Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-04-04T17:31:47Z No. of bitstreams: 1 Marcelo Gomes de Gomes.pdf: 1949846 bytes, checksum: c4472edd9df88ec1d4f0e86bd59fafa9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-04T17:31:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcelo Gomes de Gomes.pdf: 1949846 bytes, checksum: c4472edd9df88ec1d4f0e86bd59fafa9 (MD5) Previous issue date: 2015-03-02 / O lipopolissacarídeo (LPS) associado com a D-galactosamina (D-GalN), tetracloreto de carbono (CCl4) e o paracetamol (PCM), são modelos animais de hepatite fulminante aguda amplamente utilizados. O gama orizanol (γ-ORY) é uma mistura de 10 ésteres de ácido trans ferúlico e é encontrado no óleo do farelo de arroz. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito hepatoprotetor do γ-ORY nos diferentes modelos animais de hepatite fulminante aguda em camundongos. O experimento foi realizado através do tratamento com γ-ORY (50 mg/kg, por via oral, p.o.) durante uma semana, após uma hora do último tratamento foi administrado por via intraperitoneal o LPS (50 mg/kg) e D-GalN (500 mg/kg), foi utilizado silimarina como controle positivo. O γ-ORY foi administrado oralmente (50 mg/kg) durante uma semana, após 1 hora da última administração o dano foi induzido por uma única dose de CCI4 (1 mg/kg i.p.), a silimarina foi utilizada como controle positivo. Os animais receberam γ-ORY durante dois dias em duas doses (10 mg e 50 mg/kg p.o.), no terceiro dia o PCM (2 g/kg, p.o.). Após 24 horas os animais foram submetidos à eutanásia. Foram feitas as seguintes determinações bioquímicas: marcadores de estresse oxidativo (TBARS, NPSH, 4-HNE), defesas antioxidantes enzimáticas (CAT, SOD, GPx), marcadores de dano hepático (AST, ALT, GGT), marcadores de funcionalidade hepática (bilirrubina), marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-1β), marcadores de apoptoses (Caspase 3 e 9) e análise histológica. O γ-ORY foi capaz de proteger significantemente em todas as determinações analisadas, podendo ser comparado ao um fármaco utilizado para o tratamento da hepatite fulminante aguda que é a silimarina. Portanto, sugerimos que o γ-ORY pode ser uma alternativa para o tratamento da hepatite fulminante aguda, pois ficou comprovado seu efeito hepatoprotetor está associado com sua capacidade antioxidante, anti-inflamatória e anti-apoptótica. / The lipopolysaccharide (LPS) associated with D-galactosamine (D-GalN), carbon tetrachloride (CCl4) and paracetamol (PCM) are acute fulminant hepatitis widely used animal models. The gamma oryzanol (γ-ORY) is a mixture of 10 esters of trans-ferulic acid and is found in rice bran oil. The objective was to assess the potential hepatoprotective effect of γ-ORY on mechanisms involved in different animal models of acute fulminant hepatitis in mice. The animals were divided into different groups depending on the experiment. γ-ORY treatment (50 mg/kg, per oral, p.o.) for a week after an hour of the last treatment before the administration by intraperitoneal of LPS (50 mg/kg) and D-GalN (500 mg/kg). γ-ORY was administered orally (50 mg/kg) for one week, after 1 hour of the last administration damage was induced by a single dose of CCl4 (1 mg /kg i.p.). The animals received γ-ORY for two days in two doses (10mg and 50mg /kg p.o.), on the third day PCM (2 g/ kg, p.o.). After 24 hours the animals were euthanized. The following biochemical determinations were made: non-enzymatic antioxidant defenses, defenses enzymatic antioxidants, liver damage markers, liver function markers, inflammatory markers, apoptosis markers and histological analysis. The γ-ORY was able to significantly protect in all analyzed determinations, and can be compared to a drug used for acute fulminant hepatitis. Therefore, we suggest that the γ-ORY can be an alternative for the treatment of acute fulminant hepatitis, as was proved its hepatoprotective effect is associated with its antioxidant capacity, anti-inflammatory and anti-apoptotic effect.

