Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Odontologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T07:37:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 239240.pdf: 928191 bytes, checksum: a9c39ad743bd155a81a543bebbe7d695 (MD5) / A presente pesquisa teve como objetivo avaliar em MEV três soluções irrigadoras finais endodônticas para verificar qual promove uma maior remoção da lama dentinária em dentes decíduos. Os canais radiculares foram instrumentados e suas irrigações finais foram realizadas com solução de hipoclorito de sódio a 1% (grupo I), solução de doxiciclina (grupo II) e solução fisiológica (grupo III - controle). O grupo I apresentou uma melhor limpeza dos canais no terço médio, já o grupo II apresentou uma remoção da lama dentinária mais eficiente e homogênea nos três terços radiculares e o grupo III não obteve limpeza em nenhum terço radicular. A doxiciclina mostrou-se mais eficiente na limpeza dos canais radiculares, o que vem a auxiliar a obturação tridimensional.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-02-07Bitstream added on 2014-06-13T19:57:22Z : No. of bitstreams: 1 kogawa_ac_me_arafcf.pdf: 783357 bytes, checksum: 330145f53ce10033f6de1406faecdc62 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O hiclato de doxiciclina é um antimicrobiano de amplo espectro derivado sintético da oxitetraciclina utilizado em vários países. Tem sido utilizado no tratamento de doenças infecciosas e como aditivo na alimentação de animais para facilitar o seu crescimento. No Brasil este fármaco é comercializado pela indústria farmacêutica União Química na forma farmacêutica comprimidos de 80 mg e 200 mg com o nome Doxitrat ® e pó liofilizado de 10 mL com o nome Calmium ® . Este trabalho teve como objetivo desenvolver e validar metodologias analíticas mais dinâmicas para o hiclato de doxiciclina, incluindo análises espectrofotométricas, cromatográficas e microbiológicas, comparar o teor e a ação antimicrobiana do hiclato de doxiciclina e o seu complexo de inclusão com a β-ciclodextrina, realizar estudo de dissolução, bem como dispor de técnicas de identificação qualitativa para a forma farmacêutica comprimido e matéria-prima. A análise qualitativa foi realizada por determinação do ponto de fusão, cinzas sulfatadas, cromatografia em camada delgada e espectrofotometria no ultravioleta (UV) possibilitando a identificação das amostras. Os métodos de análise quantitativos empregados e validados foram: (i) espectrofotometria no UV a 268 nm, na faixa de concentração de 6,0 - 21,0 μg/mL no qual foram avaliados os parâmetros de linearidade, precisão, exatidão, seletividade, limites de detecção e de quantificação e robustez, com teor médio nos comprimidos de 111,34 %; (ii) CLAE, coluna Luna CN e fase... / Doxycycline hyclate is a broad-spectrum antibiotic synthetically derived of oxytetracycline and is used in several countries to treat infectious diseases and additive in animal nutrition to facilitate growth. In Brazil this compound is marketed by União Química Indústria Farmacêutica as 80 mg and 200 mg tablets under the name Doxitrat®. Calmium® is the name of the vial 10 mL. This study aimed to develop and validate analytical methods more dynamic for the doxycycline hyclate, including spectroscopic, chromatographic and microbiological analysis, compare the content and the antimicrobial action of doxycycline hyclate and the inclusion complex with β-cyclodextrin, conduct study of dissolution as well as providing qualitative identification techniques for the dosage form compressed and raw materials. Qualitative analysis was performed by determining the melting point, sulphated ash, thin layer chromatography and spectrophotometry in the ultraviolet (UV) allowing the identification of samples. The quantitative analysis validated methods were: (i) UV spectrophotometry at 268 nm in the concentration range of 6.0 -21.0 μg/mL in which the parameters were evaluated for linearity, precision, accuracy, selectivity, limit of detection, limit of quantification and robustness, with an average content of 111.34% (ii) HPLC Luna CN... (Complete abstract click electronic access below)

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-06-28T15:29:53Z No. of bitstreams: 1 katiamariadeoliveiraalmeida.pdf: 3093413 bytes, checksum: d923595bf14efb144eaf44c719ed26b8 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-07-03T14:45:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 katiamariadeoliveiraalmeida.pdf: 3093413 bytes, checksum: d923595bf14efb144eaf44c719ed26b8 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-03T14:45:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 katiamariadeoliveiraalmeida.pdf: 3093413 bytes, checksum: d923595bf14efb144eaf44c719ed26b8 (MD5) Previous issue date: 2018-04-05 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Xantanas são polissacarídeos ramificados, de alta massa molar (> 106 Da), constituídos de glicose, manose e ácido glucurônico. Elas são obtidas pela fermentação de Xanthomonas campestris, geralmente consideradas seguras e aprovadas para uso em indústrias alimentícias e farmacêuticas, como espessantes. O presente trabalho teve como objetivo caracterizar, do ponto de vista estrutural, coloidal e reológico; goma xantana biossintetizada a partir de glicose, visando avaliar seu estado de agregação em solução aquosa. A xantana foi produzida em um meio contendo 1,5% de glicose, 0,5% de K2HPO4, 0,2% de NH4Cl, 0,1% de NaCl, 0,01% de MgSO4 e 0,1% de extrato de levedura inoculado com Xanthomonas campestris pv. manihotis e incubadas a 30 oC (72 h), em duplicata, obtendo-se as amostras XantG1 e XantG2. Visto que biopolímeros têm sido amplamente utilizados na indústria farmacêutica, sobretudo, na fabricação de sistemas de liberação controlada de fármacos, este trabalho objetivou também a investigação do complexo formado através da complexação da xantana com o antibiótico catiônico doxiciclina. As xantanas puras foram caracterizadas no estado sólido por espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) e análises térmicas (TGA e DTA). Em solução, foram caracterizadas