial form of the disease, corresponding to more than 95% of the cases. The sporadic DA model based on the intracerebroventricular (icv) injection of streptozotocin (STZ) mimics the cognitive, metabolic, synaptic and histopathological changes of the AD. However, little is known about the role the endocannabinoid system in the changes observed in this model. Thus, the objective of the present study was to evaluate the possible preventive effect of ANA on cognitive changes, synaptic loss and alterations in the HSP70/BAG2 pathway of p-tau degradation in a sporadic AD model. Thus, Wistar rats received ANA and/or STZ icv in the same surgery and after 30 days had their cognitive performance evaluated. Afterwards, they were euthanized and their brains were removed for histological analysis and the hippocampus were used for Western blotting analysis of the onditioning tests and ANA injection recovered the impairments of the performance in NOR and EPM. Contextual fear conditioning and pre-pulse inhibition were not altered by STZ and/or ANA. STZ also induced ventricular enlargement and reduced the levels of cannabinoid receptors of type 1 and of the synaptic proteins synaptophysin and syntaxin. ANA prevented ventricular enlargement and the decrease of syntaxin levels. SNAP-25 levels were not modified by ANA and/or STZ. Regarding the degradation pathway of p-tau, STZ increased p-tau Ser 396 and decreased p-tau Ser199 / 202, HSP70 and BAG2. ANA did not prevent any of these effects, only accentuated the reduction of BAG2. The total levels of tau remained unchanged by the treatments. The results suggest that the endocannabinoid system may be involved in the STZ-induced effects because, although ANA failed to prevent some cognitive changes in sporadic AD, it partially inhibited STZ-induced cognitive deficits and changes in ventricular volume and in the synaptic markers. The relationship of this system to the degradation of p-tau remains unclear and further studies are needed to better understand the neurobiological substrate by which ANA could exert its neuroprotective activity. Thus, this study strengthens the use of STZ as a sporadic DA model and corroborates the potential of the endocannabinoid system as an important therapeutic target for AD.

No presente estudo, propôs-se estudar a deglutição em idosos saudáveis e em idosos com Demência devido à Doença de Alzheimer (DDA), em estágios leve e moderado. Objetivou-se especificamente: verificar a frequência de disfagia nessa população; verificar se há associação entre a presença de disfagia e os aspectos cognitivos, de estado nutricional e de independência funcional; adaptar um protocolo de avaliação clínica da deglutição para esta população; analisar a confiabilidade inter examinadores; avaliar a validade de critério do protocolo; e verificar as medidas de sensibilidade e de especificidade do instrumento de avaliação. Participaram do estudo 52 idosos saudáveis; 50 com diagnóstico de DDA leve (DAL), 50 idosos com DDA moderada (DAM). Foram realizadas avaliações da deglutição, cognitivas utilizando os instrumentos: Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Teste do Desenho do Relógio (TDR), a prova da Memória de Leitura de Palavras (MLP), a Evocação Tardia da Leitura de Palavras (ETLP), Teste de Nomeação de Boston - versão reduzida (TNB), a American Speech-Language-Hearing Association Functional Assessment of Communication Skills (ASHA FACS); avaliação do estado nutricional utilizando a escala a Mini Avaliação Nutricional (MAN); e avaliação da independência funcional, utilizando a Medida de Independência Funcional (MIF). Para a etapa de validação, participaram 27 idosos do Grupo Controle (GC) e 25 do grupo Demência de Alzheimer Leve (DAL) e 25 do grupo Demência de Alzheimer Moderada (DAM). Realizou-se a adaptação do protocolo de avaliação clínica da deglutição, proposto por Pacheco (2017), para a população com demência e utilização neste estudo. Foram realizadas também uma avaliação clínica da deglutição por outra fonoaudióloga e também realizou-se a videofluoroscopia da deglutição, ambas para as análises de confiabilidade inter examinadores e acurácia dos instrumento, respectivamente. Os resultados do estudo demonstram que houve predomínio na amostra do gênero feminino em todos os grupos. A média mais elevada de idade 77,0 (±7,7) foi do grupo DAL, e de escolaridade no GC (4,7±3,7). A presença da disfagia foi mais frequente nos idosos do grupo DAM (44%). Houve associação entre a presença de disfagia e a idade no GC (p=0,003). No grupo DAL houve associação com a idade (p=0,000), com o MEEM (p=0,031) e com a MAN (p=0,000); e no grupo DAM, a presença de disfagia se associou com a idade (p=0,000) e com a MAN (p=0,000). A etapa de validação do instrumento de avaliação clínica da deglutição demonstrou que a confiabilidade inter examinador foi considerada boa, sendo K=0,767 e p=0,000. A análise da validade de critério, obteve-se K=0,890, p=0,000, considerado concordância ótima. A sensibilidade do instrumento foi de 100% e a especificidade de 92,5%. O estudo demonstrou que a disfagia é mais frequente nos idosos com DDA em fase moderada, e que esta aumenta com a instalação da doença e progressão da mesma. A presença de disfagia se associou com alterações cognitivas e com a idade; a presença da disfagia causa impacto no estado nutricional dos idosos com DDA. Oinstrumento de avaliação demonstrou ter boa confiabilidade, ótima concordância com o instrumento considerado padrão ouro, e também altas medidas de sensibilidade e especificidade. / In the present work, it we proposed to study swallowing in healthy elderly people