A ocorrência de lesão hepática induzida por drogas representa um problema de saúde crescente e um desafio para os médicos, órgãos reguladores e a indústria farmacêutica, não só devido à sua potencial gravidade, mas também porque muitas vezes é diagnosticada de forma imprecisa, e outras vezes não são declaradas. Estudos sobre o metabolismo de drogas, juntamente com avaliações patológicas e histológicas, fornecem conjuntos de dados importantes para ajudar a compreender mecanismos subjacentes à hepatotoxicidade da droga. Neste estudo avaliamos a participação das espécies reativas de oxigênio (EROs) e do estresse oxidativo, bem como o envolvimento da sinalização intracelular relacionada ao processo de apoptose, através da ativação de membros da família Bcl-2 (Bcl-2 e Bax) e da família das MAPKs (p-ERK1/2), na hepatotoxicidade induzida por tioacetamida (TAA). Ratos machos Wistar foram divididos em 4 grupos experimentais: CO (controle); CO + Q (controle + quercetina); TAA (tioacetamida) e TAA + Q (tioacetamida + quercetina). Nos grupos que receberam TAA, administrou-se duas doses de 350 mg/Kg de TAA em ratos, em intervalo de 8 horas e, 2 horas após a segunda dose, iniciou-se o tratamento com quercetina (50 mg/Kg). Os grupos tratados com quercetina receberam o flavonóide intraperitonealmente por 4 dias, quando os animais foram mortos para análises de enzimas séricas (AST e ALT) e análises morfológicas, bioquímicas e moleculares de amostras de fígado. Os grupos que receberam TAA mostraram um aumento significativo nas aminotransferases séricas acompanhado de alterações morfológicas, com presença de necrose perivenular em absorção, infiltrado inflamatório com linfócitos e macrófagos e eventuais células gigantes multinucleadas. Além disso, estes animais apresentaram aumento da lipoperoxidação e dos metabólitos de óxido nítrico (nitritos e nitratos) no fígado, com alterações na atividade das enzimas antioxidantes e na expressão das enzimas na apoptose das células hepáticas, Bax, Bcl-2 e pERK1/2. O tratamento com quercetina por 4 dias mostrou níveis séricos significativamente reduzidos de AST e ALT, e as alterações morfológicas foram amplamente prevenidas. A administração de quercetina mostrou também uma redução da lipoperoxidação hepática, bem como dos níveis de metabólitos de óxido nítrico. Também observou-se retorno no equilíbrio das defesas antioxidantes e aumento das enzimas antiapoptóticas em relação às pró-apoptóticas. Os resultados obtidos sugerem efeito protetor da quercetina em ratos com lesão hepática induzida por TAA. / Drug-induced liver injury is an increasing health problem and a challenge for physicians, regulatory bodies and the pharmaceutical industry, not only because of its potential severity and elusive pathogenesis but also because it is often inaccurately diagnosed, commonly missed entirely and more often not reported. Drug metabolism studies, together with pathologic and histologic evaluation, provide critical data sets to help understand mechanisms underlying drug-related hepatotoxicity. We evaluated the involvement of reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress, as well as the intracellular apoptosis via activation of the Bcl-2 (Bcl-2 and Bax) and MAPK (p-ERK 1/2) signaling pathway on the thioacetamide (TAA)-induced hepatotoxicity. Male Wistar rats were divided into four groups: CO (control), CO + Q (control + quercetin), TAA (thioacetamide) and TAA + Q (thioacetamide + quercetin). TAA group was administered intraperitoneally (i.p.) two doses of TAA (350 mg / kg) in the range of 8 hours, while TAA + Q group was administered i.p. quercetin (50 mg / kg), 2h after administration of thioacetamide (50 mg / kg). This group received flavonoid quercetin during 4 days, when animals were killed for analysis of serum enzymes (AST and ALT) and morphological, biochemical and molecular study of liver samples. The group receiving TAA showed a significant increase in serum aminotransferases accompanied by morphological changes, with extensive necrosis and inflammatory infiltration, mainly in the centrilobular region and portal tract. Moreover, these animals showed increased lipid peroxidation and nitric oxide metabolites (nitrites and nitrates) in the liver and changes in antioxidant enzyme activity, as wel as expression of apoptotic enzymes in the liver cells (Bax, Bcl-2 and pERK1 / 2). After 4 days treatment with quercetin, rats showed significantly reduced AST and ALT serum levels, with the morphological changes largely prevented. The administration of quercetin also showed a reduction of lipid peroxidation and in the levels of nitric oxide metabolites. It was observed a balance between antioxidant defense systems and production of ROS and increased ratio of anti- versus pro-apoptotic enzymes. The results suggest a protective effect of quercetin in rats with TAA-induced liver disease.

Submitted by Daniel Vargas Pacherrez (vargasdanyster@gmail.com) on 2018-08-23T12:22:42Z No. of bitstreams: 1 Dissertação final 24072018.docx: 3541516 bytes, checksum: 0c2ef9b5d394a33c8b5df7ed77e52948 (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2018-08-27T13:35:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação final 24072018.docx: 3541516 bytes, checksum: 0c2ef9b5d394a33c8b5df7ed77e52948 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-27T13:35:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação final 24072018.docx: 3541516 bytes, checksum: 0c2ef9b5d394a33c8b5df7ed77e52948 (MD5) / sem financiamento / Objetivo: Revisar os estudos sobre prevalência de hipertensão arterial (HA) em portadores de HIV/AIDS e fatores associados a HA (artigo 1); avaliar a prevalência de HA em portadores de HIV em uso de tratamento antirretroviral (TARV) e fatores associados (artigo 2) e revisar os estudos sobre a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) em pacientes com HIV/AIDS (artigo 3). Métodos: A dissertação é composta por dois artigos de revisão da literatura (artigo 1 e 3) e um artigo original (artigo 2) em portadores de HIV / AIDS com TARV. Resultados: A primeira revisão da literatura evidenciou que a prevalência de HA em portadores de HIV/AIDS é ligeiramente maior quando comparada com as pessoas que não têm infecção e está associada a fatores de risco clássicos para HA. Entretanto, os resultados são