SAMPAIO, Leonardo Ribeiro. O ranelato de estrôncio reduz dor articular e dano estrutural em artrite experimental por um mecanismo dependente de citocinas. 2012. 52 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-05-27T13:51:16Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_lrsampaio.pdf: 9096525 bytes, checksum: 2e08831ebf43fb253079202bc9f9222c (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-05-27T13:51:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_lrsampaio.pdf: 9096525 bytes, checksum: 2e08831ebf43fb253079202bc9f9222c (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-27T13:51:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_lrsampaio.pdf: 9096525 bytes, checksum: 2e08831ebf43fb253079202bc9f9222c (MD5) Previous issue date: 2012 / Strontium ranelate (SR) is a compound currently used to treat osteoporosis that, similar to bisphosphonates, may also provide analgesia. We aim to investigate the anti-inflammatory activity of SR in zymosan arthritis and in the anterior cruciate ligament transection (ACLT) osteoarthritis (OA) model. Rats received 1 mg zymosan intra-articularly or saline into the knee. Other groups were subjected to ACLT or a sham procedure. Hypernociception (joint pain) was assessed using the articular incapacitation and paw-pressure tests. Cell influx and cytokines were measured in joint exudates and OA severity was evaluated using histopathology 70 days after ACLT. Groups received either SR (30 – 300 mg/kg per os) or saline. SR dose-dependently and significantly inhibited joint pain in both arthritis models, while not altering cell influx. Chronic daily administration of the same dose of SR (300 mg/kg) that was antihypernociceptive significantly reduced OA severity at histopathology. Joint levels of IL-1β and TNF measured in the acute phase of zymosan arthritis were significantly reduced by SR, whereas those of CINC-1 were not altered. This is the first report that SR provides analgesia in two arthritis models. Additionally, daily administration of SR prevented joint damage in an OA model. These effects are associated to inhibition of inflammatory cytokines release into the inflamed joints. In addition to demonstrate that SR may operate through a cytokine-dependent mechanism, these results suggest a potential disease-modifying effect of SR in OA. / O ranelato de estrôncio (RE) é um composto atualmente usado para tratar osteoporose que, da mesma forma que os bifosfonados, talvez possa ter um efeito analgésico. Nós objetivamos avaliar a atividade anti-inflamatória do RE na artrite por zymosan e no modelo de osteoartrite (OA) da transecção do ligamento cruzado anterior (TLCA). Ratos receberão 1 mg de zymosan intra-articular ou salina no joelho. Outros grupos foram submetidos a TLCA ou a uma falsa- operação. Hipernocicepção (dor articular) foi avaliada através dos testes da incapacitação articular e da pressão da pata. O influxo celular e citocinas foram mensurados nos exudatos articulares e a gravidade da OA foi avaliada através da análise histopatológica após 70 dias da TLCA. Os grupos receberam o RE (30 – 300 mg/kg por gavagem) ou salina. RE reduziu significativamente e de forma dose-dependente a dor articular nos dois modelos de artrite, ao mesmo tempo em que não alterou o influxo celular. A administração crônica da mesma dose do RE que teve ação analgésica (300 mg/kg) também reduziu significativamente a gravidade da OA na análise histopatológica. Os níveis articulares de TNF-α e IL-1β mensurados na fase aguda da artrite por zymosan foram significativamente reduzidos pelo RE, enquanto que os níveis de CINC-1 não foram alterados. Trata-se do primeiro relato mostrando que o RE teve efeito analgésico em dois modelos de artrite. Além disso, a administração diária do RE preveniu o dano articular no modelo de OA. Estes efeitos estiveram associados a inibição da liberação de citocinas inflamatórias nas articulações inflamadas. Além de demonstrar que o RE pode operar por um mecanismo dependente de citocinas, estes resultados sugerem um potencial de droga modificadora do curso da doença do RE na OA.

LIMA JUNIOR, Roberto César Pereira. Efeito antinociceptivo da mistura de triterpenos pentacíclicos alfa e beta amirina em modelos de nocicepção visceral em camundongos. Fortaleza, 2005. 112 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-14T16:48:41Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_rcpljunior.pdf: 579055 bytes, checksum: 33e54b5f3cda23418b8f73ae74d48c01 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-15T16:29:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_rcpljunior.pdf: 579055 bytes, checksum: 33e54b5f3cda23418b8f73ae74d48c01 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-15T16:29:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_rcpljunior.pdf: 579055 bytes, checksum: 33e54b5f3cda23418b8f73ae74d48c01 (MD5) Previous issue date: 2005 / Protium heptaphyllum March (Burseraceae), a medicinal plant commonly found in the Amazon and in the Northeast regions of Brazil, releases an oil-resin rich in pentacyclic triterpenes, such as the binary mixture of alpha- and beta- amyrin, that manifests antiinflamatory, antinociceptive and gastroprotective properties. This work was aimed to evaluate the antinociceptive effect of the alpha- and beta- amyrin mixture in the cyclophosphamide (400 mg/kg), acetic acid (0,6%, 10mL/kg, i.p.) and mustard oil-induced visceral nociception models in mice and to establish the likely mechanism(s) of action. In the cyclophosphamide-induced visceral pain model, pretreatment of mice with triterpene mixture at the oral doses of 10, 30 and 100 mg/kg significantly reduced (p<0.001) the pain-related behavioral expression time (59,7; 75,5 e 92,3%, respectively, versus the cyclophosphamide-treated group 12,25 +/- 2,98 min) in a dose-dependent manner. Suppression of visceral pain–related behaviors was also evidenced to the triterpenoid mixture (10 mg/kg) in the intraperitoneal acetic acid- and intracolonically injected mustard oil-induced test models of visceral nociception 50,4% e 61,1%, respectively compared to the acetic acid-treated group (42,33 +/- 3,78 abdominal constrictions/20 min) in the writhing test and to the control in the mustard oil (0,75%, 50 mcL/animal) experiment (39,28 +/- 3,26). In these tests, the maximal suppression of visceral pain was observed at 10 mg/kg. The possible mechanisms involved in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin (10 mg/kg) were analyzed in the mustard oil-induced visceral pain model. In the evaluation of the opioid receptor involvement, both the triterpene mixture and morphine (5 mg/kg, s.c.) effectively inhibited (p<0.001) the number of pain-related behaviors, which could be significantly reversed by pretreatment of animals with an opioid antagonist naloxona (2mg/kg, i.p.), suggesting the opioid participation in the alpha- and beta- amyrin mechanism of action. In the study of the alpha2-adrenoreceptor involvement, the triterpene mixture as well as clonidine (0.1 mg/kg, i.p.), a known alpha2 agonist, inhibited (p<0.001) the nociceptive behavioral expression. However, when the animals were pretreated with yohimbine, an alpha2-adrenoreceptor antagonist, only the inhibitory action of clonidine was reversed, suggesting the non-participation of alpha2- adrenoreceptor in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin. In the evaluation of TRPV1 receptor involvement, mice pretreated with either the alpha- and beta- amyrin, ruthenium red, a TRPV1 non-competitive antagonist, (3 mg/kg, s.c.) or their combination induced a significant and similar inhibition (p<0.001) of the number of nociceptive behaviors. The degree of inhibition with no potentiation or antagonism suggests that alpha- and beta- amyrin may act as a TRPV1 non-competitive antagonist, like ruthenium red. In order to evaluate a possible sedative, motor impairment and motor incoordination effects related to alpha- and beta- amyrin, the penthobarbitone-induced sleeping time, open-field and rota-rod tests were performanced, respectively. The data indicated that the treatment