L’étude de la trajectoire de soins du malade offr un angle particulièrement adapté pour l’analyse et l’évaluation de la continuité des soins dans le réseau de la santé. Le concept de trajectoire de soins a émergé en France au début des années quatre-vingt. Il permet d’identifier les discontinuités de soins, d’observer la déviation par rapport aux guides de pratique ou trajectoires idéales et permet en outre d’analyser les effets liés aux écarts observés. Il se différencie des autres concepts et mesures de la continuité des soins principalement parce qu’il offr un point de vue "patient" en plus de permettre l’analyse d’une ou de plusieurs dimensions: temporelle, géographique, interdisciplinaire, relationnelle, informationnelle. Cette méthode permet au chercheur de fixer les bornes de la trajectoire, selon les besoins de l’étude. Dans le cas de la trajectoire de soins hospitaliers de l'infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST (IAMEST), en observant principalement la dimension temporelle, peut-on identifier des trajectoires de soins déviantes par rapport aux trajectoires idéales (du début des symptômes à l’angioplastie primaire [plus petit ou égal à] 120 minutes), identifier les facteurs qui les influencent et en mesurer les impacts? La présente étude en est une de cohorte rétrospective faite à l'aide d'analyses secondaires de données médico-administratives, avec un échantillon des cas d’IAMEST du CHUS Fleurimont cumulé sur trois ans (2005 - 2007). Elle permet de mieux comprendre la méthodologie et le concept de trajectoire de soins et s’adresse principalement aux issues et processus de soins de même qu’aux écarts observés entre les recommandations publiées dans des guides de pratique et la réalité de la pratique. Elle vise à identifier les variables spatio-temporelles en lien avec les écarts observés. Les principaux résultats nous montrent que 87.8% des patients ont une trajectoire réelle de plus de 120 minutes. Les femmes sont plus âgées ont moins d’IAMEST que les hommes ; 69 % des patients ont un temps de présentation de moins de 2 heures, les femmes ont un délai de présentation presque identique aux hommes mais elles ont un délai de traitement plus long que ceux-ci avec respectivement une médiane de 123 et 110 minutes. Finalement, on constate que les trajectoires déviantes, les personnes âgées et le sexe féminin font augmenter la durée de séjour. L’étude des trajectoires de soins démontre une efficace avec les données médico-administratives québécoises.[symboles non conformes]

Pour la recherche en santé publique, réutiliser les bases médicoadministratives est pertinent et ouvre de nouvelles perspectives. En pharmacoépidémiologie, ces données permettent d’étudier à grande échelle l’état de santé, les maladies ainsi que la consommation et le recours aux soins d’une population. Le traitement de ces données est cependant limité par des complexités inhérentes à la nature comptable des données. Cette thèse porte sur l’utilisation conjointe de bases de données médicoadministratives et de connaissances biomédicales pour l’étude des trajectoires de soin. Cela recouvre à la fois (1) l’exploration et l’identification des trajectoires de soins pertinentes dans des flux volumineux au moyen de requêtes et (2) l’analyse des trajectoires retenues. Les technologies du Web Sémantique et les ontologies du Web des données ont permis d’explorer efficacement les données médicoadministratives, en identifiant dans des trajectoires de soins des interactions, ou encore des contre-indications. Nous avons également développé le package R queryMed afin de rendre plus accessible les ontologies médicales aux chercheurs en santé publique. Après avoir permis d’identifier les trajectoires intéressantes, les connaissances relatives aux nomenclatures médicales de ces bases de données ont permis d’enrichir des méthodes d’analyse de trajectoires de soins pour mieux prendre en compte leurs complexités. Cela s’est notamment traduit par l’intégration de similarités sémantiques entre concepts médicaux. Les technologies du Web Sémantique ont également été utilisées pour explorer les résultats obtenus. / Reusing healthcare administrative databases for public health research is relevant and opens new perspectives. In pharmacoepidemiology, it allows to study large scale diseases as well as care consumption for a population. Nevertheless, reusing these information systems that were initially designed for accounting purposes and whose interoperability is limited raises new challenges in terms of representation, integration, exploration and analysis. This thesis deals with the joint use of healthcare administrative databases and biomedical knowledge for the study of patient care trajectories. This includes both (1) exploration and identification through queries of relevant care pathways in voluminous flows, and (2) analysis of retained trajectories. Semantic Web technologies and biomedical ontologies from the Linked Data allowed to identify care trajectories containing a drug interaction or a potential contraindication between a prescribed drug and the patient’s state of health. In addition, we have developed the R queryMed package to enable public health researchers to carry out such studies by overcoming the difficulties of using Semantic Web technologies and ontologies. After identifying potentially interesting trajectories, knowledge from biomedical nomenclatures and ontologies has also enriched existing methods of analysing care trajectories to better take into account the complexity of data. This resulted notably in the integration of semantic similarities between medical concepts. Semantic Web technologies have also been used to explore obtained results.