controversos, em relação a associação entre HA e fatores relacionados à infecção pelo HIV e TARV, merecendo destaque o papel da idade nessa relação. O artigo 2 mostrou uma alta a prevalência de HA em portadores de HIV em uso de TARV e demonstrou associação positiva com os fatores de risco clássicos para HA, que também são risco para população geral tais como idade maior, índice de massa corporal (IMC) alto e antecedente familiar positivo e um fator protetor são os que usam apenas um esquema de TARV, mas só nos indivíduos abaixo de 50 anos. O artigo três mostrou uma alta prevalência de DHGNA em pacientes infectados pelo HIV, associados a alterações metabólicas e resistência à insulina. Conclusão: A prevalência da HA é alta nos adultos infectados com HIV / AIDS. A hipertensão arterial nos pacientes HIV positivos está ligada a fatores conhecidos nos adultos não infectados e fatores relacionados à infecção HIV, duração da TARV e carga viral. A prevalência de DHGNA é elevada nos adultos infectados com HIV.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The necropsy reports of 4899 dogs necropsied at the Veterinary Pathology Laboratory of the Universidade Federal de Santa Maria from 1964 to 2003 were reviewed in search of chronic hepatic lesions. Three hundred and six lesions (6,2%) were found and were classified as inflammatory (4,2%), degenerative (26,8%), circulatory (23,2%) and neoplastic (45,8%). Neoplasms were constituted the most common pathology and among them primary tumors were the most prevalent (43,8%). Colangiocarcinoma was the most common primary tumor (50,0%), lymphoma was the most common among multicentric tumors (75,0%) and leukemia and mammary carcinoma were the most prevalent among metastatic tumors (20%). Nodular hyperplasia was found in 44 (31,4%) dogs. Excluding tumors, hepatic cirrhosis was the most important disease of the dogs (26,1%). The clinical signs reported were ascites (48,7%) and icterus (23,7%). In all dogs with cirrhosis when ALT was evaluated, it was elevated. When the ascitic fluid was evaluated in the cirrhotic dogs, it was always pure transudate. In 14 cirrhotic dogs histological changes were reviewed and the intensity of fibrosis was categorized as marked (group 1), moderate (group 2) and mild (group 3). Most of the dogs (57,2%) had mild fibrosis. It was not found a correlation between the extension of fibrosis and the intensity of the clinical signs. Other histological changes in decreasing order of frequency were fatty change (71,4%), inflammation (71,4%), hemosiderosis (64,3%), bile duct proliferation (50,0%), cholestasis (42,8%), and coagulative necrosis (35,7%). Nutmeg liver due to congestive heart failure was found in 69 (22,5%) dogs. When the ascitic fluid of some of the latter dogs was evaluated, it consisted of a modified transudate / Os protocolos de necropsias de cães realizadas no Laboratório de Patologia Veterinária da Universidade Federal de Santa Maria entre 1964 e 2003 foram revisados à procura de lesões hepáticas crônicas. Do total de 4.899 cães necropsiados foram encontradas 306 (6,2%) dessas lesões, que foram classificadas como lesões inflamatórias (4,2%), lesões degenerativas (26,8%), distúrbios circulatórios (23,2%) e tumores (45,8%). Os tumores foram a condição mais comum encontrada nesses cães, e dentre esses, os tumores primários foram os mais freqüentes (43,8%). Colangiocarcinoma foi o tumor primário mais observado (50,0%). Dentre os tumores multicêntricos, o linfoma foi o mais comumente descrito nesses cães (75,0%). Dentre os tumores metastáticos, leucemia e carcinoma mamário foram os mais prevalentes (20,0%). Hiperplasia nodular foi encontrada em 44 (31,4%) cães. Excluindo-se os tumores, a cirrose hepática (26,1%) foi a doença mais importante encontrada nesses cães. Ascite (48,7%) e icterícia (23,7%) foram os sinais clínicos associados à cirrose observados com maior freqüencia. Nos casos em que a enzima alanina aminotransferase foi avaliada, estava elevada em todos os cães com cirrose. Transudato puro foi encontrado em todos os cães com cirrose em que o líquido ascítico foi avaliado. Em 14 cães com cirrose as alterações histológicas foram revistas e a intensidade da fibrose foi dividida em três categorias: fibrose acentuada (grupo 1), fibrose moderada (grupo 2) e fibrose leve (grupo 3). A maioria desses cães (57,2%) apresentou fibrose leve. Outras alterações histológicas observadas nesses casos, em ordem decrescente de freqüência, foram degeneração gordurosa (71,4%), inflamação (71,4%), hemossiderose (64,3%), proliferação de ductos (50,0%), bilestase (42,8%) e necrose de coagulação (35,7%). Fígado com aspecto semelhante à, secundário à insuficiência cardíaca congestiva, foi encontrado em 69 (22,5%) cães. Nos casos em que o líquido abdominal foi avaliado, transudato modificado foi encontrado em todos os cães com insuficiência cardíaca congestiva que apresentaram fígado com aspecto semelhante à noz-moscada

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Programa de Pós-graduação em Psicologia Clínica e Cultura, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-10-24T18:46:36Z No. of bitstreams: 1 2017_HeidmileneGonçalvesRocha.pdf: 1798164 bytes, checksum: 2698c43af6f52acbec266307f0b22c2c (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-11-03T16:48:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_HeidmileneGonçalvesRocha.pdf: 1798164 bytes, checksum: 2698c43af6f52acbec266307f0b22c2c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-03T16:48:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_HeidmileneGonçalvesRocha.pdf: 1798164 bytes, checksum: 2698c43af6f52acbec266307f0b22c2c (MD5) Previous issue date: 2017-11-03 / O Transplante Hepático (TH) é uma terapêutica que visa substituir parcial ou totalmente o fígado de um doador para um receptor, decorrente de sequelas graves a esse órgão. Dentre as várias indicações para esse tratamento no Brasil, a Doença Hepática Alcoólica (DHA) é a segunda maior, ocasionada pelo uso abusivo e prolongado do álcool. A recaída é uma questão complexa, multifatorial e diz respeito à singularidade de cada pessoa. A avaliação pré- transplante deve seguir diretrizes seguras e contemplar a compreensão global do paciente. O presente estudo teve como objetivo geral identificar fatores protetivos e de risco relacionados à recaída