of animals with the alpha- and beta- amyrin mixture (10 mg/kg) was unable to cause sedation, motor impairment or motor incoordination effects (p>0.05), being even able to reverse (p<0.05) a mustard oil-induced motor impairment in the open field test. The results taken together strongly suggest the therapeutic potential of alpha- and beta- amyrin in oblitering visceral nociception through the mechanisms that involve the opioids and TRPV1 receptors. / O Protium heptaphyllum March. (Burseraceae), uma planta medicinal encontrada na região Amazônica e Nordeste do Brasil, produz uma resina rica em triterpenos pentacíclicos, como a mistura binária alpha- e beta- amirina, que apresentam atividade antiinflamatória, gastroprotetora e antinociceptiva. Este trabalho objetivou investigar a atividade antinociceptiva de alpha- e beta- amirina em modelos de dor visceral induzida por ciclofosfamida, ácido acético e óleo de mostrada em camundongos, além dos possíveis mecanismos de ação envolvidos. No modelo de nocicepção visceral induzida por ciclofosfamida (400 mg/kg, i.p.), a mistura de triterpenos nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg, v.o., reduziu (p<0,001) de forma dose-dependente o tempo de expressão dos comportamentos relacionados à dor visceral (59,7; 75,5 e 92,3%, respectivamente, versus o controle ciclofosfamida 12,25 +/- 2,98 min). Realizou-se o estudo nos modelos de contorções abdominais induzidas por ácido acético (0,6%, 10mL/kg, i.p.) e dor visceral induzida por óleo de mostarda (0,75%, 50 mcL/animal) intracolônico. Os resultados indicaram uma inibição do número de comportamentos de dor expressos pelos animais, sendo o maior nível de inibição (p<0,001) encontrado na dose de 10 mg/kg da alpha- e beta- amirina 50,4% e 61,1% comparados respectivamente ao controle ácido acético (42,33 +/- 3,78 contorções/20min) no teste de contorções abdominais e ao controle óleo de mostarda (39,28 +/- 3,26) no modelo de dor visceral por óleo de mostarda. Para o estudo do possível mecanismo de ação de alpha- e beta- amirina foi utilizada a dose de 10 mg/kg da mistura de triterpenos no modelo de nocicepção por óleo de mostarda. Na avaliação da participação do sistema opióide, a mistura dos triterpenos e a morfina (5 mg/kg, s.c.) inibiram significativamente (p<0,001) o número de comportamentos de dor expressos, havendo uma reversão da antinocicepção (p<0,05) quando pré-tratados com naloxona (2 mg/kg, i.p.), sugerindo a participação opióide no mecanismo da alpha- e beta- amirina. No estudo do envolvimento do sistema adrenérgico, a mistura de triterpenos e a clonidina (0,1 mg/kg, i.p.), um agonista alpha2-adrenérgico, inibiram (p<0,001) a expressão dos comportamentos nociceptivos. Porém, com o pré-tratamento com ioimbina, um antagonista alpha2, houve reversão (p<0,05) da antinocicepção induzida pela clonidina, mas não da alpha- e beta- amirina, sugerindo o não envolvimento deste receptor na antinocicepção da mistura de triterpenos. No estudo do envolvimento do receptor TRPV1, o pré-tratamento dos animais com alpha- e beta- amirina, vermelho de rutênio (3 mg/kg, s.c.), um antagonista não competitivo deste receptor, ou com a combinação da mistura de triterpenos com vermelho de rutênio, houve uma inibição (p<0,001) semelhante, para todos os tratamentos, dos comportamentos de dor. A não potencialização, ou antagonismo, do efeito antinociceptivo de alpha- e beta- amirina pelo vermelho de rutênio sugere que a mistura atue como um antagonista não-competitivo TRPV1. Para avaliar a existência de um efeito sedativo, de um impedimento locomotor ou de uma incoordenação motora, foram utilizados os testes do tempo de sono induzido por pentobarbital, teste do campo aberto e o teste do rota rod, respectivamente. Os dados indicaram que o tratamento com a mistura de triterpenos (10 mg/kg) não induziu (p>0,05) sedação, impedimento locomotor ou incoordenação motora nos animais, sendo ainda capaz de reverter (p<0,05) o impedimento locomotor induzido pelo óleo de mostarda no teste do campo aberto. Em conjunto os dados revelaram a efetividade da mistura de alpha- e beta- amirina em modelos de nocicepção visceral possivelmente envolvendo receptores opióides e TRPV1.

CAMARA, Carlos Campos. Estudo dos efeitos antinociceptivos, comportamentais e regenerativos do tratamento com gabapentina em modelos experimental de dor neuropática . 2009. 227 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-25T11:37:28Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_cccâmara.pdf: 15430063 bytes, checksum: c6cb8251e3810757c36dc1990f2584ec (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-30T14:15:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_cccâmara.pdf: 15430063 bytes, checksum: c6cb8251e3810757c36dc1990f2584ec (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-30T14:15:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_cccâmara.pdf: 15430063 bytes, checksum: c6cb8251e3810757c36dc1990f2584ec (MD5) Previous issue date: 2009 / Neurophatic pain conveys mechanisms of difficult understanding, which changes with the disease progress, jeopardizing the therapeutics. The chronic constriction of the sciatic nerve (CCSN) model mimics this condition. Gabapentin (GBP) is an anti-convulsive drug often used as analgesics to control neurophatic pain. Few reports exist on their effects in the inflammatory and regenerative activity of the nerve. TNF-α and IL-1β cytokines, although related to pain and inflammation, are also associated with early myelin and axonal fragmentos removal after nerve injury and thus contribute to nerve regeneration. This study aimed at evaluating the analgesics early treatment (80 min prior to CCSN and along 5-day treatment, 12h/12h) effects of GBP (30, 60, 120 mg/kg, given orally) by monitoring (before surgery, on the 3rd day and 5th day of post-surgery treatment, 12h to12h) the following behaviors (1) spontaneous behavior, suggestive of chronic pain: Scratching and Biting (2) motor and exploratory-related behaviors: Climbing, Rearing, and Walking, (3) induced-pain behaviors: mechanical allodynia (electronic von Frey) and cold allodynia (10ºC) in Wistar male rats (250-300g) with CCSN. CCSN animals treated with saline and pseudo-operated were used as controls. Another aim of this study was to evaluate the pro and anti-inflammatory effects of GBP (60 and 120mg/kg, given orally) by carragenin-induced paw edema in CCSN-free animals and yet nerve myeloperoxidase measurements under chronic constriction. The neural regenerative effects of GBP were indirectly evaluated by measuring TNF-α, IL-1β, IL-10, and myelin basic protein (PBM) expressions in the same protocol, as follows: 5th day of treatment following CCSN to draw nerves in order to quantify cytokines by ELISA and immunohistochemistry, and for MPB expression detected by Western blot and immunohistochemistry on the 5th and 15th. Results: On the 5th day, GBP, at doses of 30, 60 and 120mg, reduced the scratching time in the ipslateral paw of 86.76%*; 83.82%*; 80.09%* (*p<0.01) and an inhibition of the biting time of 56.27%; 90.53%*; 65.06% (*p<0.01) in the right side in comparison with the saline group. In addition, GBP alleviated mechanical allodynia causing increase paw retrieval thresholds of 225.42%*, 246.01%*, 309.20%* (*p <0.001) and the reduction of the pain scores for cold allodynia in the range of 18.19%; 21.29%; 42.26%* (*p < 0.01) in comparison with the saline group. GBP, at doses of 60 and 120mg, significantly increased spontaneous motricity in CCSN animals and controls suggesting excitatory effects rather than sedation. GBP (60 mg/kg) also caused relevant effects (p<0.001) in peritoneal cell migration, and a 982.16% increase in nerve myeloperoxidase expression and 53% increase in paw edema, as opposed to the saline control. Regarding nerve TNF-α expression, doses of 60 and 120mg caused significant increase of 120.95 % and 91.99% in comparison with the saline group (p<0.01). A dose of 60mg/kg caused 59.26% increase in IL-1β expression compared with the saline group (p<0.05). We found a 158% significant increase in PBM expression by