and in elderly people with Alzheimer\'s Disease (AD), in mild and moderate stages. The objective was specifically to verify the frequency of dysphagia in this population; to verify if there is an association between the presence of dysphagia and the cognitives aspects, nutritional status and functional independence; to adapt a protocol of clinical evaluation of swallowing for this population; to assess the inter-examiner reliability; evaluate the validity of the protocol criterion; and to verify the measures of sensitivity and specificity of the evaluation instrument. Fifty-two healthy elderly people participated in the study; 50 with diagnosis of mild Alzheimer\'s Disease (mild-AD), 50 elderly with moderate Alzheimer\'s Disease (modAD). Cognitive evaluation of swallowing was performed using the following instruments: Mini-Mental State Examination (MMSE), the clock drawing (CD), Long Term Memory (LTM), Late Evocation of the Word List (LEWL), Boston Naming Test (BNT), American Speech-Language-Hearing Association Functional Assessment of Communication Skills (ASHA-FACS); assessment of nutritional status using a Mini-Nutritional Assessment (MNA) scale; and functional independence assessment, use a Functional Independence Measure (FIM). For a validation stage, 27 elderly people from the Control Group (CG) and 25 from the mild-AD groups and 25 from the mod-AD group participated. An adaptation of the protocol for the clinical evaluation of swallowing, proposed by Pacheco (2017) was carried out for a population with dementia and the utilized in this study. An overview of swallowing by another speech-language-hearing scientist was also performed, and videofluoroscopy of swallowing was also performed, both for inter-examiner reliability analyzes and criterion validity, respectively. The results of the study showed that female gender was predominant in all groups The highest mean age was 77.0 (± 7.7) in the mild-AD group, and scholarly level in CG was (4.7 ± 3.7). The presence of dysphagia was more frequent in the elderly in the mod-AD group (44%). There was an association between the presence of dysphagia and age in the GC (p = 0.003). In the mild-ADD group there was association with age (p = 0.000), with MMSE (p = 0.031) and with MNA (p = 0.000); and in the mod-AD group, the presence of dysphagia was associated with age (p = 0.000) and with MNA (p = 0.000). The validation stage of the instrument for clinical evaluation of swallowing demonstrated that interexaminer reliability was considered good, with K = 0.767 and p = 0.000. The analysis of the criterion validity obtained K = 0.890, p = 0.000, considered an optimal agreement. The sensitivity of the instrument was 100% and the specificity was 92.5%. The study demonstrated that dysphagia is more frequent in the elderly with moderate-phase DD, and that this increases with the onset of the disease and its progression. The presence of dysphagia was associated with cognitive alterations and with age; the presence of dysphagia causes an impact on the nutritional status of the elderly with AD. The evaluation instrument showed good reliability, excellent agreement with the gold standard instrument, as well as high sensitivity and specificity measurements.

Objetivo: Avaliar a atrofia do corpo caloso (CC) em pacientes com doença de Alzheimer (DA) e comprometimento cognitivo leve (CCL) e quantificar quais regiões dessa estrutura são mais acometidas nessa doença como uso de técnicas quantitativas de ressonância magnética. Metodologia: O estudo contou com a participação de 75 indivíduos sendo 22 controles normais (CN), 30 com CCL e 23 com DA. O volume total do corpo caloso e suas 3 diferentes sub regiões foram delimitadas em cortes sagitais de imagem de ressonância magnética. Os volumes obtidos foram corrigidos para a variação de volume intracraniano. As mascaras foram co-registradas a mapas de relaxometria e transferência de magnetização para analise quantitativa. Resultados: Encontramos atrofia e redução dos valores de relaxometria e transferência de magnetização nos pacientes do grupo DA. As tres sub regiões do corpo caloso apresentaram redução de volume na doença sendo que a atrofia foi maior nas regiões anteriores. Não encontramos diferença significativa nos parâmetros estudados entre CCL e CN. Conclusões: Embora o corpo caloso esteja envolvido no processo de desconexão cortical presente na doença de Alzheimer seu envolvimento não é precoce. / Objective: To evaluate the atrophy of the corpus callosum (CC) in patients with Alzheimer disease (AD) and mild cognitive impairment (CCL) and quantify which regions of this structure are most affected in this disease as using quantitative MRI techniques. Methodology: The study counted on the participation of 75 individuals being 22 normal controls (CN), 30 with CCL and 23 with AI). The total volume of the corpus callosum and its v 3 different sub regions were delimited in sagittal sections of magnetic resonance imaging. The volumes obtained were corrected for intracranial volume variation. The masks were recorded with maps of relaxometry and transfer of magnetization for quantitative analysis. Results: We found atrophy and reduced values of relaxometry and magnetization transfer in patients in the AD group. The three sub regions of the corpus callosum showed volume reduction in the disease, with atrophy being greater in the anterior region. We found no significant difference in the parameters studied between CCL and CN fit .Conclusions: Although the corpus callosum is involved in the process of cortical detachment present in Alzheimer\'s disease, its involvement is late.