e a não recaída alcoólica no pós-transplante, em pessoas com DHA submetidas a transplantes de fígado, e as variáveis psicológicas associadas às duas condições. O estudo transversal e descritivo, com amostra por conveniência, foi realizado com quinze adultos transplantados de fígado, com média de idade igual a 52,2 anos, 14 do sexo masculino, a maioria casada, com filhos, representando 22% do total de transplantados com DHA de um centro transplantador de Brasília. O método incluiu duas etapas: (a) análise de prontuários, quando foram coletados dados referentes aos pacientes já transplantados com até seis anos de cirurgia prévia, dividindo os participantes triados em dois grupos: recaída (GR) e não recaída (GNR); (b) aplicação de entrevista semiestruturada, da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e do Inventário de Habilidades de Enfrentamento Antecipatório para Abstinência de Álcool e Outras Drogas (IDHEA-AD), para ambos os grupos. A análise mista, qualitativa e quantitativa, identificou dez participantes no GNR e cinco no GR. Em média, a amostra tinha diagnóstico de cirrose hepática alcoólica há cerca de seis anos, com 28,8 anos de uso de fermentados e destilados, com mais de dez doses por dia, em associação com outras substâncias psicoativas e abstinência alcoólica pré-TH de 3,7 anos. Não houve diferença significativa entre o GR e o GNR nos escores médios de ansiedade, depressão e dos fatores da IDHEA-AD; no entanto, o GR teve média mais baixa na habilidade em assertividade para recusar bebidas e alta em sintomas de ansiedade. De modo geral, ambos os grupos tinham percepções concordantes sobre o uso do álcool antes e após o transplante, com motivações internas para se manterem abstêmios (opinião sobre a bebida e manutenção da saúde) e externas (indicação médica e influência familiar). A família foi descrita como fator de risco (problemas familiares) e de proteção (influência familiar) para a manutenção da abstinência alcoólica pós-transplante. As razões relatadas pelo GR para retomar o uso de álcool foram problemas familiares, a incapacidade laboral, a sensação de bem-estar póstransplante e a influência de terceiros sobre o uso da Substância Psicoativa (SPA). Os participantes referiram satisfação com o tratamento pós-TH e a importância do profissional psicólogo para auxiliar no enfrentamento das questões referentes ao etilismo, ao adoecimento e à recuperação da saúde. O estudo pode aludir ao fato de que homens, com histórico de dependência do álcool, com problemas familiares, baixa habilidade para recusa do álcool, com problemas em relação a atividade laboral pós-operatória e associação de transtornos psiquiátricos em especial ansiedade e depressão tem maiores chances de recaída no uso de álcool após o transplante. O trabalho com essa população deve ser preventivo, contínuo e multiprofissional, com intervenções psicológicas e da equipe baseadas em evidências, especializadas e efetivas nas fases pré e pós-transplante. / Severe sequelae to the liver might be treated by Liver Transplantation (LT), which aims to partially or totally replace it from a donor to a recipient. Alcoholic Liver Disease (ALD) resulting from the chronic alcohol abuse is the second most common indication for this treatment in Brazil. Relapse is a complex, multifactorial and subjective phenomenon. The pre-transplant evaluation should follow safe guidelines and comprehend a global understanding of the patient. The present study aimed to identify protective and risk factors, as well as psychological variables, related to alcohol relapse and non-relapse in people with ALD after liver transplant. This cross-sectional and descriptive study used convenience sample and was performed with fifteen adults, 14 males and 1 female, which have undergone liver transplant, mean age of 52.2 years, mostly married and have children, representing 22% of the total of transplanted patients with ADL in a hepatic transplant center in Brasília. The method included two steps: (a) chart analysis of the transplanted patients who had up to six years from previous surgery, dividing the participants into two groups relapse (GR) and non-relapse (GNR); (b) the use of a semistructured interview for both groups: the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and the Inventory of Anticipatory Coping Abstinence Abilities for Alcohol and Other Drugs (IDHEA-AD). The mixed qualitative and quantitative analysis identified ten participants in the GNR and five in the GR. On average, the sample had been diagnosed of alcoholic liver cirrhosis for about six years, with 28.8 years of use of daily fermented and distilled beverages, with more than ten doses per day, in association with other psychoactive substances and alcoholic pre-LT 3.7 years. There was no significant difference between GR and GNR in the mean anxiety, depression and IDHEA-AD scores; however, GR had the lowest mean in the ability to assertiveness to refuse drinks and high in anxiety symptoms. In general, both groups had concurrent perceptions about pre-transplant alcohol use, and internal motivation to maintain abstemiousness (drink opinion, health maintenance) and external motivations (medical indication and family influence). Family was described as a risk factor (family conflicts) and protective factor (good support and functional family dynamics) for the maintenance of posttransplant alcohol withdrawal. The reasons reported by GR to resume alcohol use were family problems, work incapacity, post-transplant well-being and the influence of third parties on the use of Psychoactive substance (PAS). Participants reported satisfaction with post LT treatment and the importance of the professional psychologist to help address issues related to alcoholism, illness, and health recovery. The study may refer to the fact that men with a history of alcohol dependence, family problems, low ability to refuse alcohol, problems with postoperative work activity, and association with psychiatric disorders, especially anxiety and depression, have higher chances of relapse to alcohol use after transplantation. Working with this population require not only preventive, continuous and multiprofessional actions, but also psychological and staff interventions based on evidences and effective and specialized in pre and post-transplantation.