western blots (0.298 ± 0.069 PBM/Act) on the 15th treatment-day with GPB in comparison with the saline control (0.116 ± 0.034 PBM/Act). Conclusions: 5-day GBP treatment, although with pro-inflammatory effects, was found to have significant pain killing effects by reducing chronic spontaneous pain behaviors and by alleviating mechanical and thermal allodynia in the early neuropathy course. By taking our relevant findings of increasing migration cell rates to the nerve injury site on the 5th day of the neuropathy and the nerve TNF and IL-1β expression with more macrophage and Schwann cell activation and supposedly more nerve growth factor release, along with higher PBM expression, altogether suggest that GBP may hasten the myelin and axonal fragmentos withdrawn, therefore contributing to axonal outgrowth and ultimately remyelinization. / A dor neuropática possui mecanismos de difícil compreensão que se modificam com a sua evolução dificultando a terapêutica. O modelo por constrição crônica do nervo ciático (CCNC) simula esta condição. A gabapentina (GBP) é um anticonvulsivo muito utilizado como analgésico na dor neuropática e existem poucos relatos sobre seus efeitos na atividade inflamatória e regenerativa do nervo. As citocinas TNF-α e IL-1β estão relacionadas à dor, inflamação e regeneração neural. É objetivo deste estudo avaliar os efeitos antinociceptivos, inflamatórios e regenerativos do tratamento preventivo e contínuo (80 min antes da CCNC e depois ao longo de 5 dias de 12 em 12h) com a GBP (30, 60, 120 mg/kg, via oral) através da observação (antes, no 3º dia e no 5º dia após a CCNC) dos seguintes comportamentos: (1) espontâneos sugestivos de dor crônica: Scrathing (coçar-se) e Biting(morder-se) (2) relacionados à motriciadade e exploração: Climbing(escalar), Rearing(empinar-se), Walking(andando) (3) de dor induzida: alodínia mecânica (von Frey eletrônico) e alodínia ao frio (10º) em ratos machos Wistar (250-300g) com CCNC. Animais com CCNC tratados com salina e animais pseudo-operados foram utilizados como controles. Para avaliar os efeitos anti ou pró-inflamatórios da GBP (60, 120mg/kg, via oral) utilizou-se o modelo de edema de pata induzido por carragenina em animais sem CCNC e a dosagem de mieloperoxidase no nervo sob constrição crônica. Os efeitos neuro-regenerativos da GBP foram avaliados indiretamente através da expressão de TNF-α, IL-1β, IL-10, e da proteína básica de mielina (PBM) no mesmo protocolo, sendo que no 5º dia de tratamento após CCNC, foram feitas coletas dos nervos para dosagem destas citocinas através de ELISA e imunohistoquímica, e no 5º e 15º dia para expressão de PBM através de Western Blot e imunohistoquímica. Resultados: No 5º dia, as doses de GBP 30, 60 e 120mg provocaram redução de 86,76%*; 83,82%*; 80,09%* (*p < 0,01) no tempo de Scratching da pata ipslateral e uma inibição de 56,27%; 90,53%*; 65,06% (*p < 0,01) no tempo do Biting lado direito em relação ao grupo salina. Aliviaram a alodínia mecânica provocando aumentos do limiar de retirada da pata de 225,42%*, 246,01%*, 309,20%* (*p <0,001) e provocaram redução do escore de dor na alodínia ao frio em 18,19%; 21,29%; 42,26%* (*p < 0,01) em relação ao grupo salina. As doses de GBP 60 e 120mg provocaram aumentos significativos na motricidade espontânea de animais com CCNC e intactos sugerindo efeitos estimulantes e não sedativos. A GBP 60mg/kg também provocou efeitos relevantes (p<0,001) na migração de células visto pelo aumento de 982,16% na expressão da mieloperoxidase no nervo e pelo aumento de 53% no edema de pata em relação ao controle salina. Quanto à expressão do TNF-α no nervo as doses de 60 e 120mg provocaram aumentos de 120,95 % e de 91,99% em relação ao grupo salina (P< 0,01). Na expressão de IL-1β a dose de 60mg/kg provocou aumento de 59,26% em relação ao grupo salina (P< 0,05). No Western Blot ocorreu um aumento significativo de 158,06% da expressão de PBM (0,298 + 0,069 PBM/Act.) no nervo no 15º dia de tratamento com GBP em relação ao grupo salina (0,116 + 0,034 PBM/Act). Conclusões: O tratamento com GBP ao longo de cinco dias, apesar de seus efeitos pró-inflamatórios, demonstrou no 5º dia efeitos analgésicos significativos ao reduzir comportamentos espontâneos de dor crônica e aliviar a alodínia mecânica e térmica em estágio precoce da neuropatia. Considerando-se os efeitos relevantes da GBP no 5º dia de neuropatia no aumento da migração de células para o local da lesão, no aumento da expressão de TNF e IL-1β no nervo, o que levaria a maior ativação das células de Schwann, macrófagos, e maior liberação de fator de crescimento do nervo, e no aumento da expressão de PBM indicando uma ativa fragmentação da mielina, sugere-se que a GBP pode acelerar o processo de remoção dos fragmentos de mielina e axônios contribuindo assim para o posterior alongamento dos axônios e remielinização.

MEDEIROS, Francisco das Chagas. Envolvimento de óxido nítrico, prostaglandinas e fator de necrose tumoral no desenvolvimento de implantes endometriais ectópicos (peritoneais) e suas repercussões sobre a dor e infertilidade em ratas. 2005. 180 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-08T14:05:44Z No. of bitstreams: 1 2005_tese_fcmedeiros.pdf: 943868 bytes, checksum: 68964074189deadec636af0ed713f158 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-11T15:31:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_tese_fcmedeiros.pdf: 943868 bytes, checksum: 68964074189deadec636af0ed713f158 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-11T15:31:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_tese_fcmedeiros.pdf: 943868 bytes, checksum: 68964074189deadec636af0ed713f158 (MD5) Previous issue date: 2005 / Endometriosis is a disease characterized by the presence of endometrial glands and stroma out of the uterine cavity and of the myometrium. It may cause tumor, pain (chronic pelvic pain, dyspareunia and dysmenorrhea) and infertility. Currently available evidence indicates that endometrial cells misplaced during menses into the peritoneal cavity in women with endometriosis, implant and proliferate in the ectopic locations, an action that is associated with mobilization of the immune cells into the peritoneal cavity and a profound local and systemic immune response. An increase in the amount of peritoneal fluid is a characteristic finding in endometriosis and associated with improved presence of immune cells like macrophages as well as a wide range of soluble substances derived from those macrophages like prostaglandins, interleukins, TNF, growth factors and reactive oxygen species. It is likely the role of medication for this disease will expand in the future. Also the mechanisms of all these substances must be elucidated in the pathogenesis of endometriosis. The purpose of this study is to verify: (i) the drugs effects that selectively inhibits one of the enzymes ciclooxigenase type 1 (COX-1) responsible for the physiologic events of the organism and the induced COX-2, involved in the inflammatory process; (ii) the effects of L-NAME, a competitive antagonist of nitric oxide as well as NO synthase actvity assayed by 3H-labelled citrulline from labelled L-arginine and (iii) the effects of TNF-alfa modulating drugs (Thalidomide and pentoxifilline) on the development of experimental endometriosis and on its related pain and infertility in female rats. Experimental endometriosis was developed in female Wistar rats and the animals were divided into tests groups. The treatment was given from the 5th to the 14th day of endometriosis induction to verify the effects on growth of endometriomas evaluated by its wet weight and histopathology and acutely 30 minutes before the nociceptive stimulus in order to evaluating pain (writhing test) and fertility was assessed through the percentage of pregnant rats. Aspirin (30mg/kg - an inhibitor of intermediate selectivity among COXs); piroxicam (1mg/kg) and indomethacin (2mg/kg), specific selective inhibitors of COX-1 and nabumetone (5 and 15mg/kg) and meloxicam (0.4mg/kg) relative selective inhibitors against COX-2 were used per os. All the accomplished