L’objectif de cette thèse était d’investiguer différents choix méthodologiques, en particulier le choix du délai et la prise en compte des causes médicales de décès, dans l’élaboration des indicateurs de mortalité post-hospitalière visant à refléter la qualité des soins.Dans une première phase, les données médico-administratives hospitalières des bénéficiaires du Régime Général (RG) de l’Assurance Maladie décédés dans l'année suivant une hospitalisation en 2008 ou 2009 ont été appariées aux causes de décès (base du CépiDc). Le taux d’appariement était de 96,4%.Dans une deuxième phase les séjours pour lesquels la cause initiale de décès pouvait être qualifiée d'indépendante du diagnostic principal du séjour ont été repérés à l'aide d'un algorithme et d'un logiciel s'appuyant sur des standards internationaux. Dans une troisième phase, le modèle le plus souvent utilisé à l'international pour évaluer la mortalité intra-hospitalière (modèle « de Jarman ») a été reproduit et utilisé pour construire des indicateurs de mortalité par établissement à 30, 60, 90, 180 et 365 jours post-admission, pour l'année 2009 (12 322 831 séjours PMSI-MCO des bénéficiaires du RG).L’indicateur de mortalité intra-hospitalière s’est révélé biaisé par les pratiques de sortie des établissements (caractérisées par la durée moyenne de séjour et le taux de transfert vers d’autres établissements). Les indicateurs à 60 ou 90 jours post-admission doivent être préférés à l’indicateur à 30 jours car ils ont l’avantage d’inclure presque tous les décès intra-hospitaliers, limitant notamment les incitations à maintenir les patients en vie jusqu’à la fin de la période de suivi et/ou à cesser de leur dédier des ressources une fois ce terme atteint. L’utilisation des causes de décès en supprimant les décès indépendants change de façon négligeable les indicateurs de mortalité globale par établissement, toutefois elle pourrait être utile pour des indicateurs spécifiques, limités à certaines pathologies ou procédures.Des réserves quant à la pertinence de ces indicateurs ont été décrites (limites du modèle et des variables d'ajustement, hétérogénéité de la qualité du codage entre les établissements), mettant en évidence la nécessité de recherches complémentaires, en particulier sur leur capacité à refléter la qualité des soins et sur l’impact de leur diffusion publique. A ce jour, l’interprétation des indicateurs de mortalité par établissement nécessite la plus grande prudence. / The main objective of this PhD work was to investigate different methodological options for the elaboration of post hospital mortality indicators aiming at reflecting quality of care, in particular to identify the most relevant timeframes and to assess the contribution of the causes of death information.In a first phase, the hospital discharge data of the French General health insurance scheme beneficiaries who died during the year following an hospital stay in 2008 or 2009 were linked to the cause of death register. The matching rate was 96.4%.In a second phase, the hospital stays for which the underlying cause of death could be qualified as independent from the main diagnosis were identified with an algorithm and a software relying on international standards.In a third phase, the method most widely used to assess in-hospital mortality (Dr Foster Unit method) was reproduced and used to construct hospital mortality indicators at 30, 60, 90, 180 et 365 days post-admission, on year 2009 (12 322 831 acute-care stays)..As in other countries, in-hospital mortality revealed biased by discharge patterns in the French data: hospitals : short length-of-stay or high transfer-out rates for comparable casemix tend to have lower in-hospital mortality. The 60-day and 90-day indicators should be preferred to the 30-day indicator, because they reflect a larger part of in-hospital mortality, and are less subject to the incentives either to maintain patients alive until the end of the follow-up window or to shift resources away when this length of stay is reached. The contribution of the causes of death seems negligible in the context of hospital-wide indicators, but it could prove its utility in future health services research about specific indicators limited to selected conditions or procedures.However, reservations about the relevance of hospital-wide mortality indicators aiming at assessing quality of care are described (limits of the statistical model and adjustment variables available, heterogeneity of the coding quality between hospitals). Further research is needed, in particular on the capacity of these indicators to reflect quality of care and on the impact of their public reporting. To date, the use of hospital-wide mortality indicators needs to be extremely cautious.

Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans). / Context: In France, prostate cancer is a frequent disease in elderly men, and the first cause of cancer. It is associated with a 70 % survival at 10 years. Different therapeutics options are recommended in prostate cancer management, including hormonotherapy (or androgen deprivation therapy, ADT). Safety of ADT modalities is challenged since mid of 2000’s when some authors evoked an increased cardiovascular risk in ADT-treated patients compared to non-treated patients. Results of these studies appeared conflicting, and heterogeneity of cardiovascular risk across ADT modalities was evoked but not directly investigated. Objective: Our aim was to assess the hypothesis of qualitative heterogeneity across the different ADT modalities used for prostate cancer. Methods: Through a new approach compared to previously published studies, we firstly conducted a direct and network meta-analysis of both randomized controlled trials and observational studies, “METADTCR”, comparing ischemic cardiovascular morbidity, mortality and overall death across the different ADT modalities. Secondly, we set up a population-based cohort study, “ADTCR”, using French Health Insurance database (SNIIRAM/DCIR) linked to hospital reimbursement data (PMSI), including men with prostate cancer who initiated an ADT, and measuring the occurrence of ischemic diseases (myocardial infarction or ischemic stroke). Results – Conclusion: As regards METADTCR, randomized controlled trials gave too few data related to cardiovascular morbidity and mortality; observational studies meta-analysis suffered from substantial inconsistency and eventually the question of cardiovascular risk morbidity and mortality remained. In ADTCR, a heterogeneous risk of ischemic events was observed across ADT modalities: compared to GnRH agonists, an increased risk of ischemic events was identified with combined androgen blockade, and a decrease risk with anti-androgen alone. The most interesting comparison concerned GnRH antagonist: no statistically significant difference was observed. Pharmacological plausibility for a potential increased risk of ischemic events between GnRH agonists and antagonist is not convincing to date and the hypothesis of no risk difference might be true. These results add valuable information to the French and European guidelines for prostate cancer management as regards the safety profile of the different ADT modalities in term of short term ischemic events onset (< 2 years).

Le coût des biomédicaments impacte lourdement le fardeau financier déjà important imposé par la polyarthrite rhumatoïde (PR) à la société. Le but de ce travail était de rechercher les motivations de la prescription des médicaments biosimilaires en rhumatologie, tout particulièrement pour prendre en charge les patients atteints de PR. Les travaux effectués ont permis d’estimer les économies annuelles réalisables en France avec le médicament biosimilaire de l’infliximab à 13,6 millions d’EUR, pour la seule prise en charge de la PR. Par ailleurs, une enquête menée auprès des rhumatologues et pharmaciens a permis d’identifier les principaux enjeux liés à l’utilisation de ces médicaments. Enfin, le suivi de leur utilisation en région Grand Est entre 2015 et 2016 rend compte de leur utilisation encore modeste. La mise sur le marché régulière de médicaments biosimilaires, combinée à l’expérience croissante des acteurs et aux dispositifs d’incitation mis en place, devraient permettre de faire progresser la part d’utilisation de ces médicaments dans les prochaines années, et de s’assurer qu’ils tiennent bien leurs engagements sur le plan des économies réalisées. / Biological drugs are associated with high procurement costs and heavily impact the financial burden imposed by rheumatoid arthritis on society. The purpose of this work was to investigate the benefits of using biosimilar drugs in rheumatoid arthritis patients. This work showed the introduction of biosimilar infliximab could lead to substantial annual cost savings of up to €13.6 million nationally, to treat rheumatoid arthritis patients only. Moreover, a biosimilar survey involving rheumatologists and pharmacists allowed us to identify the main issues at stake. Finally, the monitoring of their use in Grand Est region between 2015 and 2016 account for their relatively low utilization rate. The regular launch of new biosimilar medicines, together with growing experience of healthcare players and incentive policies, should allow to increase biosimilar uptake in the future, and also to make sure they meet well their commitments in terms of savings generated.