A ocorrência de lesão hepática induzida por drogas representa um problema de saúde crescente e um desafio para os médicos, órgãos reguladores e a indústria farmacêutica, não só devido à sua potencial gravidade, mas também porque muitas vezes é diagnosticada de forma imprecisa, e outras vezes não são declaradas. Estudos sobre o metabolismo de drogas, juntamente com avaliações patológicas e histológicas, fornecem conjuntos de dados importantes para ajudar a compreender mecanismos subjacentes à hepatotoxicidade da droga. Neste estudo avaliamos a participação das espécies reativas de oxigênio (EROs) e do estresse oxidativo, bem como o envolvimento da sinalização intracelular relacionada ao processo de apoptose, através da ativação de membros da família Bcl-2 (Bcl-2 e Bax) e da família das MAPKs (p-ERK1/2), na hepatotoxicidade induzida por tioacetamida (TAA). Ratos machos Wistar foram divididos em 4 grupos experimentais: CO (controle); CO + Q (controle + quercetina); TAA (tioacetamida) e TAA + Q (tioacetamida + quercetina). Nos grupos que receberam TAA, administrou-se duas doses de 350 mg/Kg de TAA em ratos, em intervalo de 8 horas e, 2 horas após a segunda dose, iniciou-se o tratamento com quercetina (50 mg/Kg). Os grupos tratados com quercetina receberam o flavonóide intraperitonealmente por 4 dias, quando os animais foram mortos para análises de enzimas séricas (AST e ALT) e análises morfológicas, bioquímicas e moleculares de amostras de fígado. Os grupos que receberam TAA mostraram um aumento significativo nas aminotransferases séricas acompanhado de alterações morfológicas, com presença de necrose perivenular em absorção, infiltrado inflamatório com linfócitos e macrófagos e eventuais células gigantes multinucleadas. Além disso, estes animais apresentaram aumento da lipoperoxidação e dos metabólitos de óxido nítrico (nitritos e nitratos) no fígado, com alterações na atividade das enzimas antioxidantes e na expressão das enzimas na apoptose das células hepáticas, Bax, Bcl-2 e pERK1/2. O tratamento com quercetina por 4 dias mostrou níveis séricos significativamente reduzidos de AST e ALT, e as alterações morfológicas foram amplamente prevenidas. A administração de quercetina mostrou também uma redução da lipoperoxidação hepática, bem como dos níveis de metabólitos de óxido nítrico. Também observou-se retorno no equilíbrio das defesas antioxidantes e aumento das enzimas antiapoptóticas em relação às pró-apoptóticas. Os resultados obtidos sugerem efeito protetor da quercetina em ratos com lesão hepática induzida por TAA. / Drug-induced liver injury is an increasing health problem and a challenge for physicians, regulatory bodies and the pharmaceutical industry, not only because of its potential severity and elusive pathogenesis but also because it is often inaccurately diagnosed, commonly missed entirely and more often not reported. Drug metabolism studies, together with pathologic and histologic evaluation, provide critical data sets to help understand mechanisms underlying drug-related hepatotoxicity. We evaluated the involvement of reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress, as well as the intracellular apoptosis via activation of the Bcl-2 (Bcl-2 and Bax) and MAPK (p-ERK 1/2) signaling pathway on the thioacetamide (TAA)-induced hepatotoxicity. Male Wistar rats were divided into four groups: CO (control), CO + Q (control + quercetin), TAA (thioacetamide) and TAA + Q (thioacetamide + quercetin). TAA group was administered intraperitoneally (i.p.) two doses of TAA (350 mg / kg) in the range of 8 hours, while TAA + Q group was administered i.p. quercetin (50 mg / kg), 2h after administration of thioacetamide (50 mg / kg). This group received flavonoid quercetin during 4 days, when animals were killed for analysis of serum enzymes (AST and ALT) and morphological, biochemical and molecular study of liver samples. The group receiving TAA showed a significant increase in serum aminotransferases accompanied by morphological changes, with extensive necrosis and inflammatory infiltration, mainly in the centrilobular region and portal tract. Moreover, these animals showed increased lipid peroxidation and nitric oxide metabolites (nitrites and nitrates) in the liver and changes in antioxidant enzyme activity, as wel as expression of apoptotic enzymes in the liver cells (Bax, Bcl-2 and pERK1 / 2). After 4 days treatment with quercetin, rats showed significantly reduced AST and ALT serum levels, with the morphological changes largely prevented. The administration of quercetin also showed a reduction of lipid peroxidation and in the levels of nitric oxide metabolites. It was observed a balance between antioxidant defense systems and production of ROS and increased ratio of anti- versus pro-apoptotic enzymes. The results suggest a protective effect of quercetin in rats with TAA-induced liver disease.

A ocorrência de lesão hepática induzida por drogas representa um problema de saúde crescente e um desafio para os médicos, órgãos reguladores e a indústria farmacêutica, não só devido à sua potencial gravidade, mas também porque muitas vezes é diagnosticada de forma imprecisa, e outras vezes não são declaradas. Estudos sobre o metabolismo de drogas, juntamente com avaliações patológicas e histológicas, fornecem conjuntos de dados importantes para ajudar a compreender mecanismos subjacentes à hepatotoxicidade da droga. Neste estudo avaliamos a participação das espécies reativas de oxigênio (EROs) e do estresse oxidativo, bem como o envolvimento da sinalização intracelular relacionada ao processo de apoptose, através da ativação de membros da família Bcl-2 (Bcl-2 e Bax) e da família das MAPKs (p-ERK1/2), na hepatotoxicidade induzida por tioacetamida (TAA). Ratos machos Wistar foram divididos em 4 grupos experimentais: CO (controle); CO + Q (controle + quercetina); TAA (tioacetamida) e TAA + Q (tioacetamida + quercetina). Nos grupos que receberam TAA, administrou-se duas doses de 350 mg/Kg de TAA em ratos, em intervalo de 8 horas e, 2 horas após a segunda dose, iniciou-se o tratamento com quercetina (50 mg/Kg). Os grupos tratados com quercetina receberam o flavonóide intraperitonealmente por 4 