treatments decreased significantly the pain as evaluated by the writhing test. The mean wet weights of the endometriomas (g%) were as shown [Endo control: 0.595 ± 0.085; Aspirin: 0.122 ± 0.019; piroxicam: 0.766 ± 0.35; indomethacin: 2.058 ± 0.96 and for Nabumetone 5mg: 0.252 ± 0.032; Nabumetone 15mg: 0.135 ± 0.03 and meloxicam: 0.387 ± 0.04]. As to fertility, the percentage of pregnant animals were as follows: Endo control, 40%; intact control, 100%; Sham operated, 100%; Indomethacin, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirin, 60% and Nabumetone 5 and 15, 50 e 58% respectively. The treatments with Aspirin and Nabumetone had decreased the development of the endometriomas significantly as well as contributed to the relief of the pain and increasing fertility. These results suggest the role of COX-1 and -2 in the pathophysiology of endometriosis related pain, fertility and on its growth. NO synthase actvity assayed by 3H-labelled citrulline from labelled L-arginine. The nitric oxide synthase was expressed as pmol of citrulline/mg protein/min. The endometriomas expressed iNOS at the: 5th day: 1.94 + 0.5; 10th day: 2.46 ± 0.2 and day 15: 1.17 ± 0.3 as well as cNOS that decreased in a time-dependent way (5th day: 2.48 ± 0.7; 10th day: 1.8 ± 0.19; and day 15: 0.78 ± 0.3). This decreasing activity of cNOS was probably found by the endometrial shedding that occurs normally in the course of this disease as well as by the fibrosis that surrounds the endometriomas and the increasing iNOS by the inflammatory peritoneal and tissue reaction that is frequently found in endometriosis. The use of L-NAME also decreased the wet weight of endometriomas as well as ameliorates the pain and fertility in a dose dependent fashion. Pentoxifylline (30mg/Kg/day) administered subcutaneously for 10 consecutive days during the established phase of endometriosis (days 5-14 post induction) was effective in decreasing the expression of nitric oxide synthase, both induced and constitutive. The results of the present study as those previously shown suggest the involvement of nitric oxide in the development of experimental endometriosis. TNF-alfa modulating drugs proved to reduce the mean weights of endometrial implants, obtained at day 15 of endometriosis induction with pentoxifylline (30 mg/Kg), thalidomide (5mg/Kg) and dexamethasone (0.2mg/Kg) treated rats (control: 0.595 ± 0.085g%; pentoxifylline: 0.06 ± 0.008g%; thalidomide: 0.206 ± 0.049g% and dexamethasone: 0.145 ± 0.02g%). The results of the present study suggest the involvement of TNF-alfa in the pathophysiology of experimental endometriosis. The peritoneal levels of TNF-alfa evaluated in intact rats showed 28.95 ± 1.18ng of TNF-alfa/ml. The levels of TNF-alfa increased in the peritoneal fluid in a time dependent way after the peritoneal implant (endometriotic rat). These drugs also attenuated pain and increased fertility. / Endometriose é uma doença caracterizada pela presença de glândulas e estroma endometriais for a da cavidade uterina e do miométrio. Clinicamente pode causar tumores, dor (dor pélvica crônica, dispareunia e dismenorréia) e infertilidade. Evidências correntes indicam que as células endometriais ectópicas durante a menstruação (menstruação retrógrada) jogadas a cavidade peritoneal em mulheres com endometriose, implantam e proliferam ectópicamente no peritônio e em outros órgãos, uma ação que está associada com a mobilização de células do sistema imune para a cavidade peritoneal e com uma profunda resposta imune e local. Um aumento na quantidade do líquido peritoneal é um achado característico na endometriose e está associado com a presença aumentada de células imunes como os macrófagos assim como um sem numero de substancias solúveis derivadas daqueles macrófagos como prostaglandinas, interleucinas, TNF, fatores de crescimento e espécies reativas de oxigênio. É provável por isso que novas medicações para essa doença evoluam no futuro próximo, para isso devem-se elucidar os mecanismos de todas essas substâncias na patogênese da endometriose. Os objetivos desse trabalho são verificar: (i) os efeitos de drogas inibidoras seletivas da enzima ciclooxigenase tipo 1 (COX-1) responsável pelos eventos fisiológicos do organismo e pela induzida COX-2, envolvida nos processos inflamatórios; (ii) os efeitos do L-NAME, um antagonista competitivo do óxido nítrico assim como a atividade da NO-sintase avaliada pelo ensaio da citrulina marcada (3H-labelled citrulline from labelled L-arginine) e (iii) os efeitos da drogas moduladoras de TNF-alfa (Talidomida e pentoxifilina) sobre o desenvolvimento da endometriose experimental e suas repercussões sobre a dor e a fertilidade em ratas. Endometriose experimental foi desenvolvida em ratas Wistar e os animais foram divididos em grupos testes. O tratamento foi dado do 5o ao 15o dia da indução da endometriose para verificar os efeitos sobre o crescimento dos endometriomas avaliados pelo peso úmido e histopatologia e agudamente 30 minutos antes do estímulo nociceptivo para avaliar a dor (contorções abdominais) e a fertilidade investigada pela percentagem de ratas grávidas e pelo numero de embriões por corno uterino. Aspirina (30mg/kg - um inibidor de seletividade intermediária entre as COXs); piroxicam (1mg/kg) e indometacina (2mg/kg), um inibidor seletivo específico da COX-1 e nabumetona (5 e 15mg/kg) e meloxicam (0,4mg/kg) inibidor seletivo relativo da COX-2 foram usados por via oral. Todos os tratamentos realizados diminuíram significativamente a dor quando avaliadas pelo teste de contorções. A média dos pesos úmidos dos endometriomas (g%) são mostrados (Controle endometriose: 0,595±0,085; Aspirina: 0,122±0,019; piroxicam: 0,766±0,35; indometacina: 2,05±0,96 e para Nabumetona 5mg: 0,52± 0,032; Nabumetona 15mg: 0,135±0,03 e meloxicam: 0,387±0,04). Com relação à fertilidade, a percentagem de ratas grávidas foi: Controle endometriose, 40%; controle intacto, 100%; Falso-operado, 100%; Indometacina, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirina, 60% e Nabumetona 5 e 15, 50 e 58% respectivamente. Os tratamentos com Aspirina e Nabumetona diminuíram significativamente o desenvolvimento dos endometriomas assim como contribuíram para o alivio da dor e incrementaram a fertilidade. Estes resultados sugerem o papel da COX-1 e -2 na fisiopatologia da dor relacionada a endometriose assim como a infertilidade e o crescimento dos endometriomas. A atividade da sintase de óxido nítrico realizada através da citrulina marcada dada em pmol de citrullina/mgxproteína/min é expressa nos endometriomas. A iNOS no 5o dia: 1,94+0,5; 10o dia: 2,46±0,2 e no dia 15: 1,17±0,3 assim como com a cNOS que diminui de forma tempo-dependente (5º dia: 2,48±0,7; 10º dia: 1,8±0,19; e dia 15: 0,78±0,3). Essa diminuição da atividade da cNOS é provavelmente devida a descamação endometrial que ocorre normalmente com a evolução da doença assim como devida a fibrose que circunda os endometriomas e o aumento da iNOS pelo processo inflamatório peritoneal encontrado na endometriose. O uso do L-NAME também fez diminuir os pesos úmidos dos endometriomas assim como melhorou a fertilidade e aliviou a dor de forma dose-dependente. A Pentoxifilina (30mg/Kg/day) administrada entre o 5º e o 14º dia da indução da endometriose foi efetiva na diminuição da expressão da sintase de óxido nítrico, ambas constitutiva como induzida. Os resultados desse estudo sugerem o envolvimento do óxido nítrico no desenvolvimento da endometriose experimental assim como nas suas repercussões: dor e infertilidade. Os níveis peritoneais de TNF-alfa em ratas intactas foram de 28,95±1,18ng/ml. Os níveis de TNF-alfa aumentaram no líquido peritoneal de ratas endometrióticas de forma tempo dependente. Drogas que modulam o TNF foram efetivas em reduzir o crescimento de endometriomas experimentais: Controle: 0,595±0,085g%; pentoxifilina (30 mg/Kg): 0,06±0,008g%; talidomida (5mg/Kg): 0,20±0,049g% e dexametasona (0,2mg/Kg): 0,145±0,02g%. Essas drogas também aliviaram a dor e incrementaram a fertilidade. Esses resultados sugerem o envolvimento do TNF na fisiopatologia da endometriose.