Bien que devenu un événement rare dans les pays riches, la mortalité maternelle est toujours considéré comme un marqueur du dysfonctionnement du système de soins d'un pays. Le premier travail de cette thèse avait pour objectif d'étudier l'évolution du profil de la mortalité maternelle en France entre 1998 et 2007 à partir des données de l'Enquête Nationale Confidentielle sur les Morts Maternelles (ENCMM). Le ratio de mortalité maternelle (RMM) est resté stable, avec 9 décès pour 100 000 naissances vivantes. Il se situe dans la moyenne basse des pays européens ayant un système renforcé de mesure, ce qui est relativement satisfaisant compte-tenu de l'évolution du profil des femmes et de l'augmentation observée ailleurs. La principale cause de décès était l'hémorragie obstétricale. La proportion des morts maternelles évitables n'a pas évolué et est restée au tour de 50%. Ces résultats soulignent qu'une réduction du RMM est envisageable. Pour cela, une meilleure compréhension de ses déterminants est essentielle. Le deuxième travail a abordé la question des disparités régionales. Cette analyse a montré que le risque de mort maternelle en postpartum, après prise en compte des certaines caractéristiques individuelles des femmes, était supérieur dans les DOM et en Ile-de-France, comparé au reste de la France métropolitaine, et que des facteurs liés au contenu et à l'organisation des soins pourraient être impliqués. La pertinence des leçons tirées de l’étude de la mortalité maternelle dépend de la validité de sa mesure. Le dernier travail avait pour objectif d’évaluer les écueils des statistiques de routine de mortalité pour étudier la fréquence et les causes de mortalité maternelle. La sous-estimation du RMM dans les statistiques de mortalité a diminué significativement au cours du temps. Cependant, les inexactitudes sont plus importantes que le RMM ne le montre ; en effet, pour 2007-2009 une mort maternelle sur trois de l’ENCMM n’est pas repérée dans les statistiques de mortalité et le profil de causes diffère de celui issu de l’ENCMM. / While maternal mortality has become a very rare event in developed countries, it remains a marker of the performance of a country’s health system. The first work of this thesis was to study the evolution of maternal mortality profile in France between 1998 and 2007 using data from the Confidential enquiry into maternal deaths (ENCMM). The maternal mortality ratio (MMR) remained stable, with 9 deaths per 100,000 live births, it is in the low average of other European countries that also have enhanced measurement systems, which is consider satisfactory in view of the evolution of profile of women and the rise of MMR observed elsewhere. The main cause of death was obstetric hemorrhage. The proportion of avoidable maternal deaths has not changed and remained around 50%. These results emphasize that reducing the MMR is possible, for this, a better understanding of its determinants is essential. The second work explored regional disparities of maternal mortality. The results showed that the risk of postpartum maternal death was higher, after taking women's individual characteristics into account, in the overseas districts (DOM) but also in Ile-de-France, compared with the rest of metropolitan France; we thus deduce that factors related to care may be involved.The relevance of lessons learned from the study of maternal mortality depends on the validity of the data used. The last work assessed the pitfalls of routine mortality statistics to study the frequency and profile of maternal mortality. The underestimation of MMR in mortality statistics has decreased significantly over time. However, inaccuracies are greater than suggested by the MMR; the routine statistics failed to identify one third of the maternal deaths identified by the ENCMM and the causes profile differs from that resulting from the ENCMM.

Contexte : Le délai d’accès au traitement pour cancer est un aspect important de la qualité des soins. Compte tenu de l’augmentation du nombre de cancers, les établissements de soins seront amenés à traiter un nombre élevé de patients atteints de cancers. Notre objectif était d’étudier le délai d’accès au traitement après le diagnostic de cancer chez les patients atteints de cancers du côlon (CC), du rectum-anus (RC) ou du poumon (CP) ainsi que les facteurs associés et l’impact des inégalités sociales.Méthode : A l’aide de codes diagnostiques de la classification internationale des maladies et de codes de la classification commune des actes médicaux, nous avons sélectionné dans la base du programme de médicalisation des systèmes d’information de nouveaux patients diagnostiqués pour CC, RC et CP en 2009-2010 et traités. Les informations sur ces patients ont été croisées avec celles des bénéficiaires d’affection longue durée pour ces cancers et avec celles de l’indice de