por medidas de condutividade elétrica, espalhamento de luz dinâmico (DLS), potencial zeta (ZP) e reologias estacionária e dinâmico-oscilatória, todas a 25 oC. As interações entre doxiciclina e xantana foram investigadas utilizando-se os mesmos métodos, além da calorimetria isotérmica de titulação (ITC) que foi utilizada para medida dos parâmetros termodinâmicos de complexação. A ação antimicrobiana do complexo Dox/Xant foi avaliada através de estudos biológicos. Os espectros de infravermelho e as análises térmicas foram muito semelhantes para as duas amostras de xantana pura (XantG1 e XantG2), além de muito semelhantes aos encontrados para outras xantanas da literatura, mostrando a reprodutibilidade dos processos de síntese e purificação. Quando em solução aquosa, ambas mostraram estabilidade química por pelo menos 23 dias, já que a condutividade elétrica praticamente não se alterou. As medidas de diâmetro hidrodinâmico, potencial zeta, condutividade elétrica e reologia demonstraram que as xantanas comportam-se como polieletrólitos que sofrem diferentes níveis de agregação em solução, dependendo da concentração. A solução de xantana a 2 g/L mostrou forte pseudoplasticidade decorrente da existência dos emaranhados moleculares, o que justifica seu uso como espessante. Quanto ao complexo doxiciclina/xantana, sua formação foi monitorada por titulações calorimétrica, reológica e por potencial zeta. Os dados de calorimetria isotérmica mostraram que a xantana apresenta dois sítios distintos de interação com a doxiciclina, sendo uma das etapas de complexação exotérmica e a outra endotérmica. Os experimentos de titulação reológica mostraram forte redução da viscosidade durante a titulação, sugerindo que a interação doxiciclina/xantana gera um colapso na estrutura dos polímeros, quebrando os emaranhados. Finalmente, a atividade antimicrobiana dos complexos e dos precursores foi avaliada frente à Staphylococcus aureus 323886023, por determinação da dose letal mediana e curva de morte. Os resultados obtidos demonstraram que a formação dos complexos levou a um aumento da atividade antimicrobiana, através da redução da dose letal mediana e do tempo de inibição. Isto demonstra que a preparação de complexos de xantanas com a doxiciclina pode ser uma alternativa promissora para o desenvolvimento de uma nova formulação para liberação controlada desse fármaco. / Xanthans are branched polysaccharides of high molecular mass (> 106 Da), consisting of glucose, mannose and glucuronic acid. They are usually obtained by the fermentation of Xanthomonas campestris, which has been considered safe and approved for use in the food and pharmaceutical industries, as thickeners. The present work aimed to characterize xanthan gums biosynthesized from glucose from structural, colloidal and rheological point of view, aiming to evaluate its state of aggregation in aqueous solution. They were produced in duplicate using a medium containing 1.5% glucose, 0.5% K2HPO4, 0.2% NH4Cl, 0.1% NaCl, 0.01% MgSO4 and 0.1% yeast extract inoculated with Xanthomonas campestris pv. manihotis and incubated at 30 oC (72 h), in order to obtain the XantG1 and XantG2 samples. Since biopolymers have been widely used in the pharmaceutical industry, especially in the manufacture of controlled drug delivery systems, this work also aimed to investigate the complex formed through the complexation of xanthan and the cationic antibiotic doxycycline. The pure xanthans had their chemical structures characterized in solid state by FTIR and their thermal profile evaluated by TGA/DTA thermal analysis. Moreover, measurements of electrical conductivity, hydrodynamic diameter (by DLS), Zeta potential and stationary and oscillatory dynamic rheologies were used to investigate their aggregations state at different concentrations. Further, the complexes xanthan/doxycycline (Xant/Dox) were characterized in solid state by infrared spectroscopy and thermal analysis (TGA and DTA), while the complexation process was monitored by zeta potential, DLS, viscosimetric and isothermal calorimetry (ITC) titrations. Stationary rheology studies at 25 oC where used to know the flow profile of the so-produced suspensions after titration. Antimicrobial action of the complexes was evaluated through biological studies. The infrared spectra and the thermal analyzes were very similar for the two pure xanthan samples, showing the reproducibility of the synthesis and purification processes, besides being very similar to those found for other xanthanes in the literature. The electrical conductivity data as a function of time showed chemical stability of the compounds for at least 23 days in aqueous solution. The hydrodynamic diameter, zeta potential, electrical conductivity and rheology measurements showed that xanthanes behave as polyelectrolytes that undergo different levels of aggregation in solution depending on the concentration. The solution of xanthan at 2 g / L showed strong pseudoplasticity due to the existence of molecular entanglements, which justifies its use as a thickener. As for the doxycycline/xanthan complex, its formation was monitored by calorimetric, rheological and zeta potential titrations. The data of isothermal calorimetry showed that xanthan presents two distinct sites of interaction with doxycycline, being one of the exothermic and the other endothermic complexation stages. The rheological titration experiments showed strong reduction of viscosity during titration, suggesting that the doxycycline/xanthan interaction causes a collapse in the structure of the polymers, breaking the entanglements. Finally, the antimicrobial activity of the complexes and precursors was evaluated against Staphylococcus aureus 32388602 by lethal dose and death curve assays. The results showed that the formation of the complexes led to an increase in the antimicrobial activity, through the reduction of the lethal dose and the time of inhibition. This demonstrates that the preparation of xanthan complexes with doxycycline may be a promising alternative for the development of a novel formulation for controlled release of that drug.

A Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma rara afecção, caracterizada pela substituição do parênquima pulmonar por cistos, resultando em prejuízo na troca gasosa e progressiva piora funcional. A patogênese da formação dos cistos permanece incerta, mas tem sido associada à hiperreatividade de metaloproteinases (MMP), principalmente MMP-2 e -9. Neste estudo foram avaliados os efeitos da doxiciclina, um potente inibidor de MMP, sobre a eficácia no bloqueio dos níveis sérico e urinário das MMP-2 e -9 após 12 meses de tratamento, bem como sobre os parâmetros funcionais das pacientes com LAM. Foi delineado um ensaio clínico prospectivo, não randomizado e não controlado, no qual as pacientes com LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) por 12 meses, realizando avaliações nos meses basal, 6 e 12 mês, através de prova de função pulmonar completa, teste de caminhada de seis minutos (TC6M), questionário de qualidade de vida (SF-36) e coleta de amostras de urina e sangue para dosagem das MMP-2 e -9. No total, 31 pacientes, com idade média (DP) de 43 (8) anos e diagnóstico estabelecido de LAM, receberam doxiciclina durante 12 meses. Após análise, observou-se bloqueio efetivo sobre a MMP-9 urinária, sendo a mediana (IQ) pré-doxiciclina de 10.487 pg/mL (4.565-20.963) e de 4.061 pg/mL (712-9.985) após 12 meses de doxiciclina (p<0,001). A MMP-2 sérica foi igualmente bloqueada, sendo a mediana (IQ) basal de 0 pg/mL (0-833) e de 0 pg/mL (0-179) após 12 meses (p=0,005). Não houve mudança significativa na MMP-9 sérica e os níveis urinários de MMP-2 não foram detectados nas pacientes. Na análise funcional, apesar de ter havido declínio de 70 mL na média do VEF1 das 31 pacientes, após 12 meses de tratamento, observou-se dois grupos distintos funcionalmente e em relação à qualidade de vida. Estes grupos foram obtidos de acordo com a variação do VEF1, sendo o primeiro grupo compreendido por 13 pacientes, em que o VEF1 permaneceu estável ou aumentou (G1), e o segundo com 18 pacientes que apresentaram queda no VEF1 (G2). A mediana (IQ) da variação do VEF1 em mL no grupo G1 foi de 70 mL (30 - 110) e no grupo G2 foi de - 140 mL [-260 - (- 110)], sendo p < 0,001. A mediana da variação da CVF também seguiu a mesma tendência, havendo ganho de 170 mL (30 - 250) no G1 e perda de - 20mL [-300 -(-80)] no G2 (p = 0,005). Embora não tenham sido observadas variações importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis / Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease, characterized by substitution of lung parenchyma by cysts, resulting in impairment in the gas exchange and progressive functional worsening. The pathogenesis of development of cysts remains uncertain, but has been associated to overexpression of metalloproteinases (MMP), especially MMP-2 and -9. In this study, there have been analyzed the MMP-2 and MMP-9 blockage in the urine and blood of LAM patients, after doxycycline administration during 12 months, as well as on functional and quality of life parameters of LAM patients. A prospective clinical trial, non randomized and uncontrolled, has been designed, in which LAM patients have received doxycycline (100mg/day) for 12 months, and underwent pulmonary function tests, six-minute walk test (6MWT), quality of life assessment and blood and urine samples for MMP-2 e -9 dosage, undergoing evaluation in months basal, 6th and 12th. Overall, 31 patients mean age (SD) 43 (8) with established diagnosis of LAM have received doxycycline for 12 months. After analysis, it was observed an effective blockage over urinary MMP-9 levels, with a pre-doxycycline median (IQ) of 10,487 pg/mL (4,565-20,963), and 4,061 pg/mL (712-9,985) after 12-month doxycycline administration (p<0.001). The serum MMP-2 has been as well blocked with a basal median (IQ) of 0 pg/mL (0-833), and 0 pg/mL (0-179) after 12 months (p=0.005). There was no significant difference in serum MMP-9 levels, and urinary MMP-2 levels were untraceable. During functional parameters analysis, although there was a mean decline of 70 mL in FEV1 in the 31 patients after doxycycline treatment, we noticed two different groups concerning to the assessment of function tests and quality of life. These groups were obtained according to FEV1 variation; the first group comprised 13 patients in which the FEV1 increased or remained stable (G1), and the second group comprised 18 LAM patients in which FEV1 decreased (G2). The median (IQ) increase of FEV1 in mL , in G1, was 70 mL (30 - 110) and in G2 there was a decrease of -140 mL [-260 - (-110)], being p < 0.001. The median (IQ) variation in FVC followed the same tendency, presenting a increase of 170 mL (30 - 250) in G1 and a decrease of - 20mL [-300 -(-80)] in G2 (p = 0.005). Although there have been no relevant changes in lung volumes, DLCO and 6MWT variables, patients from G1 importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis

A Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma rara afecção, caracterizada pela substituição do parênquima pulmonar por cistos, resultando em prejuízo na troca gasosa e progressiva piora funcional. A patogênese da formação dos cistos permanece incerta, mas tem sido associada à hiperreatividade de metaloproteinases (MMP), principalmente MMP-2 e -9. Neste estudo foram avaliados os efeitos da doxiciclina, um potente inibidor de MMP, sobre a eficácia no bloqueio dos níveis sérico e urinário das MMP-2 e -9 após 12 meses de tratamento, bem como sobre os parâmetros funcionais das pacientes com LAM. Foi delineado um ensaio clínico prospectivo, não randomizado e não controlado, no qual as pacientes com LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) por 12 meses, realizando avaliações nos meses basal, 6 e 12 mês, através de prova de função pulmonar completa, teste de caminhada de seis minutos (TC6M), questionário de qualidade de vida (SF-36) e coleta de amostras de urina e sangue para dosagem das MMP-2 e -9. No total, 31 pacientes, com idade média (DP) de 43 (8) anos e diagnóstico estabelecido de LAM, receberam doxiciclina durante 12 meses. Após análise, observou-se bloqueio efetivo sobre a MMP-9 urinária, sendo a mediana (IQ) pré-doxiciclina de 10.487 pg/mL (4.565-20.963) e de 4.061 pg/mL (712-9.985) após 12 meses de doxiciclina (p<0,001). A MMP-2 sérica foi igualmente bloqueada, sendo a mediana (IQ) basal de 0 pg/mL (0-833) e de 0 pg/mL (0-179) após 12 meses (p=0,005). Não houve mudança significativa na MMP-9 sérica e os níveis urinários de MMP-2 não foram detectados nas pacientes. Na análise funcional, apesar de ter havido declínio de 70 mL na média do VEF1 das 31 pacientes, após 12 meses de tratamento, observou-se dois grupos distintos funcionalmente e em relação à qualidade de vida. Estes grupos foram obtidos de acordo com a variação do VEF1, sendo o primeiro grupo compreendido por 13 pacientes, em que o