FONTENELE, Juvenia Bezerra. Estudo farmacológico da fração hexânica de lonchocarpus sericeus (Poir.) e seus constituintes químicos, lonchocarpina e derricina. 2004. 291 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-13T16:19:40Z No. of bitstreams: 1 2004_tese_jbfontenele.pdf: 1621158 bytes, checksum: 0666e1bee4c9b13efe9710eb4a804e23 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-13T16:51:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_tese_jbfontenele.pdf: 1621158 bytes, checksum: 0666e1bee4c9b13efe9710eb4a804e23 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-13T16:51:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_tese_jbfontenele.pdf: 1621158 bytes, checksum: 0666e1bee4c9b13efe9710eb4a804e23 (MD5) Previous issue date: 2004 / The Lonchocarpus genus is well known and much studied though there is no record on scientific publications about the pharmacological properties of the species Lonchocarpus sericeus (Poir.) Kunth, (Leguminosae Papilionaceae). Chemical research determined that the hexanic fraction from root bark of L. sericeus (FLS) is rich in two chalcones: lonchocarpin (LCC) and dericin (DRC). This work’s purpose was to investigate the toxical effects and the pharmacological actions of FLS and its chalcones LCC e DRC. The LD50 of FLS in mice was 781,5 mg/kg, p.o. and 446,2 mg/kg, i.p. FLS and DRC showed concentration-dependent inhibition on the development of the sea urchin Lytechinus variegatus eggs. Additionaly, FLS, LCC and DRC showed cytotoxic activity on human lymphocytic leukemia cells. Sistemically administered FLS demonstrated anti-edematogenic activity on carragenan (Cg)- and yeast-induced rat paw edema models, but did not show any effect on dextran- or bradikinin-induced rat paw edema models. The FLS effect on Cg model was not modified by treatment with indomethacin or L-NAME what implies that it seems not to affect COX or NO pathways. Notwithstanding, this FLS effect was indeed potentiated by pentoxifylline (PTX) suggesting a possible phosphodiesterase (PDE) or TNF-alfa like cytokines inhibition. Even though FLS significantly inhibited the Cg-induced neutrophil migration on peritoneal cavity of rats, it showed a even stronger inhibitory effect upon fMLP-induced neutrophil migration on peritoneal cavity. This demonstrates that FLS, besides blocking the synthesis or liberation of inflammation mediators such as PG, LT and cytokines can also block one of the migration steps or maybe some of the adhesion molecules involved. FLS also reduced tissue damage induced by acetic acid in rats, demonstrated by its ability to inhibit myeloperoxidase (MPO) activity. However, FLS was not capable of blocking cotton pellet induced granulation tissue formation, which is dependet on PG. FLS antinociceptive activity was observed in experimental pain models, such as the acetic acid-induced abdominal contractions and formalin test, both in mice. Nevertheless, FLS did not modify nociceptive response to thermic stimuli in the hot plate model. FLS antinociceptive effect does not depend on opioid or NO release, and equally is independent from adrenergic activity, though it seems to involve PDE and/or TNF-alfa and other cytokines inhibition. Anti-platelet activity of FLS, LCC and DRC was also studied and all of them showed in vitro platelet aggregation inhibition in platelet-rich human plasma, upon ADP, collagen, thrombin, arachidonic acid or adrenalin agonist addition. FLS, LCC and DRC anti-platelet effect was potentiated by PTX, a PDE inhibitor, but not by L-arginine or aspirin. In conclusion, FLS possess cytotoxic, anti-inflammatory, analgesic and anti-platelet activities. These effects seem to be mediated by the chalcones LCC e DRC, present in FLS. / O gênero Lonchocarpus é bastante conhecido e amplamente estudado, porém não há registros na literatura científica dos usos farmacológicos da espécie Lonchocarpus sericeus (Poir.) Kunth, (Leguminosae Papilionaceae). Estudos químicos demonstraram que a fração hexânica das cascas das raízes de L. sericeus (FLS) é rica nas chalconas: lonchocarpina (LCC) e derricina (DRC). O objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos tóxicos e as ações farmacológicas da FLS e de sua chalconas LCC e DRC. A DL50 para FLS em camundongos foi de 781,5 mg/kg por v.o. e 446,2 mg/kg, por via i.p. A FLS e a DRC mostraram efeito inibitório concentração-dependente sobre o desenvolvimento embrionário de ovos de ouriço-do-mar Lytechinus variegatus. A FLS, LCC e DRC apresentaram ainda atividade citotóxica sobre células de leucemia linfocítica de origem humana. A FLS, administrada por via sistêmica, apresentou atividade antiedematogênica nos modelos de edema de pata induzidos por carragenina (Cg) e levedura de cerveja, mas não sobre aqueles induzidos por dextrano ou bradicinina. O efeito da FLS no edema por Cg não foi modificado pela associação com a indometacina ou L-NAME, mostrando que a mesma parece não interferir com a via da COX ou do sistema NO. Entretanto, este efeito da FLS foi potencializado pela pentoxifilina (PTX) evidenciando uma possível inibição da FDE e/ou da síntese de citocinas inflamatórias como o TNF-alfa. Apesar de ter inibido significativamente a migração de neutrófilos na cavidade peritoneal de ratos induzida por Cg, a FLS apresentou um efeito inibitório bem maior sobre àquela induzida por fMLP, demonstrando que a mesma além de bloquear a síntese e/ou liberação de mediadores inflamatórios como PGs, LTs e citocinas, pode também bloquear uma das etapas da migração ou ainda, inibir alguma das molécula de adesão envolvidas neste processo. A FLS também reduziu o dano tissular induzido por ácido acético em ratos, evidenciado através de seu efeito inibitório sobre a atividade da MPO. Entretanto, a mesma não foi capaz de suprimir a formação do tecido de granulação, induzida por pellet de algodão, onde as PGs desempenham um papel essencial. A atividade antinociceptiva da FLS também foi observada em modelos experimentais de dor como teste das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético e teste da formalina, em camundongos. Todavia, a FLS não modificou a resposta nociceptiva ao estímulo térmico no teste da placa quente. Este efeito antinociceptivo da FLS independe do sistema opióide e da via do NO, e também não envolve a participação do componente adrénergico, porém além de outros mecanismos, a inibição da FDE e/ou da síntese de citocinas como TNF-alfa parecem exercer um papel importante na antinocicepção da FLS. A atividade antiagregante plaquetára da FLS, LCC e DRC também foi estudada e os resultados demonstraram que as mesmas possuem efeito inibitório da agregação in vitro em plasma humano rico em plaquetas, frente aos agonistas ADP, colágeno, trombina, ácido araquidônico e adrenalina. O efeito antiagregante plaquetário da FLS, LCC e DRC foi potencializado pela PTX, um inibidor da fosfodiesterase de AMPc, mas não pela L-arginina ou pelo ácido acetilsalicílico. Desta forma, a FLS possui atividade citotóxica, antiinflamatória, analgésica e antiagregante plaquetária. Estes efeitos parecem ser mediados pelas chalconas LCC e DRC, presentes na FLS.

POMA, Mara Aparecida Maricato. Associação de gabapentina como adjuvante à raquianestesia para controle da dor aguda em colecistectomia convencional. 2015. 72 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-15T13:43:11Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_mampoma.pdf: 1700044 bytes, checksum: ddc48e73a7765b770285652ae4e4fcf2 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-15T13:51:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_mampoma.pdf: 1700044 bytes, checksum: ddc48e73a7765b770285652ae4e4fcf2 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-15T13:51:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_mampoma.pdf: 1700044 bytes, checksum: ddc48e73a7765b770285652ae4e4fcf2 (MD5) Previous issue date: 2015 / The cholelithiasis is the main biliary tract disease that affects a significant amount of the population, an issue of global public health. In Brazil, is the most common surgical abdominal disease, with about 200,000 hospitalizations annually by the Unified Health System (SUS). The treatment is surgical and can be done conventionally or laparoscopic surgery, the is gold standard option. But the reality of our public health system shows that the vast majority of surgical procedures performed are conventional cholecystectomy. What demand the need for appropriate anesthetic management for effective, safe anesthesia, with control of neuro endocrine response to trauma and postoperative pain. The objective of this clinical study, prospective, double-blind randomly distributed was to evaluate the use of gabapentin by mouth as an adjunct to spinal anesthesia for acute pain control in conventional cholecystectomy. We selected 59 patients with cholelithiasis for elective surgery in general surgery service of Hospital Santa Casa de Misericordia de Fortaleza, being divided into two groups: Gabapentin group (GGP), gabapentin was administered in 31 patients in the 600mg via dose oral 01 hour before surgery and the second control group (CG) were administered placebo, 1 tablet 01 hour before surgery in 28 patients. Both groups underwent spinal anesthesia with sufentanil for performing conventional cholecystectomy. The main variables were: age, gender, heart rate, systolic and diastolic blood pressure, glucose levels, pain scores and morphine consumption postoperatively. The results showed no statistically significant differences between the gabapentin group and the control group.We conclude that the use of gabapentin by mouth as an adjunct to spinal anesthesia in conventional laparoscopic not interfere with the hemodynamic response during surgery or in the control of acute postoperative pain, no consumption of morphine, either on the glycemic index in the post-period operatively. / A colelitíase é a principal doença do trato biliar que afeta uma quantidade significativa da população, representando um problema de saúde pública mundial. (BECKER et al 2013). No Brasil, é a doença abdominal cirúrgica mais comum, com cerca de 200.000 internações ao ano pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Ministério da Saúde - Sistema de Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS) Seu tratamento é cirúrgico podendo ser realizado de forma convencional ou por videocirurgia, que é o padrão ouro. (CASTRO;AKERMAN; MUNHOZ) 2014). Porém, a realidade do nosso sistema público de Saúde demonstra que a grande maioria dos procedimentos cirúrgicos realizados são colecistectomias convencionais. O que demanda a necessidade de um manejo anestésico apropriado para obter anestesia eficaz, segura, com controle da resposta neuro endócrina ao trauma e da dor pós-operatória. O objetivo deste estudo clínico, prospectivo, aleatoriamente distribuído e duplamente encoberto foi avaliar o uso da gabapentina por via oral como adjuvante da raquianestesia para controle da dor aguda em colecistectomia convencional. Foram selecionados 59 pacientes portadores de colelitíase para cirurgia eletiva no serviço de cirurgia geral do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Fortaleza, sendo distribuídos em dois grupos: grupo Gabapentina (GGP), administrou-se gabapentina, em 31 pacientes, na dose de 600mg via oral 01 hora antes do início da cirurgia e o segundo grupo Controle (GC) administrou-se placebo, 1 comprimido, 01 hora antes do início da cirurgia em 28 pacientes. Os dois grupos foram submetidos à raquianestesia com sulfentanil para a realização de colecistectomia convencional. As principais variáveis avaliadas foram: idade, sexo, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica, níveis glicêmicos, escores de dor e consumo de morfina no pós-operatório. Os resultados obtidos não demonstraram diferenças estatisticamente significantes entre o grupo gabapentina e o grupo controle. Conclui-se que o uso da gabapentina por via oral como adjuvante da raquianestesia em colecistectomia convencional não interfere na resposta hemodinâmica no intraoperatório, nem no controle da dor aguda pós-operatória, nem no consumo de morfina, tampouco no índice glicêmico no período pós-operatório.

PEREIRA, Mirella de Sousa. Avaliação da dor de crianças submetidas a anestesia local odontológica com seringa convencional e com seringa controlada por computador. 2014. 58 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-17T11:21:58Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_mspereira.pdf: 1462329 bytes, checksum: 303bbfddd4d17f7684a78fe5325f1d6d (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-17T11:32:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_mspereira.pdf: 1462329 bytes, checksum: 303bbfddd4d17f7684a78fe5325f1d6d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-17T11:32:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_mspereira.pdf: 1462329 bytes, checksum: 303bbfddd4d17f7684a78fe5325f1d6d (MD5) Previous issue date: 2014 / ABSTRACT The pain is mult ifatorial phenomenon and it can have psychological and cultural nature. Studies have related that local anesthesia used in Denti stry is the greatest cause of pain and anxiety for the patients in the dental office. The aim of this study was to evaluate the child pain - related who received local anesthesia, delivered by a conventional syringe and a syringe controlled by computer. Thir ty children aged 7 – 12 years attended two clinical sessions and received two local anesthesias : with conventional syringe and syringe controlled by computer. Only one researcher carried out the anesthesia procedures, and those consisted buccal infiltration to anesthetize maxillary molars. Pain and discomfort were analyzed by scales: Facial Anxiety Scale (FAS), Sound, Eyes and Motor Scale (SEM), Visual Analogue Scale (VAS), Frankl Scale and e Child Fear Survey Schedule Dental Subscale (CFSS - DS). The scales we re applied in specific moments, before, during and after the anesthesia. After the second clinical session, the child was asked if she preferred to be anesthetized with conventional syringe or syringe controlled by computer. We observed that syringe contro lled by computer was less uncomfortable and painful. The re was a significantly difference between F AS and SEM scales and that 100% of children in the SEM scale, showed grade 1 (comfort) when using the device, and with the anesthetic syringe exhibited grade 1 (comfort - 73.3%), 2 (mild discomfort - 16.6%) and 3 (moderate pain - 10%). More than half of children (73.3%) reported a preference of anesthesia with computer - controlled syringe . We concluded the performance characteristics of the com puter - controlled anesthesia didn’t modify the child's behavior after application, demonstrating a minimum of discomfort and pain, showing better resul ts than anesthesia using conventional syringe. / A dor constitui fenômeno multifatorial, podendo ter caráter psicológico e cultural. Estudos apontam que a anestesia local odontológica é a maior causadora de dor e ansiedade em pacientes no consultório odontológico. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar as reações em relação a dor de crianças com necessidade de realização de tratamento odontológico submetidas a anestesia local odontológica, com seringa convencional e com seringa controlada por computador (dispositivo). Trinta crianças com idade entre 6-13 anos foram submetidas a duas sessões anestésicas com intervalo de uma semana, recebendo dois tipos de anestesia: com seringa convencional e com seringa controlada por computador. Um só pesquisador realizou os procedimentos anestésicos, que consistiram de anestesias terminais infiltrativas na região posterior da maxila. As medidas de dor e desconforto foram avaliadas por meio de escalas: Escala de Ansiedade Facial (Facial Anxiety Scale - FAS), Escala Som, Olhos e Movimento (Sound, Eyes and Motor – SEM), Escala Visual Análoga (Visual Analogue Scale – VAS), Escala Frankl e Teste do Medo da Criança (Child Fear Survey Schedule Dental Subscale – CFSS-DS). As escalas foram aplicadas em momentos específicos predeterminados, antes, durante e após a anestesia. Após a segunda sessão anestésica, foi perguntado à criança se ela preferiu ser anestesiada com seringa convencional ou com seringa controlada por computador. As escalas FAS e SEM apresentaram diferença estatisticamente significante, sendo que, na escala SEM, 100% das crianças apresentaram grau 1 (conforto) quando do uso do dispositivo, e com a seringa carpule exibiram graus 1 (conforto - 73,3%), 2 (desconforto leve - 16,6%) e 3 (dor moderada - 10%). Mais da metade das crianças (73,3%) relatou a preferência da anestesia com seringa controlada por computador para realização do procedimento odontológico. Com este trabalho, pode-se concluir que as características funcionais da anestesia controlada por computador não modificaram o comportamento da criança após sua aplicação, demonstrando um mínimo de desconforto e dor e, apresentando resultados melhores, em relação a estes aspectos, do que a anestesia usando seringa carpule.