dias, quando os animais foram mortos para análises de enzimas séricas (AST e ALT) e análises morfológicas, bioquímicas e moleculares de amostras de fígado. Os grupos que receberam TAA mostraram um aumento significativo nas aminotransferases séricas acompanhado de alterações morfológicas, com presença de necrose perivenular em absorção, infiltrado inflamatório com linfócitos e macrófagos e eventuais células gigantes multinucleadas. Além disso, estes animais apresentaram aumento da lipoperoxidação e dos metabólitos de óxido nítrico (nitritos e nitratos) no fígado, com alterações na atividade das enzimas antioxidantes e na expressão das enzimas na apoptose das células hepáticas, Bax, Bcl-2 e pERK1/2. O tratamento com quercetina por 4 dias mostrou níveis séricos significativamente reduzidos de AST e ALT, e as alterações morfológicas foram amplamente prevenidas. A administração de quercetina mostrou também uma redução da lipoperoxidação hepática, bem como dos níveis de metabólitos de óxido nítrico. Também observou-se retorno no equilíbrio das defesas antioxidantes e aumento das enzimas antiapoptóticas em relação às pró-apoptóticas. Os resultados obtidos sugerem efeito protetor da quercetina em ratos com lesão hepática induzida por TAA. / Drug-induced liver injury is an increasing health problem and a challenge for physicians, regulatory bodies and the pharmaceutical industry, not only because of its potential severity and elusive pathogenesis but also because it is often inaccurately diagnosed, commonly missed entirely and more often not reported. Drug metabolism studies, together with pathologic and histologic evaluation, provide critical data sets to help understand mechanisms underlying drug-related hepatotoxicity. We evaluated the involvement of reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress, as well as the intracellular apoptosis via activation of the Bcl-2 (Bcl-2 and Bax) and MAPK (p-ERK 1/2) signaling pathway on the thioacetamide (TAA)-induced hepatotoxicity. Male Wistar rats were divided into four groups: CO (control), CO + Q (control + quercetin), TAA (thioacetamide) and TAA + Q (thioacetamide + quercetin). TAA group was administered intraperitoneally (i.p.) two doses of TAA (350 mg / kg) in the range of 8 hours, while TAA + Q group was administered i.p. quercetin (50 mg / kg), 2h after administration of thioacetamide (50 mg / kg). This group received flavonoid quercetin during 4 days, when animals were killed for analysis of serum enzymes (AST and ALT) and morphological, biochemical and molecular study of liver samples. The group receiving TAA showed a significant increase in serum aminotransferases accompanied by morphological changes, with extensive necrosis and inflammatory infiltration, mainly in the centrilobular region and portal tract. Moreover, these animals showed increased lipid peroxidation and nitric oxide metabolites (nitrites and nitrates) in the liver and changes in antioxidant enzyme activity, as wel as expression of apoptotic enzymes in the liver cells (Bax, Bcl-2 and pERK1 / 2). After 4 days treatment with quercetin, rats showed significantly reduced AST and ALT serum levels, with the morphological changes largely prevented. The administration of quercetin also showed a reduction of lipid peroxidation and in the levels of nitric oxide metabolites. It was observed a balance between antioxidant defense systems and production of ROS and increased ratio of anti- versus pro-apoptotic enzymes. The results suggest a protective effect of quercetin in rats with TAA-induced liver disease.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-29T22:38:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Valéria Wanderley Pinto Brandão Marquis.pdf: 3010876 bytes, checksum: af110bc9f2de143f45b5139e1b97ba96 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-10T23:12:21Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Valéria Wanderley Pinto Brandão Marquis.pdf: 3010876 bytes, checksum: af110bc9f2de143f45b5139e1b97ba96 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-10T23:12:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Valéria Wanderley Pinto Brandão Marquis.pdf: 3010876 bytes, checksum: af110bc9f2de143f45b5139e1b97ba96 (MD5) Previous issue date: 2017-07-28 / O objetivo deste estudo foi descrever a ocorrência de doenças hepáticas crônicas (hepatite B e C e doença hepática gordurosa não alcoólica - DHGNA) e síndrome metabólica (SM) em pacientes com Síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS). Os objetivos secundários, foram descrever: (1) a frequência de doenças hepáticas crônicas (hepatite B e C, DHGNA) e SM em pacientes com SAOS de acordo com as variáveis biológicas, antropométricas e as alterações bioquímicas; (2) a ocorrência de DHGNA e SM de acordo com a gravidade da SAOS; (3) a presença dos critérios diagnósticos de SM, segundo a NCEP-ATP III, e sua prevalência de acordo com a gravidade da SAOS. Selecionamos pacientes a partir da aplicação do questionário clinico de Berlim, incluindo pacientes entre 20-74 anos de idade, não alcoolistas crônicos, que apresentaram diagnóstico de SAOS através de poligrafia de noite inteira. Foram incluídos 167 pacientes, com média de idade de 52,3 ± 12,1 anos, sendo 59,2% do sexo feminino, média do peso de 76,1 ± 15,1 kg, com média de IMC de 29,5 ± 4,07 kg/m2. No sexo masculino, a circunferência cervical e abdominal média foi de 41,2 ± 2,7 e 101,4 ± 12,4 cm, respectivamente, e no feminino 37,9 ± 2,6 cm e 99,2 ± 9,6 cm. Os resultados demonstraram que (1) prevalência de DHGNA em 58,7%, SM em 44,3%; prevalência de Hepatite B em 1,2% e não houve casos de hepatite C; (2) os pacientes com SM apresentaram maior média de idade e o sexo feminino foi mais acometido, mas não foi encontrada esta diferença nos pacientes com DHGNA; (3) o IMC e a circunferência abdominal foram aumentados foram mais observados naqueles com DHGNA e com SM; (4) a maioria dos pacientes obtiveram resultados laboratoriais normais, sendo que a dosagem de triglicerídeos apresentou maior percentual de resultados alterados. ALT foi o marcador de lesão hepática aumentado nos portadores de DHGNA e triglicerídeos e glicemia de jejum foram maiores nos