VEF1 permaneceu estável ou aumentou (G1), e o segundo com 18 pacientes que apresentaram queda no VEF1 (G2). A mediana (IQ) da variação do VEF1 em mL no grupo G1 foi de 70 mL (30 - 110) e no grupo G2 foi de - 140 mL [-260 - (- 110)], sendo p < 0,001. A mediana da variação da CVF também seguiu a mesma tendência, havendo ganho de 170 mL (30 - 250) no G1 e perda de - 20mL [-300 -(-80)] no G2 (p = 0,005). Embora não tenham sido observadas variações importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis / Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease, characterized by substitution of lung parenchyma by cysts, resulting in impairment in the gas exchange and progressive functional worsening. The pathogenesis of development of cysts remains uncertain, but has been associated to overexpression of metalloproteinases (MMP), especially MMP-2 and -9. In this study, there have been analyzed the MMP-2 and MMP-9 blockage in the urine and blood of LAM patients, after doxycycline administration during 12 months, as well as on functional and quality of life parameters of LAM patients. A prospective clinical trial, non randomized and uncontrolled, has been designed, in which LAM patients have received doxycycline (100mg/day) for 12 months, and underwent pulmonary function tests, six-minute walk test (6MWT), quality of life assessment and blood and urine samples for MMP-2 e -9 dosage, undergoing evaluation in months basal, 6th and 12th. Overall, 31 patients mean age (SD) 43 (8) with established diagnosis of LAM have received doxycycline for 12 months. After analysis, it was observed an effective blockage over urinary MMP-9 levels, with a pre-doxycycline median (IQ) of 10,487 pg/mL (4,565-20,963), and 4,061 pg/mL (712-9,985) after 12-month doxycycline administration (p<0.001). The serum MMP-2 has been as well blocked with a basal median (IQ) of 0 pg/mL (0-833), and 0 pg/mL (0-179) after 12 months (p=0.005). There was no significant difference in serum MMP-9 levels, and urinary MMP-2 levels were untraceable. During functional parameters analysis, although there was a mean decline of 70 mL in FEV1 in the 31 patients after doxycycline treatment, we noticed two different groups concerning to the assessment of function tests and quality of life. These groups were obtained according to FEV1 variation; the first group comprised 13 patients in which the FEV1 increased or remained stable (G1), and the second group comprised 18 LAM patients in which FEV1 decreased (G2). The median (IQ) increase of FEV1 in mL , in G1, was 70 mL (30 - 110) and in G2 there was a decrease of -140 mL [-260 - (-110)], being p < 0.001. The median (IQ) variation in FVC followed the same tendency, presenting a increase of 170 mL (30 - 250) in G1 and a decrease of - 20mL [-300 -(-80)] in G2 (p = 0.005). Although there have been no relevant changes in lung volumes, DLCO and 6MWT variables, patients from G1 importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis

Vários Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs) (do inglês: Active Pharmaceutical Ingredients) descritos na Farmacopeia Americana são de baixa solubilidade aquosa ou insolúveis em água. Além disso, a maioria dos medicamentos é disponibilizada na forma sólida (cristalina), principalmente comprimidos, por razões de maior estabilidade e menores custos. Entretanto, para que um medicamento possa exercer sua ação terapêutica é necessário que o IFA seja liberado da formulação farmacêutica e se dissolva em quantidade e velocidade adequadas nos fluidos gastrointestinais para ser absorvido. Assim, fármacos de baixa solubilidade podem apresentam problemas com sua biodisponibilidade. Neste sentido, um dos maiores desafios da indústria farmacêutica nos últimos anos, consiste em melhorar a dissolução de fármacos pouco solúveis, para que possam ser biodisponíveis e, com isso, mais eficazes. Este trabalho possui como objetivos a obtenção de novas formas sólidas dos IFAs de baixa solubilidade aquosa e avaliação das propriedades físico-químicas, principalmente solubilidade e estabilidade. Os IFAs escolhidos para esse estudo foram: doxiciclina, orbifloxacino e carvedilol. Novas formas cristalinas dessas três IFAs foram obtidas e caracterizadas por espectroscopia vibracional da região do infravermelho, análise térmica e difração de raios X por policristais. Duas estruturas cristalinas inéditas foram determinadas a partir de dados de difração de raios X por monocristais: Uma para a doxiciclina e uma para o orbifloxacino. Outras quatro fases cristalinas inéditas, sendo uma para o orbifloxacino e outras três para o carvedilol foram identificadas pelas técnicas físicas de caracterização utilizadas nesse estudo. Suas estrutruras serão posteriormente determinadas a partir de estudos de difração de raios X. Estudos de solubilidade, estabilidade e dissolução das formas sólidas inéditas obtidas foram comparados com as formas sólidas preconizadas e, ou, conhecidas dos respectivos IFAs abordados nesse estudo. / More than one third of the Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) described in the US Pharmacopoeia have a poorly-water solubility or are insoluble in water. Moreover, most of the drugs are available in their solid (crystalline) form, particularly tablets, due to a major stability and lower costs. However, in order for a drug product to exercise its therapeutic action it is necessary that the API can be released from the pharmaceutical formulation and that this ingredient has to be dissolved in an adequate quantity and rate on the gastrointestinal fluids to be absorbed. Thus, these poorly soluble drugs in these fluids present problems with bioavailability. In this sense, one of the biggest challenges of the pharmaceutical industry in the recent years is to improve the dissolution of poorly soluble drugs, so that in turn they can be bioavailable and thus, more effective. This work has as objective to obtain new solid forms of low aqueous solubility APIs and evaluate their physicochemical properties, especially solubility and stability. The APIs chosen for this study were doxycycline, orbifloxacin and carvedilol. New crystalline forms of these three APIs were determined by single crystal X-ray diffraction (SCXRD) and characterized by vibrational spectroscopy in the infrared, by thermal analysis and by X-ray diffraction by polycrystals. The two new crystal structures determined from SCXRD data were: one for doxycycline and one for orbifloxacin. Other four novel crystalline phases, (1 for the orbifloxacin and 3 for the carvedilol), were identify by the techniques of physical characterization and their structures will be determined from studies of X-ray diffraction posteriorly. The solubility, stability and dissolution of these novel solid forms were carried out and compared with those recommended and, or known solid forms for each API.