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-08-22T04:26:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 347913.pdf: 3308646 bytes, checksum: 493e9df8536e0a32ec5c7074b26bf0e5 (MD5) Previous issue date: 2017 / A percepção da dor e as mudanças comportamentais esperadas são influenciadas por processos sensoriais, cognitivos e emocionais que surgem do contexto no qual a experiência dolorosa está inserida. Neste cenário, a substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd) é uma estrutura fundamental no processamento de estratégias de enfrentamento a diferentes tipos de estresse, como ameaça do ambiente externo e dor. A natureza do estressor e o tipo de resposta emocional a ele (medo ou ansiedade) desempenham um papel fundamental para a SCPd produzir analgesia ou hiperalgesia. O tratamento da SCPd com glicina causa hiperalgesia no teste de formalina na pata, o que pode estar relacionado à modulação da nocicepção pela SCPd de acordo à demanda atencional gerada pelo foco estressor. Comportamentos nocifensivos variam em sensibilidade à modulação pela atenção dependendo do nível do sistema nervoso central (SNC) que medeia a resposta comportamental, neste sentido, o comportamento de morder/lamber a pata está vinculado a componentes atencionais da dor induzida por formalina. Neste trabalho, glicina, um co-agonista do complexo receptor NMDA/GLY-B foi microinjetada na SCPd no contexto neutro e no aversivo. No contexto neutro, glicina intra-SCPd aumentou o tempo de manifestação comportamental de morder/lamber. Este efeito hipernociceptivo da glicina intra-SCPd foi revertido no contexto aversivo. Manipulações farmacológicas, por via intratecal, com 6-hidroxidopamina (6-OHDA), ioimbina ou prazosina, sugerem o envolvimento bidirecional de projeções noradrenérgicas descendentes nos efeitos da SCPd, sensibilizada ou não por glicina, sobre a nocicepção que parecem estar relacionadas com a aversividade do contexto e a fase do teste de formalina. Na fase II A do teste algesimétrico, prazosina, antagonista de receptores a1-adrenérgicos, inibiu a facilitação da dor (morder/lamber) induzida por glicina intra-SCPd e aumentou o reflexo nociceptivo (levantar a pata) no contexto neutro. A administração intratecal de 6-OHDA reverteu a analgesia induzida pelo contexto aversivo, sem requerer a sensibilização da SCPd com glicina. Ioimbina por via intratecal evidenciou a participação de receptores a2-adrenérgicos espinais nesta ação. Na fase II B do teste de formalina na pata, a injeção intratecal da de 6-OHDA ou de ioimbina previamente à microinjeção de glicina na SCPd promoveu um aumento no tempo gasto no comportamento de morder/lamber. Em relação ao comportamento de congelamento contextualmente induzido, ioimbina per se reduziu tal manifestação comportamental. Microinjeção de glicina na SCPd, independente do tratamento intratecal, também diminuiu o tempo de expressão do comportamento de congelamento, mas não prejudicou a expressão de analgesia induzida por estresse condicionado. Considerando que a SCPd é uma área de integração atencional/emocional e de modulação da dor, nossos resultados sugerem que a sensibilização da SCPd com glicina e a re-exposição ao contexto aversivo influencia a geração de um estado emocional que demanda a atenção para a fonte aversiva mais ameaçadora em um determinado momento, resultando em reversão do efeito hipernociceptivo eliciado pela glicina intra-SCPd no contexto neutro. Mecanismos noradrenérgicos espinais parecem participar sinergisticamente com a glicina intra-SCPd, dependendo da aversividade do contexto e da fase do teste de formalina.<br> / Abstract : Pain perception and the expected behavior changes are influenced by sensory, cognitive and emotional processes that arise from the context in which painful experience is inserted. In this scenario, dorsal periaqueductal gray matter (dPAG) is a fundamental structure in the processing coping strategies to different types of stress, such as the threat of the external environment and pain. The nature of the stressor and the type of emotional response to it (fear or anxiety) play a key role for dPAG to produce analgesia or hyperalgesia. The treatment of dPAG with glycine causes hyperalgesia in the formalin test, which may be related to the modulation of nociception by dPAG according to the attentional demand generated by the stressor focus. Nocifensive behaviors vary in sensitivity to modulation by attention depending on the level of the central nervous system (CNS) that mediates the behavioral response, in this sense, biting / licking behavior is linked to attentional components of formalin-induced pain. Here, glycine, a co-agonist of the NMDA / GLY-B receptor complex, was microinjected into the dPAG in the neutral and aversive context. In the neutral context, intra-dPAG glycine increased the time of biting / licking. This hypernociceptive effect of glycine into the dPAG was reversed in the aversive context. Intrathecal pharmacological manipulations with 6-hydroxydopamine (6-OHDA), yohimbine or prazosin, suggested a bidirectional involvement of the descending noradrenergic projections on the effects of dPAG, sensitized or not by glycine, in nociception, which seemed to be related to the aversivity of context and the formalin test phase. In phase II A of the algesimetric test, prazosin, a1-adrenergic receptor antagonist, inhibited intra-dPAG glycine-induced hipernociception (biting/licking) and increased nociceptive reflex (paw lift) in the neutral context. Intrathecal administration of 6-OHDA reversed aversive context-induced analgesia, without requiring dPAG sensitization with glycine. Ioimbine intrathecal evidenced the participation of a2-adrenergic spinal receptors in this action. In phase II B of the formalin test, intrathecal injection of 6-OHDA or yohimbine prior intra-dPAG microinjection of glycine caused an increase in the time spent of the biting / licking behavior. Regarding the contextually-induced freezing behavior, yohimbine per se reduced such behavioral manifestation. Intra-dPAG microinjection of glycine, regardless of intrathecal treatment, also decreased expression of the freezing behavior, but did not affect the expression of conditioned stress-induced analgesia. Considering that dPAG is an area of attentional / emotional integration and pain modulation, our results suggest that dPAGsensitization with glycine and the re-exposure to the aversive context generated an emotional state that demanded the animal attention to the more threatening aversive source at the moment, resulting in reversal of hypernociception elicited by glycine intra-dPAG in a neutral context. Spinal noradrenergic mechanisms seems to participate synergistically with intra-dPAG glycine depending on the aversivity of the context and the phase of the formalin test.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:21:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325556.pdf: 2625649 bytes, checksum: f2f4dfc77992904c0fb61b9c66369fb2 (MD5) Previous issue date: 2013 / O ácido rosmarínico (AR) é um polifenol derivado do ácido caféico e do ácido 3,4-dihidroxifenilacético encontrado em várias plantas como, por exemplo, a melissa (Melissa officinalis), o alecrim (Rosmarinus officinalis), a sálvia (Salvia officinalis) e possui potencial para a fabricação de um fitoterápico, tendo em vista seus efeitos farmacológicos observados em diversos estudos in vivo e in vitro. O objetivo deste estudo foi de verificar o efeito do AR na dor aguda e crônica de origem inflamatória e neuropática, respectivamente, além de investigar os mecanismos de ação envolvidos neste efeito. O AR administrado via intragástrica, (i.g.) promoveu redução significativa da nocicepção aguda induzida pelo ácido acético, glutamato e formalina(na segunda fase do teste da formalina) em camundongos. O efeito antinociceptivo do AR envolve o sistema serotoninérgico, uma vez que sua ação foi revertida pelo PCPA (p-clorofenilalanina, inibidor da síntese de 5-HT), mas não o sistema opióide e noradrenérgico tendo em vista que seu efeito antinociceptivo não foi alterado pela naloxona (antagonista não seletivo de receptores opióides) e o AMPT (alfa-metilp-tirosina, inibidor da síntese de noradrenalina), respectivamente. O AR também apresentou efeito antinociceptivo em modelos de dor crônica, sendo capaz de reduzir de forma dependente da dose a hiperalgesia mecânica induzida pela constrição parcial do nervo ciático (modelo de dor neuropática), pelo CFA (modelo de dor inflamatória crônica) e no modelo de dor pós-isquemia crônica. Em adição, o AR administrado i.g. inibiu significativamente a nocicepção induzida pela injeção intratecal de NMDA, TNF-a e IL-1ß sem causar alteração da atividade locomotora dos animais, mas não inibiu a resposta causada pelo AMPA, cainato e Trans-ACPD. Além disso, o AR apresentou atividade anti-inflamatória no modelo da peritonite induzida pela carragenina, avaliada pela diminuição de leucócitos totais, de neutrófilos, da atividade da mieloperoxidase, do extravasamento de proteínas e das concentrações de TNF-a e IL-1ß na cavidade peritoneal de camundongos. O presente trabalho demonstrou que o AR exerce um importante efeito antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos de dor e inflamação aguda e crônica e seu mecanismo de ação parece envolver, pelo menos em parte, a ativação do sistema serotoninérgico e a inibição dos receptores ionotrópicos (tipo NMDA) para glutamato e da via de sinalização dependente das citocinas pró-inflamatórias. Assim, o AR pode se tornar uma substância útil para o desenvolvimento de fármacos de interesse terapêutico no controle da dor e inflamação aguda e crônica.