grupos tanto com DHGNA como com SM; (5) a presença de DHGNA e de SM não teve relação a gravidade da SAOS, porém a intensidade da DHGNA, segundo ultrassonografia abdominal, tem uma associação com a gravidade da SAOS; (6) entre os parâmetros diagnósticos da SM, a circunferência abdominal aumentada para ambos os sexos foi o mais prevalente, e não houve relação dos parâmetros com a gravidade da SAOS. Conclui-se que cerca da metade dos pacientes com SAOS apresentaram DHGNA e SM, neste estudo. A ocorrência de doença hepática crônica pelo vírus B e C foi semelhante a população geral. / The objective of this study was to describe the occurrence of chronic hepatic diseases (hepatitis B and C and non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) and metabolic syndrome (MS) in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). As secondary objectives, we sought to (1) describe the frequency of chronic liver diseases (hepatitis B and C, NAFLD) and MS in OSAS patients according to biological, anthropometric and biochemical changes; (2) describe the occurrence of NAFLD and SM according to the severity of OSAS; (3) describe the presence of the diagnostic criteria of MS according to NCEP-ATP III and its prevalence according to the severity of OSAS. We selected patients using the Berlin Clinical Questionnaire, including patients aged 20-74 years old, who were non-alcoholic, and presented a diagnosis of OSAS through polygraphy. One hundred and sixty seven patients were included, with a mean age of 52.3 ± 12.1 years, 59.2% female, mean weight 76.1 ± 15.1 kg, and a mean BMI of 29.5 ± 4.07 kg/ m². In males, the mean cervical and abdominal circumference was 41.2 ± 2.7 and 101.4 ± 12.4 cm, respectively, and in the female, 37.9 ± 2.6 cm and 99.2 ± 9.6 cm. The results demonstrated that (1) the prevalence of NAFLD in 58.7% and MS in 44.3%; Hepatitis B prevalence was low (1.2%) and there were no cases of hepatitis C; (2) patients with MS were older and females were more affected, but this difference was not found in patients with NAFLD; (3) increased BMI and abdominal circumference were mostly observed in patients with NAFLD and SM; (4) the majority of the patients had normal laboratory results, and the triglyceride dosage was the only one that obtained more altered results. ALT was the marker of increased liver injury in patients with NAFLD and triglycerides and fasting glycaemia were higher in both DHGNA and SM groups; (5) the presence of DHGNA and MS was not related to OSAS severity, however NAFLD intensity, according to abdominal ultrasonography has a association with the severity of OSAS; (6) in the diagnostic parameters of MS, increased abdominal circumference for both sexes was the most prevalent, and there were no relation between the parameters and the severity of OSAS. We conclude that about half of OSAS patients had NAFLD and MS diagnose, in this study. The occurrence of chronic hepatic disease due to B and C virus was the same as the general population.

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:58:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3077_1.pdf: 1690191 bytes, checksum: 77b3f5b9432234dadba9ba4b52bd5b7c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Introdução: A doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) é a doença hepática mais comum da população ocidental. Fatores como resistência insulínica e consumo excessivo de carboidratos e/ou lipídios contribuem para o estabeleimeto e a progressão da doença. Poucos estudos abordam a presença de comorbidades juntamente com o consumo alimentar destes pacientes. Objetivo: Estudar a relação entre a presença de DHGNA ea antropométricas, clínicas, bioquímicas e dietéticas de pacientes atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas de Pernambuco. Métodos: Foi realizado estudo do tipo série de casos com grupo de comparação, de marco a julho de 2009, com 41 pacientes com DHGNA e 44 sem DHGNA por diagnóstico ultrassonográfico, utilizando um questionário contendo informações socioeconômicas, antropométricas (Índice de Massa Corporal e circunferência abdominal), clínicas (Diabetes Mellitus e Hipertensão Arterial), bioquímicas (glicemia de jejum, colesterol total, LDL-c, HDL-c, triglicerídeos, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama glutamil transferase, fosfatase alcalina) e dietéticas (energia e macronutrientes). Resultados: Houve associação entre a DHGNA e o diabetes mellitus (p=0,026), a obesidade abdominal (p<0,001) e a síndrome metabólica (p<0,001). Os pacientes com DHGNA apresentaram valores superiores com dieferença estatística de índice de massa corporal (p<0,001), circunferência abdominal (p<0,001), glicemia de jejum (p<0,004), triglicerídeos (p<0,001), alanina aminotransferase (p<0,001), aspartato aminotransferase (p<0,001), gama glutamiltransferase (p<0,001), fosfatase alcalina (p=0,031) e valores estatísticamente inferiores de HDL-c (p<0,001) quando comparados com os indivíduos sem DHGNA. Os pacientes com DHGNA ingeriram mais calorias (p=0,008), carboidratos (p=0,002) e proteínas (p<0,040) que os sem DHGNA. As correlações indicam elevado risco cardiometabólico e aumento da injúria hepática com o ganho de peso, sobretudo com excesso de gordura abdominal, nestes pacientes. Conclusão: A obesidade é um achado clínico freqüente no exame físico dos pacientes com DHGNA. A medida da circunferência abdominal e os níveis séricos de glicose, lípideos e das enzimas hepáticas aumentam o risco do desenvolvimento de eventos cardiometabólicos nestes pacientes. A ingestão alimentar aumentada de calorias, carboidratos e proteínas ratifica a relevância do consumo alimentar excessivo no ganho de peso. A presença de obesidade abdominal é fator de risco para a DHGNA, sendo a ingestão excessiva de nutrientes um contribuinte para o acúmulo de gordura corporal, especialmente na região abdominal