Introdução: A doxiciclina, membro da família das tetraciclinas, é uma droga utilizada como antibiótico (posologia de 100 mg/dia) e como inibidora de metaloproteinases de matriz - MMPs - (posologia de 20 mg duas vezes ao dia), uso que tem efeito de droga anti-inflamatória. A doxiciclina é quelante de cálcio e portanto interfere na remodelação óssea. Objetiva-se neste trabalho avaliar ação do medicamento doxiciclina no controle da osteopenia. Materiais e métodos: 63 ratas Wistars obtidas no biotério central da Universidade de São Paulo campus de Ribeirão Preto foram divididas em 9 grupos com n=7 cada, sendo estes: grupo Controle com doxiciclina 10mg/kg/dia (C10), Controle com doxiciclina 30 mg/kg/dia (C30) e Controle (C), Grupo Ovariectomizado com doxiciclina 10mg/kg/dia (OVX10), Ovariectomizado com doxiciclina 30mg/kg/dia (OVX30) e Ovariectomizado com água (OVX), Grupo Sedentarismo 10mg/kg/dia (Se10), Sedentarismo 30mg/kg/dia (Se30) e Sedentário com água (Se). Todos os grupos tiveram seus modelos de indução a osteopenia por 90 dias. Em seguida, os grupos que receberam o medicamento, foram submetidos as doses diárias (10mg/kg/dia e 30mg/kg/dia) por 60 dias. As amostras dos fêmures esquerdos foram destinadas para densitometria óssea enquanto as amostras de fêmures direitos foram submetidos a análises de microscopia de luz. As amostras de tíbia direita foram destinadas à quantificação química de cálcio, magnésio, zinco e fósforo e, amostras de soro total foram submetidos a análises de quantificação de cálcio e colesterol total. O peso das ratas foi aferido em balança de precisão no próprio biotério. O fêmur esquerdo foi posteriormente seco em estufa a 37 graus Celsius e pesado em balança de precisão e o comprimento destes ossos fêmures foram aferidos com auxílio de um paquímetro digital para medição dos ossos em seu longo eixo. Foi empregada análise estatística modelo linear geral, multivariado e as análises de TRAP foram submetidas a teste de normalidade e em seguida à teste não paramétricos com Kurskal Wallis com análise de variância, havendo diferenças o post-test de Dunn foi realizado para especificar as diferenças ambas com significância de p<=0,05. Resultados: Foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre Se vs. Se10 e Se30 para BMC, quantificação de Magnésio e quantificação do trabeculado ósseo por Tricromo de Masson na porção distal, OVX vs. OVX10 para densitometria óssea e Cálcio em soro, OVX vs. OVX10 e OVX30 para quantificação de trabeculado ósseo por Tricromo de Masson na porção proximal e distal e Se vs. Se30 e OVX vs. OVX30 para imunomarcação por TRAP, todos os resultados com p<=0,05. Conclusão: Neste modelo experimental a doxiciclina teve um papel chave no transporte sanguíneo do quelato de cálcio (dados comprovados pela maior presença de cálcio no soro do grupo OVX30) e contribuiu positivamente em ossos de ratas acometidas pela osteopenia induzida por ovariectomia bilateral e sedentarismo, dados comprovados por densitometria, quantificação do trabeculado ósseo de fêmur porção distal, análise qualitativa por imunomarcação por TRAP e quantificação de Mg no osso. / Introduction: Doxycycline, a member of the tetracycline family, is a drug used as an antibiotic (100 mg / day dosage) and as an inhibitor of matrix metalloproteinases - MMPs (20 mg twice daily), a use that has anti-inflammatory effect. Doxycycline is a calcium chelator and therefore interferes with bone remodeling. The main objective of this study was to evaluate the action of the drug doxycycline in the control of osteopenia. Materials and methods: Sixty-three Wistars rats obtained from the USP, campus Ribeirão Preto, were divided into 9 groups with n = 7 each, being: Control group with Doxycycline 10 mg/kg/day (C10), Control with Doxycycline 30 mg/kg/day (OVX10), Ovariectomized with Doxycycline 30mg/kg/day (OVX30) and Ovariectomized with water (OVX), Sedentarism Group 10mg/kg/day (C30) and Control (C30), Ovariectomized Group with Doxycycline 10mg/kg/day (Se10), sedentarism 30mg/kg/day (Se30) and Sedentarism with water (Se). All groups had their induction models to osteopenia for 90 days. Subsequently, the groups receiving the medication were submitted to daily doses (10mg/kg/day and 30mg/kg/day) for 60 days. The left femur samples were assigned to Bone Densitometry, right femur samples were subjected to light microscopy, right tibia samples for chemical quantification of calcium, magnesium, zinc and phosphorus, and total serum samples were submitted to quantification of calcium and total cholesterol. The weight of the rats was measured on a precision scale at the animal house. The left femur was dried at 37 degrees Celsius on dried oven and then weighed on a precision scale, and the length of these femur bones were measured using a digital caliper to measure the bones along its long axis. Statistical analysis was used for linear general model, multivariate analysis and the TRAP analyzes were submitted to normality test and then to non-parametric test with Kurskal Wallis with analysis of variance, having differences a Dunn post-test was performed to specify the differences both with significance of p<=0.05. Results: Statistically significant differences were found between Se vs. Se10 and Se30 for BMC, quantification of Magnesium and quantification of bone trabeculation by Masson trichrome in the distal portion, OVX vs. OVX10 for bone densitometry and Calcium in serum, OVX vs. OVX10 and OVX30 for quantification of bone trabeculation by Masson trichrome in the proximal and distal portion and Se vs. Se30 and OVX vs. OVX30 for TRAP immunostaining, all results with p<=0.05. Conclusion: At this experimental model, doxycycline played a key role in the blood transport of calcium chelate (data evidenced by the higher presence of calcium in the serum of the OVX30 group) and contributed positively to bone from rats affected by osteopenia induced by bilateral ovariectomy and sedentary lifestyle, supporting data of bone densitometry, quantification of bone trabeculation of the distal femur, qualitative analysis by TRAP immunostaining and quantification of Mg in the bone.