A proteína Tau é um importante componente do citoesqueleto neuronal, encontrada fundamentalmente nos axônios e sendo responsável pela estabilização dos microtúbulos. Agregados de proteína Tau em estado hiperfosforilado dão origem aos filamentos helicoidais pareados, que por sua vez integram os emaranhados neurofibrilares. Estes, ao lado das placas senis, representam os achados patológicos característicos da doença de Alzheimer (DA). A superfamília das fosfolipases A2 (PLA2) compreende diversas enzimas que participam de processos fisiológicos importantes, tais como a digestão de fosfolipídios, a remodelação da membrana celular e a geração de mensageiros para a sinalização intracelular. Existem evidências indiretas de que o estado de fosforilação da Tau é modificado pelos produtos metabólicos da PLA2, em processos de neuritogênese e plasticidade sináptica. O presente trabalho tem como objetivo investigar, em culturas primárias de neurônios, os efeitos da inibição da PLA2 sobre o estado de fosforilação da proteína Tau. Foram utilizados inibidores de diferentes subtipos de PLA2 para o tratamento das culturas, sendo os efeitos determinados pelo método de Western Blot, utilizando-se painel de anticorpos direcionados contra a proteína Tau sensíveis ao estado de fosforilação de seus diferentes fosfoepitopos. Nossos achados mostram que a inibição da PLA2 leva a um aumento dose-dependente e específico da fosforilação da Tau no resíduo de Serina 214. Isso sugere que a PLA2 participa da regulação do estado de fosforilação da Tau em neurônios hipocampais por uma via independente da ação da enzima glicogênio sintase quinase (GSK), que é a principal quinase da proteína Tau em neurônios. Essas evidências reforçam o papel da PLA2 na fisiopatologia da DA, na qual a redução da atividade enzimática correlaciona-se com parâmetros clínicos e neuropatológicos da demência. / Tau protein is an important cytoskeleton component, responsible for microtubules stabilization, found basically in axons of neurons. The abnormal aggregation of Tau protein in a hyperphosphorylated state could lead to paired helical filaments, which in turn integrate the neurofibrillary tangles present in many illnesses, such Alzheimer Disease (AD). Together with senile plaques, neurofibrillary tangles represent the histopathological findings of AD. Indirect evidences show that metabolic products of an important family of enzymes, phospholipase A2 (PLA2) are responsible for modifications in neuritogenesis processes, synaptic plasticity and in Tau phosphorylation state. The superfamily of PLA2 comprehends many enzymes important in physiological processes, such as phospholipids digestion, cellular membrane remodeling and messengers of intracellular signaling. This way, the objective of this research is to investigate, in primary neurons cultures, the effect of PLA2 inhibition on Tau phosphorylation state. Cultures were treated with PLA2 inhibitors and the effects were analyzed by western-blot method using specifics antibodies for some Tau phosphorylated residues. Our findings show that the PLA2 inhibition increases Tau phosphorylation in Serine 214 residue in dose-dependent and specific manner. These findings suggest that PLA2 participate in hippocampal neurons Tau phosphorylation regulation, in a glycogen sintase quinase (GSK) independent manner. These evidences strengthen the possible role of PLA2 in the physiopathology of AD and that the reduction of its enzymatic activity is correlated with clinical and neuropathology parameters of dementia.