désavantage social.Résultats : Nous avons inclus 15 694, 6 623 et 14 596 patients atteints et traités respectivement pour CC, CR et CP. Les délais médians entre l’endoscopie et l’accès à : 1) la chirurgie chez les patients avec un parcours chirurgical pour CC, CR et CP étaient respectivement de 22 (Q25 = 14; Q75 = 34), 97 (Q25 = 34; Q75 = 141), et 44 (Q25 = 26; Q75 = 82) jours ; 2) la chimiothérapie chez les patients avec un parcours non-chirurgical pour CC, CR et CP étaient respectivement de 36 (Q25 = 21; Q75 = 59), 40 (Q25 = 27; Q75 = 59) et 33 (Q25 = 22; Q75 = 49) jours; 3) la radiothérapie chez les patients avec un parcours non-chirurgical chez les patients avec CR et CP étaient respectivement de 53 (Q25 = 39; Q75 = 78) et 88 (Q25 = 46; Q75 = 162) jours; 4) au premier traitement, quel que soit le parcours, était de 23 (Q25 = 14; Q75 = 35), 43 (Q25 = 27; Q75 = 74) et 34 (Q25 = 22; Q75 = 50) jours respectivement pour CC, CR et CP. Le délai d’accès au premier traitement variait selon les régions. Il était long dans la plupart des régions du nord et dans les départements d’Outre-mer, court dans les régions d’Île-de-France, du sud, de l’est et parfois de l’ouest pour les trois cancers. En analyse multiniveau, l’âge et le statut de l’établissement du premier traitement étaient significativement associés au délai d’accès au premier traitement pour CC. Ces facteurs, y compris l’indice de désavantage social étaient significativement associés au délai d’accès au premier traitement pour le CR et le CP. Le délai d’accès au premier traitement augmentait avec l’âge. Il était plus élevé dans les hôpitaux publics comparés aux hôpitaux privés et faible chez les patients des communes les moins défavorisées comparés aux patients des communes les plus défavorisées. Conclusion : A notre connaissance, cette étude est la première à décrire les délais d’accès au traitement après endoscopie chez les patients atteints de cancer à partir des bases médico-administratives en France. Les résultats, qui compléteront ceux issus des données registres de cancers et des réseaux régionaux de cancérologie, pourront être utiles aux décideurs politiques dans la mise en place de recommandations de prise en charge des cancers. / Background: timeliness of cancer treatment is an important aspect of health quality. Care centers are expected to treat a growing number of patients with cancer. Our objectives were to examine treatment times from diagnosis to first-course therapy for patients with colon (CC), rectum-anus (RC), and lung (LC) cancers and assess factors associated with time to-treatment and the impact of deprivation index.Methods: using the international classification of diseases and medical procedures codes, from national hospital discharge database which has been crossed with long term illness data and French deprivation Index information, we selected patients newly diagnosed for CC, RC or LC in 2009-2010 who had undergone treatment.Results: We included 15,694, 6,623 and 14,596 patients diagnosed and treated for CC, RC and LC respectively. Median times from endoscopy to: 1) surgery in patients with a surgical treatment pathway for CC, RC, and LC were 22 (Q25 = 14; Q75 = 34), 97 (Q25 = 34; Q75 = 141), and 44 (Q25 = 26; Q75 = 82) days, respectively; 2) to chemotherapy for patients with a non-surgical treatment pathway, for CC, RC, and LC were 36 (Q25 = 21; Q75 = 59), 40 (Q25 = 27; Q75 = 59), and 33 (Q25 = 22; Q75 = 49) days respectively; 3) to radiotherapy in RC and LC patients were 53 (Q25 = 39; Q75 = 78) and 88 (Q25 = 46; Q75 = 162) days respectively; 4) to first treatment, irrespective of pathway and treatment combination for CC, RC and LC were 23 (Q25 = 14; Q75 = 35), 43 (Q25 = 27; Q75 = 74), and 34 (Q25 = 22; Q75 = 50) days respectively.Time to first treatment vary across regions. It was longer in most northern regions and in overseas districts and shorter in Île-de-France, southern, eastern and sometimes in western regions for the three cancers. In multilevel analysis, Age and status of the first care center were significantly associated to time to first treatment in CC patients. Similar factors, including Deprivation index, were significantly associated to time to first treatment in RC and LC patients. The time to first treatment increased with age. It was higher in public hospitals compared to private hospitals and low in patients with low deprivation index compared to patients with high deprivation index. Conclusion: To our knowledge, this is the first study based on medico-administrative database describing time to first treatment after endoscopy in patients suffering from cancers in France. The results, which will complement those from cancer registry data and regional networks of cancerology, could inform decision-making policies on the implementation of guidelines on timeframes for cancer treatment access.