A longevidade das restaurações com compósitos está diretamente relacionada ao sucesso do tratamento estético. A vida útil das restaurações pode ser influenciada por vários fatores como o material empregado, tempo de uso clínico e a degradação da matriz dentinária por metaloproteinases da matriz (MMPs), que podem afetar a integridade da interface adesiva, fazendo com que a união dentina-­adesivo seja comprometida. Assim, buscando melhores resultados na durabilidade das restaurações adesivas, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de substâncias inibidoras de MMPs (soluções de clorexidina -­ CHX a 0,2% e doxiciclina a 3%) e agente de ligação cruzada (extrato de semente de uva -­ grape seed extract - GSE a 15%) na Resistência de União (RU) de restaurações de resina composta submetidas à ciclagem mecânica. Cavidades de Classe I foram preparadas na área central da superfície exposta de 48 molares humanos hígidos, posteriormente separados em 4 grupos (n=12) de acordo com o tratamento de superfície recebido após o condicionamento de ácido: Grupo I -­ Controle (Sistema Adesivo -­ Adper Single Bond Plus -­ 3M ESPE); Grupo II -­ CHX 0,2% + Sistema Adesivo; Grupo III -­ GSE 15% + Sistema Adesivo e Grupo IV -­ Doxiciclina 3% + Sistema Adesivo. Após os procedimentos restauradores (Filtek Supreme Ultra -­ 3M ESPE), as amostras foram armazenadas em água destilada durante 24 horas a 37°C e subdividas em dois subgrupos: A -­ Controle (armazenado em saliva artificial) e B -­ Submetido à ciclagem mecânica (Coil Cycler, Proto-­tech, forca de 50 N, frequência de 1,5 Hz em 1 x 106 ciclos de aplicação). Após ciclagem mecânica, os corpos de prova foram cortados em palitos (0,8 x 0,8 mm; n = 5 por dente) e submetidos ao teste de microtração (Bisco) a velocidade de 1 mm/min. A atividade colagenolítica da MMP-­2 sob a ação dos primers bioativos foi analisada utilizando o kit EnzChek Gelatinase/Colagenase Assay (D-­12054, Molecular Probes, Eugene, OR, EUA). A atividade gelatinolítica das MMPs-­2 e -­9 após incubação com os primers bioativos foi avaliada através de zimografia convencional. Os resultados obtidos das duas análises foram apresentados na forma de porcentagem de inibição. Zimografia in situ foi realizada utilizando gelatina de fluorescência conjugada (Kit EnzChek Gelatinase/Collagenase Assay) como substrato de MMPs e avaliada com aumento de 40x através de microscopia de fluorescência. Posteriormente, os fótons fluorescentes foram analisados em software (ImageJ). Obtidos os resultados, os dados foram submetidos à análise estatística (2way ANOVA, Tukey, p>0,05) e demonstraram que os primers bioativos não exerceram influência significante sobre a RU dentina-­adesivo, independente da ação da ciclagem mecânica. A atividade colagenolítica, segundo zimografia convencional, demonstrou que os primers bioativos foram capazes de inibir as MMPs, sendo a CHX menos eficiente. Na análise de zimografia in situ, os primers bioativos diminuíram a atividade das MMPs localizadas na interface adesiva, com aumento da atividade gelatinolítica do grupo Controle sendo maior quando submetidos à ciclagem mecânica, efeito não encontrados no grupos tratados com primers bioativos. Concluiu-­se que, apesar de não apresentarem efeitos sobre a RU da interface adesiva, os primers bioativos apresentam ação sobre a degradação da camada híbrida. / The durability of composite resin restorations is one of the main points related to the success in aesthetic treatments. The longevity of adhesive restorations can be affected by various factors such as the materials, the clinical time of use and the dentin matrix degradation mediated by matrix metalloproteinases (MMPs). MMPs can affect the adhesive interface, compromising the bonding between dentin and adhesive. Thus, searching for better results on longevity of adhesive restorations, the aim of this study was to evaluate the effect of MMPs inhibitors (chlorhexidine -­ CHX 0.2% and doxycycline 3% ) and crosslinking agent (grape seed extract -­ GSE 15%) on resin composite bond strength (BS) of restorations submitted to load cycling. Class I cavities were performed in the central area of the exposed surface of 48 sound human molars. Then, it was divided into 4 groups (n=12) according to the surface treatment received after the acid etching: Group I -­ Control (Adhesive System -­ Adper Single Bond Plus -­ 3M ESPE); Group II -­ CHX 0.2% + Adhesive System; Group III -­ Doxycycline 3% + Adhesive System e Group IV -­ GSE 15% + Adhesive System. After restorative procedures (Filtek Supreme Ultra -­ 3M ESPE), the samples were stored in distilled water for 24 hours at 37°C and then subdivided into two subgroups (n=6): A -­ Control (stored in artificial saliva) and B -­ Submitted to load cycling (Coil Cycler, Proto-­tech, 50 N, 1.5 Hz, 1 x 106 cycles). After load cycling, the specimens were cut into sticks (0.8 x 0.8 mm; n = 5 per teeth) and submitted to the microtensile test (Bisco) at 1 mm/min. The collagenolytic activity of MMP-­2 under action of bioactive primers was analyzed using EnzChek Gelatinase/Colagenase Assay Kit (D-­12054, Molecular Probes, Eugene, OR, EUA). The gelatinolytic activity of MMPs-­2 and -­9 after incubation with the bioactive primers was evaluated by gelatin zymography. The results of these two analyzes were presented by percentage of inhibition. In situ zymography was performed using fluorescence conjugated gelatin (EnzChek Gelatinase/Collagenase Assay Kit) as MMP substrate and evaluated using 40x magnification under fluorescence microscopy. Then the fluorescent photons were analyzed with an appropriate software (ImageJ). The results were subjected to statistical analysis (2-­way ANOVA, Tukey, p<0.05) and the bioactive primers showed no significant influence on the dentin-­adhesive BS, regardless the load cycling action. According to gelatin zymography, the collagenolytic activity demonstrated that the bioactive primers were able to inhibit MMPs activity and CHX was less efficient. In situ zymography analysis, showed that the bioactive primers decreased the activity of MMPs located in adhesive interface. The data also demonstrated increased gelatinolytic activity on Control group, being higher when submitted to load cycling, and which effect was not found in the groups treated with bioactive primers. It could be concluded that although the bioactive primers did not influenced the BS of adhesive interface, they demonstrated positive results on hybrid layer degradation.