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença crônica neurodegenerativa que representa a causa mais comum de demência em idosos. A progressão dos déficits cognitivos e funcionais na DA leva à dependência e está associado à significativa sobrecarga do cuidador. Atualmente os tratamentos disponíveis visam aliviar a perda cognitiva e funcional, além dos sintomas comportamentais que possam ocorrer no curso da doença. O objetivo do presente estudo é avaliar o efeito de um programa multiprofissional de estimulação cognitiva e funcional para pacientes com DA leve e moderada, realizado no Centro de Reabilitação e Hospital Dia do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O grupo controle (GC) foi constituído por pacientes com DA que não receberam intervenção. Ambos os grupos estavam em tratamento ambulatorial regular e com a medicação antidemencia estável. Pacientes e controles foram avaliados antes e após a intervenção por dois avaliadores que estavam cegos para os grupos de tratamento. A intervenção durou 15 semanas, com dois encontros semanais com duração de 6 horas (um total de aproximadamente 180 horas). As medidas de avaliação adotadas foram alterações cognitivas, funcionais, de humor e qualidade de vida. A bateria de avaliação constituiu em: Teste Breve de Performance Cognitiva (SKT), Miniexame do Estado Mental (MEEM), Avaliação Direta do Estado Funcional (DAFS), Escala de Depressão Geriátrica (GDS), Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), Qualidade de Vida nas Demências (QdV-DA), e pela Impressão Clinica baseada em Mudanças (CIBIC-Plus). Os resultados mostraram que, enquanto o grupo que recebeu intervenção permaneceu estável, o grupo controle apresentou um leve, mas significativo, declínio indicado pela pontuação total do SKT (p=0,05) e pelo subitem atenção do SKT (p=0,01). Não foram observadas diferenças significativas no desempenho funcional (DAFS) e sintomas neuropsiquiátricos (NPI), independentemente dos grupos de tratamento. Os pacientes do grupo de intervenção apresentaram melhora nos sintomas depressivos (p=0,002) e de qualidade de vida (p=0,01). Quanto ao CIBIC-Plus, tanto o paciente como o informante indicaram uma melhora significativa na memória (p=0,01 e p=0,05, respectivamente), da capacidade de orientação (p=0,05) segundo a avaliação do paciente, e os informantes também referem melhora da praxia e do sono dos pacientes (p=0,05 e p=0,03, respectivamente). Em suma, há evidências de que o programa atual de estimulação cognitiva e funcional pode render benefícios relevantes para os pacientes com DA. As medidas mais sensíveis foram a impressão clínica global de mudanças na memória, orientação, sono e praxia, além da melhora na qualidade de vida e nos sintomas depressivos. / Alzheimer\'s disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease that represents the most prevalent cause of dementia in older adults. The progression of cognitive and functional deficits in AD leads to dependence and is associated with significant caregiver burden. Currently available treatments aim to alleviate cognitive and functional loss, in addition to behavioral symptoms that are expected to occur in the course of the disease. The objective of the present study is to evaluate the effect of a multiprofessional cognitive and functional stimulation program for patients with mild and moderate AD. The study was conducted at the Rehabilitation Center and Day Hospital, Institute of Psychiatry, Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, University of Sao Paulo. The control group consists in a subset of patients with AD to whom no such intervention was provided. Both groups have received regular outpatient treatment and were stably medicated with antidementia drugs. Patients and controls were evaluated before and after the intervention by two raters who were blinded to treatment groups. The intervention took 15 weeks, with two six hours weekly meeting (a total of approximately 180 hours). Outcome measures were modifications in cognitive, functional, mood and quality of life ratings. The assessment consisted in: Short Test of Cognitive Performance (SKT), Mini-Mental State Examination (MMSE), Direct Assessment of Functional Status (DAFS), Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychiatric Inventory (NPI) - caregiver subscale, Quality of Life in Dementia (QoL-AD), and Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-Plus). Results: whereas patients in the intervention group remained cognitively stable, patients in the control group displayed a mild but significant decline, as indicated by the total SKT score (p=0.05) and the attention STK subscore (p=0.01). No significant differences were observed in functional performance (DAFS) and neuropsychiatry symptoms (NPI), irrespective of treatment groups. Patients in the intervention group displayed improvement in depressive symptoms (p=0.002) and quality of life measures (p=0.01). As for the CIBIC-Plus, both patient- and informant-based questionnaires indicated a significant improvement in memory (p=0.01 and p=0.05, respectively), in addiction to a significant improvement in the patient-based assessment of orientation (p=0.05), and in the informant-based assessment of sleep and praxis (p=0.05 and p=0.03 respectively). In conclusion, evidences were provided that the present program of cognitive and functional stimulation may yield mild but relevant benefits for patients with AD. Global impressions of change in memory, orientation, sleep and praxis, in addition to improvement in quality of life and depressive symptoms, were the most sensitive measurements in the present schedule.