Peu d’études françaises ont abordé le rôle des expositions chimiques autres que les pesticides dans les maladies neurodégénératives. Des interrogations persistent notamment sur le rôle de l’exposition environnementale ou professionnelle aux métaux dans la maladie de Parkinson (MP) et sur l’existence d’un excès de maladies du motoneurone (MMN) parmi les militaires qui peuvent être exposés au plomb ou à d’autres produits. Nous avons abordé ces questions en France à travers des études nationales au sein du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons observé une augmentation de l’incidence de la MP (2010-2014) dans les cantons caractérisés par des proportions élevées de travailleurs dans les secteurs de l’agriculture, la métallurgie et l’industrie textile ; l’exposition professionnelle aux pesticides, métaux et solvants respectivement pourraient contribuer à ces associations. Par ailleurs, nous avons observé une incidence de la MMN (2010-2016) plus élevée de 16% chez les hommes de 50 ans et plus affiliés à la Caisse nationale militaire de sécurité sociale par rapport aux hommes de la population générale. Le tabagisme et des facteurs professionnels pourraient expliquer cette association. Enfin, nous avons utilisé des données de biosurveillance à partir de mousses prélevées dans les régions rurales pour étudier le rôle des retombées atmosphériques en métaux (cuire, fer, mercure, manganèse, plomb, zinc) dans la MP. Son incidence (2010-2015) était 4% plus élevée dans les régions où la concentration en métaux dans les mousses était la plus élevée. Une association positive et statistiquement significative est retrouvée pour le cuivre et le mercure. En utilisant différents indicateurs pour approcher l’exposition aux métaux, ce travail souligne la complexité de l’étude du rôle étiologique de nuisances dont les déterminants d’exposition sont à la fois environnementaux et professionnels. / Few French studies have examined the role of chemical exposures other than pesticides in neurodegenerative diseases. There are still uncertainties regarding the role of environmental or occupational exposure to metals in Parkinson’s disease (PD) and the excess risk of motor neuron disease (MND) among military personnel who can be exposed to lead and other products. We have examined these questions in France through nationwide incidence studies within national health insurance databases (Système National des Données de Santé, SNDS). We observed an increased PD incidence (2010-2014) in areas characterized by high proportions of workers in agriculture, metallurgy and textile sectors; occupational exposure to pesticides, metals, or solvents respectively may contribute to these associations. Furthermore, we observed a 16% increased incidence of MND (2010-2016) among men aged 50 years and older covered by the national military social security fund (Caisse nationale militaire de sécurité sociale) compared to men from the general population. This excess risk is possibly explained by smoking and occupational factors. Finally, we used biomonitoring data from mosses obtained in rural regions to investigate the role of atmospheric deposition of metals (copper, iron, mercury, manganese, lead, zinc) in PD. Its incidence (2010-2015) was 4% higher in areas where overall metal concentrations in mosses were the highest. There was a statistically significant positive association for copper and mercury. Using different indicators to assess exposure to metals, our work highlights the complexity of studies on the etiologic role of chemicals whose exposure determinants are both environmental and occupational.

Bien qu'il s'agisse d'une maladie évitable par la vaccination, la grippe cause annuellement environ 3 à 5 millions de cas de maladie grave et environ 290 000 à 650 000 décès dans le monde. Pour prévenir l'infection et ses complications, la vaccination antigrippale est généralement recommandée pour toutes les personnes de 6 mois et plus. La vaccination annuelle est nécessaire en raison des perpétuels changements antigéniques des virus de la grippe; par conséquent, les souches incluses dans les vaccins antigrippaux sont régulièrement mises à jour. Ainsi, l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux (EV) varie d'une saison à l'autre, ce qui nécessite une surveillance constante pour évaluer l'impact des programmes de vaccination contre la grippe saisonnière au fil du temps. Les données médico-administratives sont une riche source d'informations qui pourraient être exploitées pour estimer l'efficacité réelle des vaccins antigrippaux. De plus, des études récentes ont rapporté que la réponse immunitaire à l'infection grippale et à la vaccination peut être altérée par des expositions antérieures, ce qui pourrait affecter l’efficacité de terrain des vaccins antigrippaux. Cette thèse visait à déterminer si les données médico-administratives fournissent des estimations valables de l'EV et à évaluer l'impact de la vaccination répétée et d’une infection antérieure par les virus de la grippe sur l'EV contre le syndrome d’allure grippale (SAG). Nous avons d'abord effectué une revue systématique de la littérature pour évaluer l'impact de la vaccination antigrippale sur la réduction des visites médicales pour un SAG, des hospitalisations pour un SAG, des hospitalisations pour la grippe confirmée en laboratoire (LCI) et des hospitalisations toutes causes confondues. Nous avons identifié que la spécificité des résultats joue un rôle crucial dans l'estimation de l'EV et que la propension à utiliser des soins de santé peut introduire un biais dans les études d'EV si la propension à consulter pour un SAG est