Made available in DSpace on 2017-07-24T19:21:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Rita.pdf: 19490568 bytes, checksum: 013237cc37f3177397fb7ac6f745899e (MD5) Previous issue date: 2015-07-30 / The present study aimed to introduce new intracanal medications and evaluate their antimicrobial effect against endodontic microorganisms involved in most of the cases of endodontic failure. The composition of the new formulations included 3% doxycycline hydrochloride (DX) or 3% nitrofurantoin (NIT), and a 2% chlorhexidine gel (CHX) was used as a positive control.This study was divided into three phases. The first phase evaluated the antimicrobial effect of the formulations DX and NIT against Gram-positive bacteria, Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus, Gram-negative bacteria, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, and fungus Candida albicans. The formulations were tested using the traditional agar diffusion test and the determination of the minimum inhibitory concentration (MIC) test. Based on the descriptive analysis of the agar diffusion test, DX presented a better antibacterial effect for most bacteria in the study. NIT values were lower than the CHX’s for all bacteria, with the exception of E. coli. DX and NIT were found ineffective for C. albicans. The descriptive analysis of MIC showed that DX was more effective than NIT, but when compared with CHX, it presented a lower antimicrobial effect. The second phase evaluated the antimicrobial effect against E. faecalis on the external root surface and the ability of diffusion through dentinal tubules of the new intracanal medications. Fifty human canine teeth were instrumented, sterilized and randomly divided into 5 groups of 10 teeth each, according to the formulation used as intracanal dressing: teeth sealed without medication (SM), negative control; CHX, positive control; placebo gel (PC); NIT and DX. After filling the root canals with the formulations, the teeth were incubated in the agar plates seeded with E. faecalis. The analysis of the halos revealed that DX had a larger inhibitory zone than CHX, while PC and NIT showed no antibacterial effect on the external root surface. The last phase evaluated the antimicrobial activity on infected root canals with E.faecalis. The chosen formulation was DX, as it obtained the best results on previous phases. Microbial samples were collected during three different time periods. The first sample (S1) was collected 21 days after contamination with E. faecalis; the second sample (S2) was collected 14 days under the effect of the intracanal medication, and the third sample (S3) 7 days after replacing the medication by BHI (Brain Heart Infusion) broth. The count of Colony Forming Units (CFU/mL) was statistically analyzed by repeated measures test (ANOVA) (p<0,05). All intracanal dressings significantly reduced the number of bacterial cells in the root canal after 14 days with medication (S2). After a period of 7 days with BHI broth (S3), the CFU counts of E. faecalis remained at low values in DX and CHX groups. The SM group, however, showed a significant increase of CFU in this period, to values similar to those of the initial contamination. These results show that DX was effective in eliminating E. faecalis from the root canal system, significantly decreasing the number of microorganisms after 14 days with medication and suggesting some substantivity after 7 days.Conclusion: From the two formulations suggested in this study, DX presented better antimicrobial effect against the microorganisms in the study (agar diffusion and MIC),supported by the effect on the external root surface and inside the root canal system. This new formulation containing DX can be considered as a possible intracanal dressing, namely in cases of endodontic failure. / Este estudo teve como objetivo investigar novas formulações de medicações intracanal e verificar a ação antimicrobiana destas em microrganismos frequentemente implicados em casos de insucesso endodôntico. As formulações estudadas continham doxiciclina a 3% (DX) ou nitrofurantoína a 3% (NIT), tendo sido usado como controlo positivo um gel de clorohexidina a 2% (CHX).O estudo foi dividido em três fases experimentais. Na primeira fase, foi analisado o efeito antimicrobiano das formulações DX e NIT, na presença das bactérias de Gram positivo, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, das bactérias de Gram negativo, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa, e do fungo Candida albicans através de testes de difusão em agar e da determinação da concentração inibitória mínima (CIM). Com base na análise descritiva dos resultados da difusão em agar, a DX foi a que apresentou maior efeito antimicrobiano, na generalidade das bactérias estudadas. Os resultados da NITforam inferiores aos da CHX em todas as bactérias do estudo, à exceção de E. coli.Tanto a DX como a NIT evidenciaram-se inativas para C. albicans. A análise descritiva da determinação da CIM revelou que a DX apresentou maior eficácia comparativamente com a NIT, mas resultados