Para descrever os achados da espectroscopia de prótons (1H-ERM) na doença de Alzheimer (DA) e no comprometimento cognitivo sem demência (CIND) em uma amostra da comunidade foram avaliados 13 pacientes com DA, 12 com CIND e 15 controles normais. A 1H-ERM foi realizada com voxel de 8 cm3 nas regiões temporal direita, parietal esquerda e occipital medial estudando os metabólitos: N-acetilaspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho) e mio-inositol (mI). O NAA foi maior nos indivíduos controles do que nos DA e intermediário no CIND; o mI foi maior no grupo DA do que nos controles; a Cho mostrou tendência a estar aumentada na DA e CIND. Correlação entre os testes cognitivos e a 1H-ERM confirmou a hipótese de que alterações metabólicas estão presentes quando do aparecimento das primeiras alterações cognitivas. A espectroscopia pode, em função disso, contribuir para o diagnóstico e seguimento de indivíduos com queixa de memória em indivíduos da comunidade com a possibilidade de diagnósticos mais precoces. / For the description of the proton magnetic resonance spectroscopy (1H-ERM) data in Alzheimer´s disease (AD) and Cognitive Impairment Not Dementia (CIND) in a community set, subjects with AD (n=13), CIND (n=12) and normal control (n=15) were investigated. 1H-ERM was performance with single voxel (8 cm3) placed in temporal, parietal e occipital region and studied metabolites: N-acetylaspartate (NAA), creatine (Cr), choline (Cho) and myo-inositol (mI). NAA concentration was higher in control subjects than AD and intermediated level in CIND patients; mI was higher in patients with AD and CIND; Cho tended to be higher in AD and CIND. Metabolisms changes are present together the first cognitive deficits as showed by correlation between cognitive tests and 1H-ERM. Spectroscopy can be used in the diagnosis and follow-up of individuals with memory complain in the community set with the possibility of early diagnosis

As manifestações da doença de Alzheimer geram múltiplas e progressivas demandas de cuidado. A sobrecarga decorrente pode ser responsável pela manifestação de doenças somáticas e de depressão e alterar a capacidade resiliente do cuidador. O estudo teve como objetivo identificar o perfil, as variáveis sociodemográficas, de saúde e a presença de depressão de cuidadores de idosos com doença de Alzheimer e sua associação com indicadores de resiliência. Trata-se de pesquisa exploratóriodescritiva em que os dados foram coletados no Ambulatório de Neurologia Comportamental do Hospital das Clínicas e no Ambulatório de Neurogeriatria do Centro de Saúde Escola, ambos da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, no período de fevereiro de 2009 a janeiro de 2010. A amostra constou de 101 cuidadores de ambos os sexos, maiores de 18 anos, consanguíneos ou não e que exerciam a função do cuidado com o mesmo idoso há pelo menos um ano. Utilizou-se o Inventário de Depressão de Beck e a Escala de resiliência para caracterizar o perfil do cuidador. Os resultados referentes à identificação dos sujeitos, dados de saúde e do cuidado foram submetidos à análise estatística descritiva, associando os indicadores de resiliência pelo teste exato de Fisher. Os dados do IDB foram classificados segundo escore de rastreamento e foi realizada análise qualitativa das questões do teste. O escore final da Escala de Resiliência foi analisado em tercis (baixo, médio e alto) para encontrar os indicadores de resiliência. Os resultados evidenciaram que 59% dos idosos eram do sexo feminino, 85% estudaram até quatro anos e 48% estavam acima dos 75 anos. Quanto ao estadiamento da demência, 43,5% apresentaram demência moderada; apenas três idosos não apresentaram prejuízo cognitivo ao Mini Exame do Estado Mental. Quanto aos cuidadores, 83% eram do sexo feminino; 80% tinham 46 ou mais anos; 40,6% tinham até quatro anos de escolaridade; maioria (78,3%) casada; 94% eram cuidadores familiares, e, desses, 47,5% eram filhos; 57,4% recebiam até três salários mínimos e 55,4% morava na mesma residência que o idoso. Referente ao estado emocional, 68,3% dos cuidadores referiram mudanças; 70,2% referiram cansaço, 64,3% irritabilidade, 51,4% alteração no sono. O tempo dedicado ao cuidar foi de 24 horas diárias para 42% dos cuidadores. Na tarefa de cuidar, 64,5% recebiam ajuda de outras pessoas e 76% dos cuidadores afirmaram possuir algum conhecimento sobre a doença de Alzheimer. O significado atribuído à tarefa de cuidar foi, para 71,3% dos cuidadores, de retribuição e 77,2% referiram satisfação em cuidar. Nenhum cuidador pontuou para depressão e 23,5% relataram irritabilidade; 14,8% referiram estar em tratamento médico e fazer uso de antidepressivo. Cansaço, esgotamento e desânimo associaram significantemente com alto grau de resiliência. Estadiamento da demência associou significantemente com percepção do estado emocional e irritabilidade. A maioria dos cuidadores referiu prazer na tarefa de cuidar. O sentimento de retribuição, a satisfação no cuidar e a ajuda recebida de outras pessoas favorecem a capacidade resiliente do cuidador. Não ter depressão é um indicador positivo para a tarefa de cuidar, apesar dos desafios enfrentados. / The manifestations of the Alzheimer disease cause multiple and progressive care demands. The overload caused by it can be responsible for the appearance of somatic diseases and depression and change the resilient capacity of caregivers. This exploratory and descriptive study aimed to identify the profile, sociodemographic and health variables and the presence of depression in caregivers of elderly people with Alzheimer disease and its association with indicators of resilience. Data were