<br> / Abstract : Rosmarinic acid (RA) is a polyphenol derived from caffeic acid and 3.4-dihydroxiphenilacetic acid found in various plants such as melissa (Melissa officinalis), rosemary (Rosmarinus officinalis), sage (Salvia officinalis) and has potential for manufacturing a phytotherapic, considering their pharmacological effects observed in several in vitro and in vivo studies. The objective of this study was to verify the RA effect in acute and chronic pain of neuropathic and inflammatory origin, respectively, in addition to investigate the mechanisms of action involved in this effect. The RA administered intragastrically (i.g.) promoted a significant reduction in the nociception induced by acetic acid, glutamate and formalin (in the second phase of the formalin test) in mice. The antinociceptive effect of RA involves the serotonergic system, since its action was reversed by the PCPA (pchlorophenylalanine, serotonin synthesis inhibitor), but not the opioid system and noradrenergic, considering that its antinociceptive effect was not changed by naloxone (non-selective antagonist of opioid receptors) and AMPT (alpha-methyl-p-tyrosine, norepinephrine synthesis inhibitor), respectively. The RA also showed antinociceptive effect in models of chronic pain, being able to reduce the dose-dependent mechanical hyperalgesia induced by partial constriction of sciatic nerve (model of neuropathic pain), CFA (chronic inflammatory pain model) and at the post-ischemic chronic pain model. In addition, the RA administered i.g. significantly inhibited nociception induced by intrathecal injection of NMDA, TNF-a and IL-1ß without causing alteration of locomotor activity of animals, but not inhibited the response caused by AMPA, kainate and trans-ACPD. Furthermore, the RA has anti-inflammatory activity in the model of carrageenan-induced peritonitis, evaluated by the decrease of total leukocytes, neutrophils, myeloperoxidase activity, protein extravasation and concentrations of TNF-a and IL-1ß into the peritoneal cavity of mice. The present study demonstrated that RA exerts an important antinociceptive and antiinflammatory effect in models of acute and chronic pain and inflammation and its mechanism of action seems to involve, at least in part, the serotonergic system activation and inhibition of ionotropic receptors (NMDA) of glutamate and the signaling pathway of proinflammatory cytokines. Thus, the RA can become a useful substance for the development of therapeutic interest in controlling pain and acute and chronic inflammation.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T13:11:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 338130.pdf: 3346579 bytes, checksum: 5c2821cb48b674a2f31ee7b10d6dd8e2 (MD5) Previous issue date: 2015 / A dor crônica é um problema de saúde grave, que afeta milhões de pessoas por todo o mundo. No entanto, não há terapia farmacológica disponível para o tratamento adequado de pacientes com dor crônica. Estudos recentes fornecem evidências convincentes de que a neuroinflamação desempenha um papel fundamental na patogênese dador crônica. O objetivo deste estudo foi avaliar o possível envolvimento da quimioquina CXCL1 na patogênese da dor neuropática, utilizando para isso diferentes modelos experimentais. A injeção intraneural (i.n.)de CXCL1 em camundongos causou hiperalgesia mecânica e térmica (ao calor) de longa duração, associada com migração de neutrófilos para o local da injeção no nervo ciático. A depleção destas células, após o tratamento dos animais com vimblastina, reduziu a hiperalgesia mecânica induzida pela quimiocina. A administração da CXCL1 no nervo ciático de camundongos aumentou os níveis teciduais da interleucina 1?? (IL-1??), interleucina 6 (IL-6) e da quimiocina CCL2, mas não do fator de necrose tumoral ?? (TNF-??). A participação da CXCL1 no modelo de ligação parcial do nervo ciático (LPNC) também foi evidenciada, uma vez que após a lesão os níveis teciduais e a expressão do RNAm para a CXCL1 encontraram-se aumentados tantono nervo ciático quanto na medula espinhal de camundongos. Otratamento com anticorpo anti-CXCL1 no momento, ou 4 dias após aLPNC reduziu de maneira significante tanto a hiperalgesia mecânica como a térmica (ao calor). Além disso, a administração intratecal (i.t.)do anticorpo anti-CXCL1 foi eficaz em inibir a hiperalgesia mecânica induzida pela LPNC, sugerindo a participação central desta quimiocinano desenvolvimento da dor neuropática. Estendendo os resultados anteriores, foi demonstrado que a participação da CXCL1 nos mecanimos envolvidos na LPNC depende da migração de neutrófilos, bem como da liberação de mediadores inflamatórios, especialmente daIL-1?? e IL-6. Finalmente, avaliou-se o possível envolvimento da quimiocina CXCL1 em um modelo de dor neuropática não relacionadoa lesão direta de nervos, a neuropatia periférica induzida pelo paclitaxel (PTX), um quimioterápico de amplo uso clínico. A administração repetida de PTX induziu o aumento significativo da expressão do RNAm para CXCL1 tanto no GRD como na medula espinhal, bem como aumentou os níveis teciduais desta quimiocina na medula espinal. O tratamento sistêmico com o anticorpo anti-CXCL1, mas não o com antagonista do receptor CXCR2, reduziu a hiperalgesia mecânica instalada induzida pelo PTX. De modo relevante, o tratamento preventivo destas drogas quando administrados pela via intratecal inibiram de maneira significativa a hiperalgesia mecânica induzida pelo PTX. Estes resultados sugerem a participação da quimiocina CXCL1 e do seu receptor expressos na medula espinhal no desenvolvimento da neuropatia induzida pelo PTX. Ainda os mecanismos centrais envolvidos na hiperalgesia mecânica induzida pelo PTX parecem depender da ativação da via de sinalização PI3K/AKT, e não das enzimas PLC e PKC. Os resultados do presente estudo demonstraram que a quimiocina participa dos mecanismos envolvidos no estabelecimento e manutenção da dor crônica em modelos experimentais. Desta maneira, estratégias que contribuam para inibir a ação e/ou a liberação desta quimiocina poderiam constituir ferramentas terapêuticas importantes para o tratamento da dor neuropática em seres humanos.<br> / Abstract : Chronic pain is a rising health problem that is predicted to affect millions of people worldwide. However, there are so far no available pharmacotherapies providing satisfactory pain relief for patients with persistent pain. Recent studies provide compelling evidence that neuroinflammation plays a key role in the pathogenesis of chronic pain. In this study we sought to evaluate the involvement of chemokine CXCL1 in the pathogenesis of neuropathic pain in different experimental models. Intraneural injection (i.n.) of CXCL1 induced thermal and mechanical hyperalgesia in mice and caused neutrophil migration into the mouse sciatic nerve. Depletion of these cells in animals pre-treated with vinblastine significantly reduced the mechanical hyperalgesia induced by the chemokine. Administration of CXCL1 in the sciatic nerve of mice increased tissue levels of interleukin1ß (IL-1ß), interleukin 6 (IL-6) and chemokine CCL2, but not the tumor necrosis factor a (TNF-a). CXCL1 role in the partial ligation of the sciatic nerve (PLSN) model was also demonstrated since after surgery their tissue levels and CXCL1 mRNA expression increased in the sciatic nerve and spinal cord tissues. Treatment with anti-CXCL1 antibody at the moment or 4 days after surgery reduced mechanical and thermal hyperalgesia induced by PLSN. Furthermore, the intratecal (i.t.) injection of anti-CXCL1 antibody also inhibited mechanical hyperalgesia induced by PLSN, suggesting the central involvement of this chemokine in the development of neuropathic pain. The participation of the CXCL1 in the PLSN model also depends on neutrophils migration and release of inflammatory mediators such as IL-1ß and IL-6. Finally we evaluated the involvement of CXCL1 chemokine in a neuropathic pain model that was not dependent on direct nerve injuries, the neuropathic pain model induced by the chemotherapy paclitaxel (PTX). Repeated administration of PTX induced a significant increase in expression of CXCL1 mRNA in spinal cord and DRG, as well as increased the tissue levels of this chemokine in the spinal cord. Systemic treatment with anti-CXCL1 antibody, but not the CXCR2 receptor antagonist, reduced the installed mechanical hyperalgesia induced by PTX. Preventive treatment of these drugs when administered by intratecal route significantly inhibited the mechanical hyperalgesia induced by PTX. These results suggest the involvement of CXCL1 chemokine and its receptor expressed in the spinal cord in the development of neuropathy induced by PTX. Furthermore, central mechanisms involved in the mechanical hyperalgesia induced PTX appear to depend on activation of the PI3K/AKT signaling pathway, and independent of PLC and PKC enzymes activation. The results of this study demonstrated the role of CXCL1 in the establishment and maintenance of chronic pain in experimental models. Thus, strategies to inhibit the action and/or the release of this chemokine might be an important therapeutic tool for the treatment of neuropathic pain inhumans.