INTRODUÇÃO: A cirrose é a oitava causa de mortalidade no mundo, e sua progressão e estadiamento são de extrema importância nos pacientes com doença terminal do fígado. A presença de cirrose é reconhecida como risco aumentado de carcinoma hepatocelular (CHC) e o seu aparecimento está diretamente relacionado ao grau de fibrose do fígado. Na última década, notou-se o desenvolvimento e aperfeiçoamento dos métodos de predição do grau de fibrose e cirrose, através de métodos não-invasivos, com o objetivo de substituir a biópsia hepática. A população em lista de espera para transplante de fígado apresenta graus diferentes de fibrose hepática, que pode não estar diretamente relacionada ao MELD. Além disso, esses pacientes apresentam CHC no momento da triagem para transplante de fígado. Não existe avaliação desta população por elastografia. OBJETIVO: O objetivo deste trabalho foi avaliar os pacientes em triagem para transplante de fígado, com e sem carcinoma hepatocelular, pela elastografia hepática com Fibroscan® e ARFI. MÉTODO: Foram estudados 103 pacientes adultos do ambulatório de triagem da Disciplina de Transplante de Órgãos do Aparelho Digestivo HC/FMUSP, no período de outubro de 2012 à dezembro de 2013. A amostragem foi por conveniência e foram avaliados dados clínicos, epidemiográficos, laboratoriais, imagem, elastográficos e o desfecho. Análise de elastografia transitória (ET) foi feita pelo Fibroscan® TM (Echosens, França) e força impulso por radiação acústica (ARFI) (Siemens Acuson S2000, Alemanha) nos grupos com e sem CHC comprovados de acordo com orientação de diagnóstico pelas diretrizes européias (EASL) e americanas (AASLD). Para a análise estatística foi realizado o teste de Mann-Whitney, teste não paramétrico aplicado para duas amostras independentes; o teste de Fisher e o método ANOVA através do teste de Kruskal-Wallis ou teste de Tukey para comparações múltiplas. Foi realizado também a curva ROC para avaliação dos testes diagnósticos e ponto de corte. O valor considerado de p significativo foi <0,05. RESULTADOS: Entre os pacientes avaliados, a maioria foi de homens (68%), com idade média de 53 ± 11,5 anos. A etiologia mais comum foi o vírus da hepatite C (VHC) em 34,9%. A classificação pelo escore Child-Turcotte-Pugh (CTP) mostrou: pacientes classe A em 38,4%, classe B em 47,2% e classe C em 14,2%. O valor do MELD médio dos pacientes foi de 14,75 (± 6,45) e a mediana de 14 (variando, 6 - 32). Na população estudada de 103 pacientes, a ET (Fibroscan®) foi realizada com sucesso em 75 de 103 pacientes e ARFI em 78 de 78 pacientes. A etiologia VHC e elevados valores de alfa-feto proteína foram fatores de risco para a presença de CHC. Os valores de MELD mais elevados foram significativos nos pacientes que evoluíram a óbito. A curva ROC mostrou respectivamente sensibilidade e especificidade para a AFP de 50% e 86% (valor de corte 9,1); ET (valor de corte 9 kPa) 92% e 17%; e ARFI 21% e 92% (valor de corte 2,56 m/s). O valor médio da ET nos pacientes com CHC foi de 30,4 ± 21,0 kPa, do ARFI do parênquima hepático foi de 1,97 ± 0,64 e ARFI do nódulo hepático foi de 1,89 ± 0,74. CONCLUSÃO: Os pacientes em triagem para transplante de fígado com carcinoma hepatocelular apresentam valores elevados de elastografia tanto pelo Fibroscan® quanto pelo ARFI®. A elastografia apresenta-se como uma importante ferramenta não invasiva para o acompanhamento de cirróticos graves podendo ajudar no manejo do carcinoma hepatocelular / INTRODUCTION: Cirrhosis is the eighth leading cause of mortality worldwide and its progression and staging are extremely important in patients with end liver disease. The presence of cirrhosis is recognized as an increased risk of hepatocellular carcinoma (HCC) and its incidence is directly related to the degree of liver fibrosis. In the last decade, was noted the development and improvement of methods for predicting the degree of fibrosis and cirrhosis using non-invasive methods, aiming to replace the liver biopsy. The population on the liver transplant waiting list presents different degrees of liver fibrosis, which may not be directly related to MELD. In addition, these patients have HCC at the time of screening for liver transplantation. There is no evaluation of this population by elastography. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate patients on screened to the list for liver transplantation, with and without hepatocellular carcinoma, by liver elastography with Fibroscan and ARFI. METHOD: Were studied 103 adult patients from the screening for liver transplantation waiting list on the Liver and Gastrointestinal Transplant Division HC/FMUSP from October 2012 to December 2013. Sampling for convenience and evaluation clinical data, epidemiological, laboratory, imaging, elastography findings and outcome. Analysis of transient elastography (TE) by Fibroscan TM (Echosens, France) and Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) by (Siemens Acuson S2000, Germany) in patients with and without HCC proven in accordance with guidelines of diagnosis EASL/AASLD. Fisher\'s ANOVA or Kruskal-Wallis tests Whitney-Mann Test were performed. Tukey and define cut-of for examinations with ROC curves. The p value considered was < 0.05. RESULTS: Among the patients, the majority were men (68%), mean age 53 ± 11.5 years. This is the most common cause of hepatitis C virus (HCV) 34.9%. The classification by Child-Turcotte-Pugh score (CTP) showed: class A patients in 38.4%, 47.2% in class B and class C in 14.2%. The average value of MELD patients was 14.75 (± 6.45) and a median of 14 (range, 6-32). In the study population of 103 patients, the ET (Fibroscan) was successfully performed in 75 of 103 patients and ARFI in 78 of 78 patients. The HCV etiology and high levels of alpha-fetoprotein were risk factors for the presence of HCC. MELD values were significant higher in patients who died. The ROC curve shown respectively sensitivity and specificity for AFP of 50% and 86% (cutoff 9.1); ET (9 cutoff kPa) 92% to 17%; and ARFI 21% and 92% (cut-off 2.56 m / s). The average value of ET in HCC patients was 30.4 ± 21.0 kPa, the ARFI parenchymal liver was 1.97 ± 0.64 and ARFI liver nodules was 1.89 ± 0.74. CONCLUSION: Patients in screening for liver transplantation with hepatocellular carcinoma have elevated values of both elastography by Fibroscan as the ARFI®. Elastography is presented as an important non-invasive tool for monitoring severe cirrhosis may help in management of hepatocellular carcinoma