collected in the Outpatient Clinic of Behavioral Neurology of the Hospital das Clínicas and in the Outpatient Clinic of Neurogerontology of the Health Teaching Center, both from the University of São Paulo at Ribeirão Preto Medical School, between February 2009 and January 2010. The sample consisted of 101 caregivers of both genders, aged over 18 years, with blood relation or not, and who provided care to the same elderly person for at least one year. The Beck Depression Inventory (BDI) and the Resilience Scale were used to characterize the profile of the caregivers. Results regarding the identification of the subjects, data about health and care were subject to descriptive statistical analysis, associating the indicators of resilience by Fisher\'s exact test. BID\'s data were classified according to the tracking score and qualitative analyses of the questions of the test were carried out. The final score of the Resilience Scale was analyzed in tertiles (low, medium and high) to find the indicators of resilience. The results evidenced that 59% of the elderly were female, 85% studied up to four years and 48% were aged over 75 years. As to the stage of the dementia, 43.5% presented moderate dementia; only three elderly people did not present cognitive damage in the Mini-Mental State Examination. Concerning the caregivers, 83% were female; 80% were aged 46 years or over; 40.6% had up to four years of schooling; most (78.3%) were married; 94% were family caregivers and, of those, 47.5% were child of the person with Alzheimer disease; 57.4% received up to three minimum wages monthly and 55.4% lived in the same dwelling of the elderly person. Concerning the emotional state, 68.3% of the caregivers reported changes, 70.2% reported tiredness, 64.3% irritability, 51.4% alterations in sleep. The time dedicated to care was of 24 hours daily for 42% of the caregivers. In the duty of care, 64.5% received help from other people and 76% of the caregivers affirmed having some knowledge about the Alzheimer disease. The meaning given to the duty of care was, for 71.3% of the caregivers, of retribution and 77.2% reported satisfaction in providing care. No caregiver scored points for depression and 23.5% reported irritability; 14.8% reported being under medical treatment and using antidepressive medications. Tiredness, prostration and discouragement were significantly associated with high degree of resilience. The stage of dementia was significantly associated with perception of emotional state and irritability. Most caregivers reported being a pleasure to provide care. The feeling of retribution, the satisfaction in providing care and the help received from other people favor the resilient capacity of the caregiver. Not having depression is a positive indicator for the duty of providing care, despite the challenges faced.

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, representando cerca de 80% dos casos. A DA é caracterizada por um processo de declínio progressivo e irreversível das funções cognitivas e da memória, que se estende para a desorganização do comportamento. Atualmente, 46,8 milhões de pessoas em todo o mundo foram diagnosticadas com demência. Embora vários fatores tenham sido implicados na DA, sua etiologia ainda não é completamente conhecida. Do ponto de vista neuropatológico, é observado no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, presença de grande número de placas senis, emaranhados neurofibrilares, processo inflamatório e perda neuronal. A progressão dos sintomas está associada a mudanças estruturais nas sinapses colinérgicas em certas regiões do cérebro, que consequentemente, apresentam neurotransmissão colinérgica reduzida. Os vários eventos patológicos interligados contribuem para o avanço da doença e direcionam diversas pesquisas na busca por tratamentos multialvos com base no processo multifatorial de DA. Assim o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos dual binding site de donepezila-tacrina (fármacos inibidores de acetilcolinesterase), com potencial para agir em dois alvos terapêuticos pela (i) inibição da acetilcolinesterase em ambos os sítios ativo e periférico, como demonstrado pelos estudos de modelagem molecular, e (ii) na agregação do peptídeo A? neurotóxico induzido pela acetilcolinesterase, na tentativa de interromper a progressão da doença. A estratégia sintética envolveu a condensação da 5,6-dimetóxiindanona com a unidade 4-piperidinil carbaldeído, a qual forneceu o intermediário 5,6- dimetóxindan-1-ona-4-piperidinil-metileno-1-[(4-cloroquinolin-2-il)metil], seguido de redução da dupla ligação, gerada na reação de condensação anterior, e substituição do átomo de cloro-quinolina por amino para obtenção do produto final, ou manutenção da função olefina, seguido de substituição do átomo de cloro-quinolina por azido ou amino, gerando cinco híbridos estruturalmente correlacionados. Os híbridos foram testados em ensaio de inibição de acetilcolinesterase e butirilcolinesterase pelo método de Ellman, e o híbrido insaturado, contendo a função amino-quinolina foi o mais ativo da série com IC50 na faixa de nanomolar (0,014 ?M). Futuramente, os intermediários da reação e produto final serão submetidos ao ensaio de inibição da agregação do peptídeo A? neurotóxico pelo método da tioflavina T. Neste trabalho, também são descritos os testes de predição in vitro para permeação pela barreira hematoencefálica, bem como sua absorção intestinal, pelo método PAMPA. / Alzheimer\'s disease (AD) is the most commom form of dementia in almost 80% of the cases. AD is a process that causes a progressive and irreversible decline of cognitive functions, memory and includes disorganized behavior. Currently, 46.8 million people live with dementia around the world. Although several factors have been implicated in AD, its etiology is not fully understood. In the point of neuropathologic view, diffuse cortical atrophy, presence of senile plaques, neurofibrillary tangles, inflammatory process and neuronal loss are observed in the brain of the patients with AD. The progression of the disease symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in certain brain regions and consequent impairment of cholinergic neurotransmission. The various interconnected pathological events contribute for the progression of the disease and drive several studies in the search for multitarget treatments based on the multifactorial process of AD. Therefore, this work describes the synthesis of dual binding site tacrine-donepezil hybrids, with the potential to act in two therapeutics targets by: (i) inhibition of the acetylcholinesterase in both peripheral and active sites, as demonstrated in molecular modeling studies, and (ii) the peptide A? neurotoxic aggregation induced by acetylcholinesterase, in an attempt to stop the progression of the disease. The synthetic strategy was based on the condensation between 5,6- dimethoxy-indanone and the 4-piperidinyl carbaldehyde core, which afforded the 5,6- dimethoxy-indanone-4-piperidinyl-methylene-1-[(4-chloroquinolin-2-yl)methyl] intermediate, followed by the reduction of the olefinic bond, formed in the previous condensation, and substitution of the chloro-quinoline atom by amine group to give the final product, or keeping the olefin function, followed by replacement of the chloro-quinoline atom by azide or amine to produce five structural related hybrids. The hybrids were tested in acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibition assays using Ellman method, and the unsaturated hybrid containing the amino-quinoline function was the most active of the series with IC50 in a nanomolar range (0,014 ?M). The ability of the hybrids to inhibit protein A? neurotoxic aggregation will be assessed by thioflavin T method. In addition, the blood brain and intestinal barrier permeation by PAMPA methodology were also predicted.

Com o crescente envelhecimento populacional, as síndromes demenciais têm tido alta prevalência na população idosa acima dos 60 anos. Em todo o mundo, a ausência de uma rede de suporte formal adequada traz a responsabilidade ao cuidador familiar que passa a exercer essa função que pode durar longos períodos. A presente pesquisa tem como objetivo compreender a experiência da cuidadora familiar de idoso com a doença de Alzheimer ao longo do processo de cuidar, conhecer sobre os aspectos positivos e/ou negativos desse cuidar e identificar necessidades próprias e/ou particulares das cuidadoras de idosos com esse tipo de demência. Trata-se de uma pesquisa de natureza qualitativa. Foram entrevistadas 9 cuidadoras familiares (04 esposas e 05 filhas). Os princípios éticos de sigilo, privacidade, confidencialidade, não identificação dos dados das colaboradoras e liberdade de participação foram respeitados. Os depoimentos foram gravados a partir da entrevista aberta com a seguinte questão norteadora: Como é para você a experiência de acompanhar e cuidar de seu marido (pai ou mãe, irmã (o)) com demência de Alzheimer? As unidades de significado emergiram tendo como fundamento o método fenomenológico proposto por Giorgi e Sousa (2010). A reflexão a respeito das 19 unidades de temáticas desveladas como os principais temas de análises dos nove depoimentos de cuidadoras familiares foram relacionadas às três fases no longo processo do adoecimento: 1. Início que é marcado pela percepção de alguns sintomas, a demora no diagnóstico, a peregrinação por médicos, a oscilação de sentimentos, da negação à impotência, as mudanças na rotina, o medo do desconhecido e do futuro, tentativa de minimizar ou normalizar o problema e o impacto inicial do diagnóstico na vida do doente e da cuidadora principal; 2. O processo da jornada em que se observa a sobrecarga do cuidado, a diminuição da participação social, o sentimento de impotência, a proximidade com o Ser Superior, a percepção de morte em vida, a busca por suporte e apoio, a tentativa de estagnar a evolução da doença, a necessidade de reorganizar a rotina e de ressignificar a experiência vivida, a percepção sobre aspectos positivos do cuidar como forma de fortalecer a sensação de bem-estar e modificar a maneira de olhar o processo de adoecimento de seu ente querido; 3. O processo final da jornada que é percebido como solitário, doloroso e sofrido, com muitas dúvidas, medos e estigmas, a falta de acolhimento e o silencio de profissionais. A partir da análise dos principais temas observados buscou-se ampliar a compreensão de que a jornada do cuidar não é finalizada com a morte do ente querido devido à necessidade da elaboração, ressignificação e retomada da vida após a perda, abrindo espaço para discussão, reflexão e mudanças para todos aqueles envolvidos nesse processo. São apresentadas também recomendações para cuidadores familiares e profissionais de saúde nos cuidados às pessoas com Doença de Alzheimer / With the growing aging population, dementia syndromes have had high prevalence in the elderly over 60 years. Worldwide, the absence of adequate formal support network brings responsibility to family caregiver who comes to perform this function that can last long periods. This research aims to understand the experience of elderly family caregivers with Alzheimer\'s disease throughout the care process, know about the positive and negative factors of that care and identify particular needs of caregivers of elderly with dementia. This is a qualitative research. Nine family caregivers were interviewed (04 wives and 05 daughters). The ethical principles of confidentiality, privacy, confidentiality, no identifying data and freedom of participation were respected. The statements were recorded from an open interview with the following question: \"How is it for you the experience of caring of your husband (father or mother, sister) with Alzheimer\'s dementia\"? The units of meaning emerged taking as a basis the phenomenological method proposed by Giorgi and Sousa (2010). The reflection on the 19 thematic units unveiled as the main themes of analysis of the nine testimonies of family caregivers were related to three stages in the long process of becoming ill: 1. The beginning which is marked by the perception of some symptoms, delay in diagnosis, the pilgrimage by doctors, the oscillation of feelings, from denial to helplessness, changes in routine, fear of the unknown and the future, try to minimize or normalize the problem and the initial impact of the diagnosis in the life of the patient and the primary caregiver;2. The journey of process where there is the burden of care, decreased social participation, the feeling of helplessness, the proximity with a superior being, the perception of death in life, the search for support, the attempt to stalling the progress of the disease, the need to reorganize the routine and give new meaning to lived experience, the perception of positive aspects of caring as a way to strengthen the sense of well-being and change the way of looking at the disease process of their loved one ; 3. The final process of the journey that is perceived as lonely, painful and suffered, with many doubts, fears and stigmas, lack of support and the silence of professionals. From the analysis of the main issues observed sought to broaden the understanding that the journey of care is not finished with the death of loved one due to the need of reframing and resumption of life after loss, making room for discussion, reflection and changes for all those involved in this process. Recommendations of caring people with Alzheimer\'s disease for family caregivers and health professionals are also shown in this study

A demanda de atenção para manter o equilíbrio postural aumenta com o envelhecimento e pode causar prejuízos na realização concomitante de duas ou mais tarefas. Indivíduos com doença de Alzheimer (DA) possuem menor reserva de atenção e, portanto, apresentam maior dificuldade em realizar uma tarefa motora associada à cognitiva, com conseqüente aumento do risco de quedas e suas conseqüências. O objetivo deste estudo foi verificar o desempenho do equilíbrio durante a realização concomitante de atividades funcionais (dinâmicas e estáticas) e tarefa cognitiva no idoso com DA. Foram avaliados 60 idosos, de ambos os sexos, com idade média de 77 ± 4 anos, divididos em dois grupos: Grupo-DA - indivíduos com DA (n=28) e Grupocontrole - indivíduos sem alteração cognitiva (n=32). O equilíbrio postural foi avaliado na atividade dinâmica através do TUGT e na atividade estática, pela plataforma fixa, Balance Master, NeuroCom. O teste estático foi realizado com os olhos abertos e fechados. Os indivíduos com DA apresentaram pior desempenho no TUGT com e sem a tarefa cognitiva concomitante. No teste estático, o desempenho do Grupo DA foi pior que do Grupo-controle no teste de olhos fechados sem tarefa cognitiva. O equilíbrio do Grupo-DA foi pior que do Grupo-controle nos testes dinâmicos. A DA interfere no desempenho do equilíbrio postural na atividade dinâmica associada à tarefa cognitiva, mas não interfere na atividade estática. A plataforma fixa de avaliação utilizada neste estudo não se mostrou um instrumento sensível para medir as alterações no equilíbrio postural estático causadas pela realização de tarefa cognitiva concomitante nos idosos com DA. / The attentional demand in order to keep the postural balance increases with the aging process and may cause damages in the concomitant performance of two or more tasks. Subjects with Alzheimers disease (AD) have less attentional reserve, and therefore present greater difficulty to perform a motor task associated with a cognitive task, increasing the risk of falls and their consequences. The aim of this study was to verify the balance of elderly people with AD during the concomitant performance of functional activities (dynamic and static) and cognitive tasks. Sixty aged people, male and female, with mean age of 77 ± 4 years, were evaluated; subjects were divided into two groups: AD Group composed by individuals with AD (n=28) and Control Group composed by individuals without cognitive alterations (n=32). The postural balance was evaluated through TUGT in the dynamic activity, and through the stable platform, Balance Master, NeuroCom in the static activity. The static test was done with opened and closed eyes. Patients with AD presented worse performance in the TUGT with and without the concomitant cognitive task. In the static test, the performance of the AD Group was worse than the performance of the Control Group in the test with closed eyes without cognitive task. The balance of the AD Group was worse than the balance of the Control Group during the dynamic tests. The AD interferes in the postural balance performance in the dynamic activity associated with a cognitive task, but it does not interfere in the static activity. The evaluation stable platform used in this study was unable to measure the alterations in static postural balance caused by the concomitant performance of the cognitive task in aged people with AD.