influencée par le statut vaccinal, mais également si la capacité à capturer le statut vaccinal et l’issue (SAG) est tributaire de la propension à consulter. Par la suite, nous avons constaté que les courbes d'incidence des consultations médicales liées à un SAG spécifique, dérivées des codes de diagnostic clinique spécifiques à l'infection grippale, étaient très similaires aux données de surveillance des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis pour le LCI, suggérant ainsi qu'il est plus approprié d'utiliser la définition de SAG spécifique à l’infection grippale pour une surveillance des cas de grippe plutôt qu'une définition large du SAG, lorsque seuls les codes de diagnostic clinique sont disponibles pour l'évaluation de l’infection grippale. Ensuite, l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux de 2018-2019 à prévenir les consultations médicales pour un SAG (spécifique à l’infection grippale) a été évaluée dans une cohorte d'individus américains ayant au moins un enregistrement pertinent par année, entre 2015 et 2019, dans leur dossier de santé électronique (DSE). Les rapports de cotes ajustés (aOR) ont été dérivés de modèles de régression logistique multivariés et les EVs ajustées ont été calculées à l'aide de 100x(1-aOR). Les estimations d’EVs dérivées des données médico-administratives étaient toutes plus petites que celles rapportées par les CDC américains, suggérant ainsi que l’utilisation secondaire de ces données médico-administratives a mené à une sous-estimation de l’EV probablement due à des biais de détection et de mauvaise classification corrélés avec la propension à utiliser des soins de santé. Lorsque les EVs sont stratifiées sur le nombre de visites médicales, les estimations d'EVs et la couverture vaccinale augmentent avec le nombre de visites médicales, atteignant des estimations similaires à celles obtenues par les CDC américains et la couverture vaccinale nationale des États-Unis pour les personnes ayant au moins 6 visites médicales lors des 12 mois précédents. Les résultats suggèrent ainsi que l'utilisation secondaire des données médico-administratives ne permet pas de produire des estimations valables de l’efficacité de terrain des vaccins antigrippaux, et ce, en l’absence de données complètes sur la vaccination et l'infection grippale. Cependant, ces données médico-administratives ont le potentiel d'évaluer l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux dans les populations considérées à haut risque de complications à la suite de l'infection, ce qui est difficile à faire avec une surveillance active, ainsi que dans les populations ayant des conditions de santé nécessitant un suivi médical soutenu; car la probabilité que le statut vaccinal et/ou l’infection grippale soient déclarés dans les données médico-administratives augmente avec le nombre de contacts avec le système de santé. Enfin, l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux de 2018-2019 à prévenir le SAG a été estimée en fonction de l’historique de la vaccination antigrippale et des antécédents de SAG chez les utilisateurs fréquents de soins de santé. Bien que l'EV semble diminuer avec l’augmentation du nombre de vaccinations précédentes, la vaccination antigrippale lors de la saison en cours offre probablement une protection contre le SAG, quels que soient les antécédents de vaccination, en particulier chez les enfants. Néanmoins, les antécédents de SAG pourraient atténuer l'effet négatif d'une vaccination antérieure sur l'EV, probablement en raison d’une immunité naturelle liée à l’infection grippale. Même si une vaccination antérieure peut atténuer l'EV de la saison en cours dans certaines circonstances, cet effet d'interférence est imprévisible et les antécédents de vaccination ou d'infection ne devraient pas influencer la décision de se faire vacciner contre la grippe. Jusqu'à ce que des vaccins antigrippaux universels efficaces soient disponibles et éliminent la nécessité d'une vaccination annuelle, la recommandation actuelle de la vaccination annuelle contre la grippe reste un bon moyen de se protéger et ainsi protéger les autres de l’infection et de ses complications, principalement pour les personnes à haut risque de complications. / Although a vaccine-preventable disease, influenza causes annually approximately 3 to 5 million cases of severe illness and about 290 000 to 650 000 deaths worldwide. To prevent the infection and its complications, influenza vaccination is recommended for all individuals 6 months and older. Annual vaccination is necessary because of continual antigenic changes of influenza viruses; hence, vaccine compositions are regularly updated. Consequently, vaccine effectiveness (VE) varies between seasons requiring ongoing measurement to assess the impact of seasonal influenza vaccination programs over time. Administrative healthcare databases are a rich source of information that could be leveraged to estimate real-world influenza VE. Recent studies have reported that immunologic response to influenza infection and vaccination may be altered by previous exposures. This thesis aimed to determine if administrative healthcare data provide accurate VE estimates and to evaluate the impact of repeated vaccination and previous infection on VE against medically attended influenza-like illness (MA-ILI). We first performed a systematic review of the literature to evaluate the impact of influenza vaccination to reduce outpatient visits for influenza-like illness (ILI), hospitalization for ILI, hospitalization for lab-confirmed influenza (LCI) and all-cause hospitalization. We identified that outcome specificity plays a crucial role in VE estimate and healthcare seeking behaviour can bias VE estimates if the propensity to seek care for ILI is influenced by vaccination status, but also if the ability to capture patients’ vaccination status and/or ILI is dependent on their propensity to seek care. Subsequently, we found that the incidence curves of influenza-related medical encounters, derived from clinical diagnostic codesspecific to influenza infection, were very similar to the United States (U.S.) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) surveillance data for LCI; suggesting that it is more appropriate to use influenza case definition for specific surveillance rather than a broad ILI definition, when only clinical diagnostic codes are available for the evaluation of influenza. Then, the 2018-2019 influenza vaccine effectiveness against medically attended influenza-like illness (MA-ILI) was evaluated in a cohort of U.S. individuals who had at least one relevant record per year between 2015 and 2019 in their electronic medical record (EMR). Adjusted odds ratios (aORs) were derived from multivariate logistic regression models and adjusted VE (aVEs) were calculated using 100x(1-aORs). Estimated aVEs derived from administrative healthcare data were all lower than CDC-reported VE; results suggested that the secondary use of these administrative healthcare data led to an underestimation of influenza VE, likely due to detection and misclassification biases, correlated with healthcare seeking behaviour. When stratified by the number of primary care visits, aVE estimates and vaccine coverage increased with the number of primary care visits, reaching estimates similar to those obtained by the U.S. CDC and U.S. national vaccination coverage among those with at least 6 primary care visits in the previous 12 months. Results suggested that the secondary use of these administrative healthcare data cannot produce accurate influenza VE without comprehensive influenza vaccination and infection data. However, these databases have the potential to assess influenza VE in populations considered at high risk of complications following the infection, which is not easily achievable with active surveillance, as well as in populations with health conditions requiring constant medical follow-up since probabilities that vaccination and/or infection status are reported in administrative healthcare data increase with the number of contacts with the healthcare system. Finally, the 2018-2019 aVE against MA-ILI was estimated by previous vaccination status and previous history of MA-ILI in frequent healthcare users. Although VE appeared to decrease in relation to increasing numbers of previous influenza vaccinations, current season vaccination likely provides protection against MA-ILI regardless of vaccination history, especially in children. Nevertheless, previous MA-ILI could mitigate the negative effect of prior influenza vaccination on VE likely via infection-induced immunity. Even if prior influenza vaccination may attenuate current season VE in some circumstances, this interference effect is unpredictable and previous vaccination or infection history should not influence the decision to get vaccinated against influenza. Until effective universal influenza vaccines are available and eliminate the need for annual vaccination, the current recommendation for annual influenza vaccination remains important to protect ourselves and others from influenza infection and its complications, particularly in at-risk populations.

Objectif : Étudier le risque d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde chez les patients vivant avec le VIH. Méthode : J’ai réalisé deux études de cohorte au sein de la banque de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec. J’ai défini la cohorte des patients VIH-positifs, y ai étudié l’incidence d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde, et l’ai comparée à une cohorte VIH-négative de même âge et de même sexe. J’ai étudié l’association entre ces évènements et l’exposition aux antirétroviraux au moyen d’études cas-témoin nichées dans la cohorte des patients VIH-positifs. Résultats : Le VIH est associé à un risque plus élevé d’hémorragies intracrâniennes, particulièrement au stade SIDA. Les patients VIH-positif sont également plus à risque de subir un infarctus du myocarde, et certains antirétroviraux sont associés à un risque plus grand. Conclusion : Les banques de données médico-administratives représentent un moyen valable d’étudier les comorbidités non-infectieuses chez les patients atteints du VIH. / Objective: To study the risk of intracranial hemorrhage, acute myocardial infarction and their determinants in HIV-infected patients. Methods: I conducted two matched cohort studies within the database of the Régie de l’assurance maladie du Québec. I identified the cohort of HIV-infected patients and compared the incidence of intracranial hemorrhage and myocardial infarction with that in an age and sex matched cohort of HIV-negative patients. To study the association between these events and exposure to antiretrovirals, I conducted two matched case-control studies nested in the HIV-positive cohort. Results: HIV-infected patients had increased risk of developing intracranial hemorrhage, particularly if they had AIDS. They were also at greater risk of suffering from myocardial infarction. Exposure to some antiretroviral drugs was associated with greater risk of myocardial infarction. Conclusion: Administrative health data can be used to study the non-infectious complications of HIV infection, but validation studies are needed to evaluate data quality.