inferiores quando comparada com a CHX.Na segunda fase, as novas formulações foram avaliadas pela sua ação antimicrobiana, na superfície externa radicular, contra E. faecalis e eventual capacidade de difusão através dos canalículos dentinários. Foram usados 50 dentes humanos (caninos), previamente instrumentados e esterilizados, distribuídos aleatoriamente em cinco grupos (n=10), e atribuída uma formulação diferente a cada grupo: sem medicação (SM), controlo negativo; gel de clorohexidina a 2% (CHX), controlo positivo; gel placebo (PC); gel de nitrofurantoína a 3% (NIT); e gel de doxiciclina a 3% (DX). Preencheu-se o interior dos canais com as respetivas formulações e fez-se a incubação dos dentes em placas de agar com E. faecalis. A análise dos halos dos grupos em estudo demonstrou que a DX tem maior atividade na face externa da raiz do que a CHX, e que a NIT e o PC não evidenciaram ação antibacteriana no exterior da raiz. Na terceira e última fase, avaliou-se a ação antimicrobiana, em canais radiculares contaminados com E. faecalis. A formulação usada nesta fase foi a DX, uma vez que foi a que obteve melhores resultados nas duas fases anteriores. Efetuaram-se colheitas bacterianas em três períodos de tempo distintos. A primeira colheita (S1) realizou-se 21 dias depois da contaminação com E. faecalis; a segunda colheita (S2) foi efetuada 14 dias após a aplicação das formulações e a terceira colheita (S3), 7 dias depois da substituição das formulações por caldo de BHI (“Brain Heart Infusion”). A contagem das Unidades Formadoras de Colónias (UFC/mL) foi analisada através do teste de medidas repetidas (ANOVA) (p<0,05). Todas as novas formulações diminuíram significativamente o número de células bacterianas no interior dos canais após os 14 dias (S2) sob a ação da medicação intracanal. Depois do período de 7 dias com o caldo de BHI (S3), os valores de UFC de E. faecalis mantiveram-se em valores baixos nos grupos DX e CHX. No grupo SM verificou-se um aumento significativo para valores similares aos da contaminação inicial.Verificou-se, assim, que a DX foi eficaz na desinfeção dos canais, reduzindo significativamente o número de microrganismos após 14 dias e demonstrando alguma substantividade após 7 dias.Conclusão: Das duas formulações sugeridas neste estudo, o gel DX apresentou uma eficácia maior sobre os microrganismos estudados (difusão em agar e CIM), corroborado pela ação na superfície externa da raiz e no interior dos canais radiculares. Na formulação apresentada, o gel DX pode ser considerado como uma medicação intracanal alternativa, nomeadamente nos casos de insucesso endodôntico.

Orientador: Carlos Alan Candido Dias-Junior / Resumo: O óxido nítrico (NO) é um gás produzido principalmente por células endoteliais, e durante a época gestacional, contribui para evitar aumento exacerbado da resistência vascular sistêmica (RVS), uma vez que, durante esse período, aumenta-se o volume sanguíneo e a frequência cardíaca. Quando, há disfunções endoteliais, reduz-se a biodisponibilidade de NO, provocando vasoconstrição e esta, por sua vez, consequentemente aumenta atividade das MMPs. Essa queda do NO e aumento das MMPs culminam em desordens hipertensivas gestacionais. Segundo estudos anteriores realizados em modelos de hipertensão em machos a doxiciclina, um antibiótico derivado das tetraciclinas, diminuiu a pressão arterial sistólica devido a sua capacidade de inibir a atividade das MMPs. No entanto, há escassez de trabalhos que desenvolveram estudos sobre os efeitos da doxicicilina em modelos animais de hipertensão gestacional. Por esse motivo, investigamos os efeitos da doxiciclina na inibição das MMPs na hipertensão gestacional, induzida pelo Nω-nitro-L-arginina-metil éster (LNAME) em ratas. Para tanto, realizamos zimografia para avaliar a atividade da MMP-2 e -9 na placenta, no útero e na aorta torácica. Ainda avaliamos a pressão arterial sistólica, o desenvolvimento feto-placentário e os metabólitos do NO. Também foi avaliada a capacidade antioxidante plasmática, os níveis plasmáticos de soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) e o fator de crescimento placentário (PLGF). Nossos dados mostram que o tratament... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Nitric oxide (NO) is a gas produced mainly by endothelial cells, and during the gestational period contributes to avoid an exacerbated increase in systemic vascular resistance (SVR), since during this period, there is a rise in blood volume and heart rate. When there are endothelial dysfunctions, the bioavailability of NO is reduced, causing vasoconstriction and this, in turn, consequently increases the activity of MMPs. This decrease in NO and increase in MMPs culminates in gestational hypertensive disorders. According to previous studies in non-gestational hypertension models, doxycycline, an antibiotic derived from tetracyclines, lowered systolic blood pressure due to its ability to inhibit MMP activity. However, there is a shortage of works that have developed studies on the effects of doxycycline in animal models of gestational hypertension. For this reason, we investigated the effects of doxycycline on the inhibition of MMPs in gestational hypertension, induced by Nω-nitro-L-arginine-methyl ester (L-NAME) in rats. We performed a zymography to evaluate the activity of MMP-2 and -9 in the placenta, uterus and thoracic aorta. We also evaluated systolic blood pressure, fetalplacental development and NO metabolites. Plasma antioxidant capacity, plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and placental growth factor (PLGF) were also evaluated. Our data shows that the treatment with L-NAME increased blood pressure and decreased the offspring of these animals. ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor